với dẫn xuất ester 93. Một điều ngạc nhiên, là hợp chất 102 có hoạt tính gây độc tế bào trên cả 5 dòng tế bào ung thư thử nghiệm mạnh hơn so với hợp chất N-Methyltubulysin U (95). Kết quả này gợi ý cho việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất tubulysin mà ở đầu C-terminal có thể thay thế bằng nhóm thế đơn giản, dẫn đến đơn giản hóa quy trình tổng hợp tubulysin. Ngoài ra, những sự thay thế của nhóm phenylalanine ở đầu C-terminal và nhóm 5-methyl-2-pyrazinecarboxylic acid ở đầu N- terminal cho kết quả gây độc tế bào trung bình và yếu.
KẾT LUẬN
1. Luận án đã áp dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại như: ngưng tụ Horner-Wadsworth-Emmons, phản ứng Arndt-Eistert, Sandmeyer, phản ứng tổng hợp Weinreb amit, các phản ứng Dondoni, Hantzsch, Steglich, trong tổng hợp hai ɤ-amino acid của tubulysin là tubuvalin và tubuphenylalanin.
2. Đã tổng hợp thành công 04 dipeptide và 06 tripeptide ( gồm các hợp chất từ 84-92) và 19 tetrapeptide (17 chất mới) là các dẫn xuất và chất tương tự tubulysin, bao gồm:
+ 04 dẫn xuất tubulysin, gồm các hợp chất 93, 93a, 94, 95 ( 2 chất mới 93 và 93a)
+ 01 chất tương tự tubulysin mới với thay thế isoleucine bằng leucine (96)
+ 05 chất tương tự tubulysin mới với thay thế amino acid ở đầu N-terminal, gồm các hợp chất 97, 98, 99, 100, 101.
+ 03 chất tương tự tubulysin mới với thay thế amino acid ở đầu C-terminal, gồm các hợp chất 102, 103, 104.
+ 06 chất tương tự tubulysin mới với thay thế amino acid ở đầu N-
và C-terminal, gồm các hợp chất 105, 106, 107, 108, 109, 110. 3. Các sản phẩm trung gian và các tetrapeptide được khẳng định dựa trên việc phân tích các phổ 1D-, 2D-NMR, HR-ESI-MS.
4. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của 18 tetrapeptide là các dẫn xuất và chất tương tự tubulysin tổng hợp được trên 5 dòng tế bào ung thư người HT29, A549, MCF-7, HL60 và SW480. Kết quả cho thấy sự thay thế của Mep bởi acid dị vòng tạo các sản phẩm tetrapeptide không có hoạt tính hoặc hoạt tính gây độc tế bào yếu. Các sản phẩm có gắn Mep ở đầu N-terminal và giữ nguyên hoặc thay thế nhóm Tup bằng hợp chất không no có hoạt tính gây độc tế bào khá tốt trên 5 dòng tế bào ung thư thử nghiệm.
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Luận án đã lựa chọn được các điều kiện đơn giản, dễ dàng thực hiện và cho hiệu suất cao hơn trong tổng hợp hai ɤ-amino acid của tubulysin là tubuvalin và tubuphenylalanin cũng như các dẫn xuất tubulysin.
2. Luận án đã thiết kế và tổng hợp thành công 10 chất trung gian mới của tubulysin (04 dipeptide và 06 tripeptide) và 17 tetrapeptide mới là các dẫn xuất và chất tương tự tubulysin.
3. Luận án đã xác định được hoạt tính gây độc tế bào của 16 tetrapeptide mới trên 5 dòng tế bào ung thư người là HT29, A549, MCF-7, HL60 và SW480, trong đó 3 tetrapeptide mới 93a, 102 và 103 có hoạt tính gây
độc tế bào đáng chú ý. Đặc biệt chất tương tự tubulysin 102 có hoạt tính gây độc tế bào (IC50: 0.27 - 0.08 µM) mạnh hơn các dẫn xuất
N-Methyltubulysin V (94) và N- Methyltubulysin U (95) trên các dòng tế bào thử nghiệm.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ ĐÃ CÔNG BỐ
1. Hai Le Van, Loc Tran Van, Anh Tran Tuan, Thao Tran Thi Phuong,
Sung Tran Van, Chien Tran Van. Biological Activity of Tubulysin
Analogues.Tetrahedron, 2020. (Bản thảo đã gửi đăng)
2. Hai Le Van, Loc Tran Van, Anh Tran Tuan, Thao Tran Thi Phuong, Sung Tran Van, Chien Tran Van. Total synthesis and cytotoxicity evaluation of tubulysin analogues containing nitrogen heterocyclic acids. Natural Product Research, 2020. (Bản thảo đã gửi đăng)
3. Lê Văn Hải, Trần Tuấn Anh, Trần Văn Lộc, Trần Văn Chiến. Tổng hợp một số dẫn xuất của tubuphenylalanine acid (tup). Tạp chí Hóa học, 2019, 57(4e3,4), 31-34.
4. Lê Văn Hải, Trần Tuấn Anh, Trần Văn Lộc, Trần Văn Chiến. Tổng hợp chọn lọc lập thể tubuphenylalanine axit (Tup) của tubulysin. Tạp chí Hóa học, 2017, 55(3), 384-387.