viên một lớp.
Trong mô hình Higuchi, thuốc được coi như giải phóng theo từng lớp, khi lớp này hết tới lớp kia. Như vậy ta có thể phân ra các vùng giả định như Hình 1:
Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan dược chất, với độ tan của thuốc trong khoảng 0 < x < (trong khoảng này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là C = . Theo sự chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan sẽ giảm cho tới khi đạt C = 0 tại liên bề mặt giữa viên và môi trường hòa tan. Trong khoảng thể tích < x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòa tan hoàn toàn chất tan, vẫn còn tồn tại các hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn. Trong khoảng thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có sự hòa tan chất tan.
Phân tích hình vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một đơn vị thể tích, dM, cùng với sự biến thiên độ dày vùng mà ở đó các phân tử thuốc chưa bị hòa tan hoàn toàn, dh, được cho bởi :
Lấy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h thu được:
Đây chính là phương trình Higuchi, với K là hằng số Higuchi, tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai thời gian (t). Để thiết lập được các phương trình trên ta phải chấp nhận một số điều kiện gần đúng sau – các điều kiện giả ổn định của Higuchi:
- Nồng độ thuốc trong mỗi đơn vị thể tích của matrix phải lớn hơn đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa.
- Các phân tử thuốc hòa tan đươc coi như là nhỏ hơn nhiều so với khoảng cách khuếch tán.
- Môi trường lỏng mà mà tại đó thuốc khuếch tán vào, được coi như có nồng độ thuốc không đáng kể.
- Hằng số khuếch tán của chất tan được coi như hằng định. - Không có tương tác đáng kể nào giữa thuốc và matrix [7]
Như vậy với các điều kiện trên ta có thể sử dụng phương trình (2) với sai số nhỏ [5], khi đó với một mô hình động học giải phóng thuốc của hệ cốt dạng cổ điển ta sẽ thu được tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai theo thời gian.
Trong một số trường hợp cần phân tích chính xác, sẽ phải xử lý các số liệu mà ở đó, nồng độ chất trong cốt tiến tới hoặc nhỏ hơn Cs. Sự khuếch tán thuốc lúc này sẽ được tiếp cận một cách chặt chẽ hơn theo định luật Fick 2 [5].
3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp.
Từ phương trình (1) ở mục 3.2.1, viên dạng cốt một lớp có tốc độ giải phóng dược chất giảm dần theo thời gian do sự tăng dần về khoảng cách khuếch tán trong khi nồng độ thuốc vẫn giữ nguyên.
Mô hình động học giải phóng dược chất từ viên cốt đa lớp đi từ ý tưởng, nếu nồng độ dược chất không đồng nhất, càng đi vào tâm nồng độ càng cao, thì điều này sẽ giúp bù lại khoảng cách khuếch tán của dược chất, làm cho sự giải phóng thuốc tiến tới động học bậc không.
Bằng cách xây dựng mô hình động học giải phóng cho hệ cốt hai lớp và ba lớp từ mô hình Higuchi, với mỗi lớp có nồng độ dược chất khác nhau, lớp trong có nồng độ dược chất cao hơn lớp ngoài, sử dụng các phương trình thu được kết hợp thuật toán hồi quy sẽ mở rộng ra trường hợp tổng quát với n lớp.
a) Hệ cốt hai lớp với nồng độ thuốc ban đầu ở mỗi lớp là khác nhau.
(b) Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ cốt hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và lớp thứ hai là A1, A2 cùng bề dày tương ứng là l1 và l2.
Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp
Theo như mô hình Higuchi cổ điển khi sự phân bố chất tan là đồng nhất, sự phân bố chất tan tuân theo các phương trình:
Với Mt : lượng chất tan được giải phóng qua một đơn vị diện tích bề mặt trong thời gian t.
: tốc độ giải phóng chất tan.
Để thể hiện rõ hơn mối tương quan giữa lượng thuốc giải phóng theo thời gian, từ đó chứng minh được tính ưu việt của mô hình mở rộng so với mô hình Higuchi cổ điển, chúng ta sử dụng các đại lượng không thứ nguyên.
Đặt: là đại lượng thời gian không thứ nguyên
với : bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình
Từ (1) và (2) ta có:
(3)
Với là thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà tại đó các điều kiện giả định của Higuchi vẫn còn tồn tại.
Từ phương trình Higuchi đã chứng minh:
Từ các mối tương quan trên của mô hình Higuchi cổ điển chúng ta mở rộng với hệ cốt hai lớp. Trường hợp được minh họa ở Hình 5 là mô hình viên cốt trơ gồm 2 lớp đối xứng có bề dày lần lượt là và , mỗi nửa chứa hàm lượng chất tan là A1 và A2 tương ứng.
Với điều kiện vật liệu cốt của mỗi lớp là giống nhau, các thông số và là không đổi trong suốt quá trình; lượng chất tan ở lớp bên ngoài A1 thấp hơn so với lớp bên trong, ta có thể chia quá trình giải phóng thành 3 giai đoạn như Hình 5(b).
Từ (1) và (2) ta có:
Phương trình (6) thể hiện mối quan hệ giữa hai đại lượng không thứ nguyên lần lượt của tốc độ giải phóng và thời gian. Tương tự như vậy ta tìm mối liên hệ giữa hai đại lượng này trong các kì thời gian khác nhau.
Ở thời điểm t > t2 khi đó toàn bộ lượng chất tan còn lại được giải phóng, và hiển nhiên, lúc này tốc độ giải phóng sẽ là đồng nhất và không phụ thuộc vào phân bố chất tan ban đầu. Giải phương trình đạo hàm bậc hai theo định luật Fick 2 ta thu được phương trình:
(8) Khi mở rộng với 3 lớp và n lớp, tiếp tục ta sẽ thu được:
❖ Trong khoảng thời gian tương ứng với
Từ phương trình (5) với A = A3, lấy tích phân 2 vế sử dụng điều kiện , tại t = t2.
Với sự biến đổi tương tự, thu được biểu thức của tốc độ giải phóng không thứ nguyên trong
(9)
Theo cách chứng minh hồi quy ta có thể tính toán và tìm được mối quan hệ giữa thời gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi mà các điều kiện giả ổn định vẫn được duy trì.
Mở rộng cho trường hợp n lớp:
3.2.3 Khảo sát mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất
Tiến hành đánh giá mô hình lý thuyết xây dựng trên phần mềm MathCad 2002 để khảo sát mối tương quan giữa các đại lượng ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian trên những thiết kế viên cốt khác nhau. Với mỗi chất tan và cốt cụ thể, các đại lượng như D và là cố định ở nhiệt độ xác định. Bằng việc sử dụng các đại lượng thời gian và tốc độ không thứ nguyên đã được trình bày ở mục 2.3.2, sự giải phóng chất tan chỉ còn phụ thuộc và 3 thông số:
1. Bề dày tương ứng giữa các lớp:
2. Tổng lượng chất tan, với
3. Sự phân bố của chất tan, biểu thị bằng tỉ lệ .
Hình 6: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 5
Hình 7: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 50
Hình 8: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 500
Hình 9: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất ở hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian.
Hình 10: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian.
Nhận xét :
Hình 6, Hình 7 và Hình 8 mô tả ảnh hưởng của tổng lượng chất tan A/Cs trên mô hình giải phóng thuốc trong khi hai đại lượng còn lại vẫn giữ nguyên. Giá trị A1/Cs được chọn là 2, đây là giá trị thấp nhất để tối ưu hiệu
quả chứng minh mà vẫn cách xa khỏi điểm mà tại đó phân tích giả định gặp sai số đáng kể như đã đề cập trước đó ở mục 3.2.1. Ở các biểu đồ này cho thấy một kiểu động học quen thuộc của mô hình Higuchi với tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ với căn bậc hai với thời gian. Bên cạnh sự sụt giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian của mô hình cổ điển một lớp đồng nhất, đường cong của mô hình hai lớp thể hện rõ 3 kì của sự giải phóng
như đã mô tả ở mục 3.2.2, tốc độ giả phóng giảm nhanh đến khi , sau
đó chậm dần cho tới khi , tại thời điểm đó khi nồng độ chất tan giảm
dưới giá trị Cs chính là nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng. Tốc độ giải phóng càng có xu hướng hằng định khi tính bất đồng nhất giữa các lớp càng tăng, thể hiện qua Hình 9 và Hình 10.