Vì nhiều lý do khác nhau, trong đó có cả các ràng buộc vể đạo đức học, các nghiên cứu về cơ chế động kinh không thực hiện được trên người. Chính vì vậy, các nghiên cứu về bệnh lý này chủ yếu chỉ được tiến hành dựa trên mô hình gây động kinh trên động vật thí nghiệm. Bên cạnh việc quan sát các neuron trong môi trường nuôi cấy, các mảnh cắt phần não đã phẫu thuật của bệnh nhân động kinh, nghiên cứu mối liên quan giữa các biểu hiện lâm sàng, điện não đồ (điện cực kim ghi trực tiếp trên não) và đáp ứng của thuốc đối với cơn động kinh trên động vật thực nghiệm có thể giúp đưa ra các lý thuyết về sinh lý bệnh, di truyền học phân tử của động kinh. Cho đến hiện nay, người ta đã tạo được ra rất nhiều mẫu động kinh khác nhau phục vụ trong nghiên cứu như cơn vắng ý thức, cơn động kinh toàn bộ cơn lớn (cơn tăng trương lực - co giật) ở loài gậm nhấm, cơn động kinh giật cơ, động kinh nhạy cảm với ánh sáng ở khỉ Papio, động kinh phản xạ ở gà Fayoumi… Các tác
nhân gây động kinh hay dùng trong thực nghiệm hiện nay là pentylenetetrazol, acid kainat, pilocarpin hoặc kích thích điện.
Mẫu thực nghiệm nghiên cứu về một thể động kinh được coi là chuẩn khi đạt được ba yêu cầu sau:
- Tính đồng nhất: Nguyên nhân gây ra thể động kinh trên động vật thực nghiệm phải giống nguyên nhân gây ra thể này ở trên người.
- Cùng kiểu hình: Các biểu hiện lâm sàng trên động vật thực nghiệm phải giống (tương đồng) với các triệu chứng lâm sàng trên người.
- Có tính dự báo: Cơn động kinh gây được trên thực nghiệm phải đáp ứng với thuốc kháng động kinh giống như trên người và các thuốc làm cơn động kinh nặng lên trên người thì cũng làm nặng cơn động kinh trên động vật thí nghiệm.
Trên thực tế rất khó đạt được cả ba điều này, do vậy các thành tựu đạt được trong phòng thí nghiệm vẫn chỉ được nhìn nhận như là một biến thể của động kinh trên người. Tuy vậy, đây luôn là cơ sở rất quan trọng giúp hướng tới một cơ chế gây động kinh thực sự ở người.
Hiện tượng mồi (kindling) là mẫu thực nghiệm do Goddard (1969) đưa ra cho phép nghiên cứu những hiện tượng sinh lý và sinh hóa của động kinh cục bộ không do tổn thương não, gần giống động kinh thái dương ở người. Tác giả đã dùng dòng điện có cường độ dưới ngưỡng co giật kích thích vào vùng hải mã hoặc vào các cấu trúc vỏ não mới của chuột. Các chuỗi kích thích đầu tiên chỉ gây một phóng lực động kinh tạm thời mà không làm thay đổi hành vi của con vật. Nếu tiếp tục kích thích hàng ngày, các đáp ứng điện học sẽ tăng lên, các cơn động kinh cục bộ xuất hiện tăng dần và cuối cùng là các cơn động kinh toàn bộ. Năm 1972, Racin đã mô tả các giai đoạn với các triệu chứng khác nhau trong thực nghiệm mồi hệ viền. Tác giả đã mô tả 5 giai đoạn kế tiếp nhau quan sát được trên động vật trong khi làm thực nghiệm này:
Giai đoạn 1: Giật cơ mặt
Giai đoạn 2: Gật đầu và xuất hiện các hoạt động liên quan đến miệng-ăn Giai đoạn 3: Giật cơ chi trên
Giai đoạn 4: Ưỡn tăng trương lực của thân Giai đoạn 5: Ngã và co giật toàn thân.
Giai đoạn 2 có lẽ là giai đoạn không thể thiếu được trong quá trình mồi vì một khi đã có giai đoạn này, các biến đổi hành vi tiếp sau sẽ giống hệt nhau. Khi đã bị mồi, con vật thí nghiệm sẽ xuất hiện cơn động kinh toàn bộ cho dù chỉ bị một kích thích đơn độc và tình trạng này có thể kéo dài nhiều tháng sau khi đã ngừng các kích thích. Cơn động kinh tự phát hiếm gặp và đòi hỏi phải có nhiều kích thích trước đó. Các dấu hiệu điện học kèm theo triệu chứng lâm sàng là khi có kích thích ban đầu với cường độ vừa đủ sẽ gây một đáp ứng nhịp tuyển nạp (kết hợp) dưới dạng các nhọn-sóng, biên độ tăng tương ứng với một phóng lực kịch phát. Hiệu quả đáng ngạc nhiên nhất của phương pháp mồi là các phóng lực lan sang các cấu trúc bên cạnh, đặc biệt là các cấu trúc thái dương bên đối diện giúp cắt nghĩa một số ổ mà ta hay gọi là soi gương thấy ở bệnh nhân động kinh. Khi phóng lực lan đến thân não sẽ gây cơn toàn bộ hóa. Khi dừng kích thích, người ta vẫn ghi được hoạt động giữa các cơn dưới dạng các nhọn đơn độc ở các cấu trúc thuộc vùng thái dương như hạnh nhân và hải mã cũng như thấy cả ở vùng gian não và các vùng khác của vỏ não. Mẫu thực nghiệm mồi rất thuận tiện để nghiên cứu sự tiến triển một tình trạng động kinh mạn tính. Cơ chế phát sinh ổ động kinh có thể liên quan đến sự giảm ức chế của synap. Trong quá trình mồi, dòng Ca2+ dọc theo các tế bào tháp vùng CA1 tăng lên. Tăng nồng độ của calci ở ngoại bào sẽ làm giảm tạm thời tính nhạy cảm của các receptor GABA. Như vậy, có lẽ có một mối liên quan giữa việc biến đổi tính thấm của màng neuron đổi với ion calci và giảm tính nhạy cảm của các receptor GABA trong quá trình mồi. Người ta cũng nhận thấy có giảm dần mật độ các neuron trung gian hệ GABA ở vùng hải mã và tăng tính nhạy cảm của receptor NMDA sau khi thực hiện mồi.
Một nghiên cứu tương tự mẫu mồi cũng được sử dụng để nghiên cứu về vai trò của receptor NMDA trong việc gây động kinh. Năm 1973, Blis và Lomo trong khi nghiên cứu trên vùng hải mã-một cấu trúc tham gia vào việc học tập và động kinh đã phát hiện thấy rằng khi kích thích điện tần số cao các cấu trúc này, dẫn
truyền qua synap sẽ được khuyếch đại và dễ dàng hơn. Hiện tượng tạo điện thế kéo dài này có thể thấy trong nhiều ngày thậm chí nhiều tuần. Tại Đại học Bristol, nghiên cứu trên các mảnh cắt của hồi hải mã đã cho thấy các chất đối vận với NMDA (APV hay D-amino-5-phospho varelat) ngăn được việc tạo điện thế kéo dài. Hiện tượng này cũng thấy trên mẫu thực nghiệm mồi. Như vậy, việc tạo ra hiện tượng mồi phụ thuộc vào kích thích các receptor NMDA (loại receptor gây tăng dòng calci nội bào). Calci thấm vào cùng thời điểm đó sẽ không được tiếp nhận nếu như không được nhận dạng trong tế bào. Chỉ có những phần của tế bào nơi receptor NMDA được glutamat hoạt hóa mới cho calci vào. Nồng độ calci tăng đặc biệt ở trong tế bào dẫn đến các biến đổi sinh hóa tại chỗ làm tăng hiệu quả dẫn truyền synap. Người ta cho rằng receptor NMDA tham gia và quá trình làm xuất hiện các phóng lực đồng bộ ở các cơn động kinh. Khi sử dụng các chất đối vận với NMDA trong mẫu thực nghiệm, các chất này làm giảm hoạt động sinh động kinh.
1. Lê Quang Cường và các tác giả (2005). “Động kinh”. Nhà xuất bản Y học, p 5-45.
2. Guyton and Hall (2015) Textbook of Medical Physiology, 13th Edition, Printed in the USA.
3. http://droualb.faculty.mjc.edu/Course Materials/Physiology/ChapterNotes/Fall 2007/chapter_7.htm
4. Silverthorn (2015) Human Physiology, 7nd Editon, Printed in the USA. Chapter 8,9; p250-332
5. William F, Ganong (2015) Review of Medical Physiology, 25 th Edition, McGraw - Hill Companies. Section 1; p85-137
6. Margerison JH, Corsellis JAN (1966) Epilepsy and the temporal lobe: a clinical, electroencephalographic and neuropathological study of the brain in epilepsy, with particular reference to the temporal lobes. Brain, (89),499-530. 7. McNamara JO (1999). Emerging insights into the genesis of epilepsy. Nature,
399 (suppl. 24), A15-A22.
8. Mathern GW, Babb TL, Armstrong DL (1997). Hippocampal sclerosis. In; Engel J, Jr, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadenphia: Lippincott-Raven PubL: 133- 155.
9. Longo BM, Mello LE (1998). Supragranular mossy fiber sprouting is not necessary for spontaneous seizures in the intrahippocampal kainate model of epilepsy in the rat Epilepsy Res; 32:172-82.
10. Parent JM, Yu TW, Leibowitz RT, Geschwind DH, Sloviter RS, Lowenstein DH (1997) Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J. Neurosci.m (17), 3727-3738.
11. Represa A, Jorquera I, Le Gal la Salle G, Ben-Ari Y (1993). Epilepsy induced collateral sprouting of hippocampal mossy fiber: does it induces the development of ectopic synapses with granule cell dendrites. Hippocampus, (3), 257-68.
12. Bouilleret V, Ridoux V, Depaulis A, Marescaux C, Neglig A, Le gal La Salle G (1999a) Recurrent seizures and hippocampal sclerosis following intrahippocampal kainate injection in adult mice; EEG, histopathology and
discharges evoked in hippocampal brain slices from epileptic patients. Brain Res, 493(1): 168-74.
14. Ben-Ary Y, Tremblay E, Riche D, Ghilini G, Naquet R (1981). Electrographic, clinical and pathological alterations following system administration of kainic aicd. bicuculline and pentetrazole; metabolic mapping using the deoxyglucose method with special reference to the pathology of epilepsy. Neuroscience; 6: 1631-1691.
15. Rafiki A, Khrestchatisky M, Ben-Ari Y, Represa A (1998). Long lasting enhanced expression of hippocampal NMDA-R1 receptor mRNAs in kainate model of epilepsy, European Journal of Neuroscience, (10), 497-507.
16. Suzuki F, Junier MP, Guilhem D, Sorensen JC, Onteniente B (1995) Morphogenetic effect of kainate on adult hippocampal neurons associated with a prolonged expression of brain-derived neurotrophic factor. Neuroscience, (64), 665-674.