Tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) - tổng hợp 4 nitr- 123docz.net

Hợp chất 4-nitrobenzylamine (18) được tổng hợp dựa trên phản ứng thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) dưới tác nhân hydrazine trong môi trường ethanol. Phương trình phản ứng được trình bày như Hình 4.9.

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

Hình 4.9: Phản ứng thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) dưới tác nhân hydrazine trong ethanol

Điều kiện tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) được tóm tắt trong Bảng 4.4. Bảng 4.4: Bảng tóm tắt điều kiện tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18)

Các yếu tố Giá trị Tỉ lệ mol 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione:hydrazine Thời gian phản ứng Nhiệt độ phản ứng Tốc độ khấy 1:10 2 giờ 100ºC 900 vòng/phút Tiến hành theo dõi phản ứng bằng cách sắc ký bản mỏng thu được kết quả sau:

Hình 4.10: Kết quả sắc ký bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) khi thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione

(17) bằng tác nhân hydrazine, giải ly trong hệ EtOAc

17 18 17 18

1h 2h

Rf = 0,07 Rf = 0,75

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

Kết quả phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng trong hệ dung môi giải ly EtOAc cho thấy sự xuất hiện vết mới duy nhất có giá trị Rf = 0,07. Đây là tín hiệu khả quan vì nếu việc thủy phân tạo thành amine thành công thì sản phẩm là amine bậc 1 rất phân cực nên giá trị Rf nhỏ, vết kéo dài. Tiến hành cô lập vết có giá trị Rf = 0,07 bằng phương pháp sắc ký cột với hệ giải ly EtOAc thu chất rắn màu đỏ. Tuy nhiên, sản phẩm thu được có tính chất kém bền, dễ phân hủy ở điều kiện thường và do điều kiện phòng thí nghiệm còn hạn chế nên chưa thể tiến hành đo phổ xác định cấu trúc của hợp chất này.

Hình 4.11: Bản mỏng sắc ký của 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) và 4-nitrobenzylamine (18) giải ly trong hệ EtOAc (4.11a) và hệ EtOAc:MeOH =

1:1 (4.11b)

Về cơ chế phản ứng, sự tương tác giữa các cặp electron tự do của hai nguyên tử nitrogen liền kề dẫn đến sự hình thành hiệu ứng alpha trên hydrazine làm hợp chất này có tính thân hạch mạnh hơn ammonia và đồng thời với hiệu ứng cảm rút electron của nguyên tử nitrogen thứ hai nên tính base của hydrazine yếu hơn ammonia. Trong khi đó 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) là hợp chất dạng 1,4-dicarbonyl có tính thân điện tử, có khả năng đóng vòng với các hợp chất thân hạch chứa nitrogen. Phản ứng thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline- 1,3-dione (17) xảy ra theo kiểu thế nucleophilic acyl của hydrazine vào một imide. Kết quả của phản ứng là sự mở vòng giải phóng sức căng vòng, tạo thành hợp chất 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (20) vòng sáu cạnh bền vững hơn về

4.11a 4.11b

Rf = 0,75

Rf = 0,07

Rf = 0,27

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

mặt năng lượng so với vòng năm cạnh của hợp chất 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline- 1,3-dione (17).

Hình 4.12: Cơ chế phản ứng thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) bằng tác nhân hydrazine

Vết mới thu được có hình dạng kéo dài, có giá trị Rf tương đối nhỏ (Rf = 0,07, EtOAc) và duy nhất là một tín hiệu khả quan. Đây là động lực để xác định cấu trúc của hợp chất 4-nitrobenzylamine (18) có độ phân cực cao. Dựa trên tính chất base của 4-nitrobenzylamine cho phép việc chuyển đổi hợp chất này về dạng muối 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) sử dụng acid hydrochloride làm tác nhân acid hóa. Kết quả thu được hợp chất dạng tinh thể màu vàng, ít tan trong ethyl acetate và tan tốt trong nước. Khi tiến hành kiềm hóa hợp chất này, kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng thấy xuất hiện vết có giá trị Rf = 0,07 (EtOAc) kéo dài và duy nhất giống như vết chất ban đầu quan sát được khi chưa tiến hành acid hóa.

Hình 4.13: Tinh thể 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) và vết sắc ký của 4- nitrobenzylamine (18) thu được sau khi trung hòa hợp chất (19), giải ly trong hệ

EtOAc (4.13a), EtOAc:MeOH = 1:1 (4.13b) Rf= 0,07

Rf = 0,27

4.13a 4.13b

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

Hình 4.14: Phản ứng điều chế 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19)

Hình 4.15: Phản ứng trung hòa 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) Tiến hành xác định cấu trúc của hợp chất 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19), kết quả thu được như sau:

 Phổ 1H-NMR (500MHz, DMSO, δppm):

Tín hiệu proton mũi đơn của nhóm –NH3– ở 8,77 ppm (s, 3H).

Tín hiệu của các proton hiện diện trên vòng benzene ở 8,26 ppm (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,80 ppm (d, J = 8,5 Hz, 2H).

Tín hiệu proton mũi đơn của nhóm –CH2– ở 4,17 ppm (s, 2H).

 Phổ 13C-NMR và phổ DEPT (125MHz, DMSO, δppm): Có 5 tín hiệu cộng hưởng.

2 carbon tứ cấp cho 2 tín hiệu cộng hưởng ở các vị trí 147,5 ppm và 141,6 ppm.

4 carbon =CH= cho 2 tín hiệu cộng hưởng ở các vị trí 130,3 ppm và 123,6 ppm.

1 carbon –CH2– cho 1 tín hiệu cộng hưởng ở vị trí 41,5 ppm.

Các dữ liệu phổ 1H-NMR, phổ 13C-NMR và phổ DEPT của 4- nitrobenzylamine hydrochloride (19) được trình bày chi tiết trong Bảng 4.5 và Bảng 4.6.

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

32 Bảng 4.5: Dữ liệu phổ 1

H-NMR của 4-nitrobenzylamine hydrochloride TT Số và loại proton δ (ppm) Mũi, J (Hz)

1 3H, –NH3– 8,77 s

2 2H, =CH– 8,26 d, J = 9,0 Hz

3 2H, =CH– 7,80 d, J = 8,5 Hz

4 2H, –CH2– 4,17 s

Bảng 4.6: Dữ liệu phổ 13

C-NMR và phổ DEPT của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19)

TT 13C-NMR δ (ppm)

DEPT 135 DEPT 90 Kết luận

1 147,5 Biến mất Biến mất Carbon tứ cấp

2 141,6 Biến mất Biến mất Carbon tứ cấp

3 130,3 Mũi dương Mũi dương =CH–

4 123,6 Mũi dương Mũi dương =CH–

5 41,5 Mũi âm Biến mất –CH2–

Từ các kết quả phổ nghiệm cho thấy đã tổng hợp thành công hợp chất 4- nitrobenzylamine hydrochloride (19). Cấu trúc sản phẩm như sau:

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

33 CHƯƠNG 5

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận

Đề tài “Tổng hợp 4-nitrobenzylamine bằng phương pháp tổng hợp Gabriel” đã đạt được một số kết quả như sau:

 Tổng hợp thành công muối potassium phthalimide (15), hiệu suất đạt 91,78%.

 Tổng hợp thành công 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17), hiệu suất đạt 78,37%.

 Tổng hợp thành công 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19), hiệu suất đạt 43,5%.

5.2 Kiến nghị

Căn cứ vào kết quả nghiên cứu đã đạt được, đề tài có những kiến nghị cho các hướng nghiên cứu tiếp theo như sau:

Sử dụng muối 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) tiến hành phản ứng amino giải trên các cấu trúc khung quinoline và isoquinoline tạo thành các dẫn xuất quinolinecarboxamide và isoquinolinecarboxamide tương ứng và tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này.

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

(1) Châu Nguyễn Trầm Yên, 2012. Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline và khảo sát hoạt tính sinh học. Luận văn tốt nghiệp Cao học ngành Hóa học. Đại học Cần Thơ. Cần Thơ.

(2) Châu Nguyễn Trầm Yên, 2012. Tổng hợp dẫn xuất 4-oxo-4H-quinolizin- 2-carboxamit. Tạp chí Hóa học, T.50 (5A): 105-108.

(3) Bui Thi Buu Hue and Chau Nguyen Tram Yen, 2013. New method for the synthesis of quinoline-based core structures and benzopyridine- carboxamides. Analytica Vietnam Conference 2013.pp. 37-42.

(5) Nguyễn Minh Thảo. Hóa học các hợp chất dị vòng. Nhà xuất bản Giáo dục. Trang 136.

(6) Madmuh Tareq Hassan Khan, 2007. Quinoline anlalogs as antiangiogenic agents and telomerase inhibitors. Top Heterocyclo Chem 11: 213-229.

(7) Jasminka Vukanovic, Antonino Passaniti, Takahiko Hirata, Richard J. Traystman, Beryl Hartley-Asp, and John T. Isaacs, 1993. Antiangiogenic Effects of the Quinoline-3-Carboxamide Linomide. American Association for Cancer Research 53: 1833-1837.

(8) Yellappa Shivaraj, Malenahalli H. Naveen, Giriyapura R. Vijayakumar and Doyijode B. Aruna, 2013. Design, synthesis and antibacterial activity studies of novel Quinoline carboxamide derivatives, Vol 57, No 2: 241-245.

(9) LUO Zai-gang, ZENG Cheng-chu, WANG Fang, HE Hong-qiu, WANG Cun-xin, DU Hong-guan and HU Li-ming, 2009. Synthesis and biological activities of quinoline derivatives as HIV-1 Intergrase Inhibitors, Chem. Res. Chinese University, 25(6): 841-845.

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

35 (11) WO 02/14269, 2002.

(12) Kuner, P.et al., 2000. Controlling polymerization of beta-amyloid ang prion-derived peptides with synthetic small molecule ligands. Journal of Biological Chemistry, 275: 1673-1768.

(13) Carey, F. A., 2000. Organic chemistry. 4th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. USA. pp. 858-881.

(14) McMurry, J. E., 2012. Organic chemistry. 8th ed. Graphic World, Inc. USA. pp. 944-963.

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ 36 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1 H-NMR của 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) Phụ lục 1.1: Phổ 1 H-NMR của 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

Phụ lục 1.2: Phổ 1H-NMR của 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) (dãn rộng)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

Phụ lục 2: Các phổ của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

40 Phụ lục 2.3: Phổ 13

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ