Tmh toân câc thông sô duoc dông hoc cûa 3 mâu R, T và O dira vào su bien thiên nông dô theophylin trong nuôc bot cûa môi nguôi tinh nguyên, vôi su tro giüp cüa phân mèm WinNonlin. Két quâ duoc trinh bày trong bâng 8:
Bâng 8. Mot sô thông sô duoc dông hoc cüa câc mâu R, T, O trên nguôi tinh nguyên
Thông sô Mâu Nguôi tinh nguyên Trung binh SD
1 2 3 4 5 6 Tinax(h) R 3,00 4,00 3,00 3,00 4,00 4,00 3,50 0,55 T 4,00 4,00 3,00 4,00 3,00 4,00 3,67 0,52 O 0,25 0,25 0,25 0,50 0,50 0,25 0,96 1,50 c^ m a x W ml) R 4,18 5,03 3,54 5,36 5,20 4,32 4,60 0,70 T 4,40 5,16 3,65 5,47 5,03 4,43 4,69 0,66 O 8,36 7,41 4,61 5,39 5,02 6,74 5,87 1,63 M h'1) R 0,06 0,16 0,16 0,09 0,10 0,12 0,12 0,04 T 0,08 0,13 0,12 0,10 0,13 0,11 0,11 0,02 O 0,15 0,11 0,19 0,23 0,15 0,15 0,15 0,05 T1/2(h) R 11,19 4,46 4,22 7,32 7,24 5,82 6,71 2,56 T 8,89 5,25 5,95 7,13 5,44 6,54 6,53 1,35 O 4,78 6,24 3,68 3,07 4,61 4,65 4,82 1,37 AUC g.ml *.h) R 54,39 61,05 28,60 64,57 55,64 62,25 54,42 13,24 T 58,39 60,94 35,44 66,43 55,30 68,69 57,53 11,91 O 13,25 12,90 12,24 10,43 15,76 15,12 22,21 22,84 AUMC (l^g.ml *.h2) R 842,67 600,42 235,15 786,60 669,29 749,02 647,19 219,30 T 805,82 631,89 349,10 871,19 619,45 897,59 695,84 206,74 O 51,08 53,29 55,01 46,73 92,18 69,35 199,31 342,48 MRT(h) R 15,49 9,84 8,22 12,18 12,03 12,03 11,63 2,46 T 13,80 10,37 9,85 13,12 11,20 13,07 11,90 1,64 O 3,86 4,13 4,50 4,48 5,85 4,59 5,98 3,54 Trong dô:
R: mâu R( viên nang Euphylline L.A 200 mg)
T: mâu T ( viên nang theophylin tâc dung kéo dài 200 mg dâ bào ché )
* Nhân xét sa bô :
Két quâ trên cho thây mâu T và mâu R cô thôi gian dat nông dô eue dai Tmax, vôi giâ tri nông dô eue dai và thôi gian luu tru trung binh gân nhu nhau; mâu T chî hüi cao hon mâu R. Nhu vây, cô thé nhân xét so bô mâu T và mâu R cô toc dô hâp thu gân nhu nhau.
2.2.4. Dânh giâ mûc dô tiïong dirong sinh hoc giûa viên theophylin tâc dung kéo dài và Euphylline L.A
Dé xâc dinh mire dô tuong duong sinh hoc cüa mâu thü T so vôi mâu chuân R chüng tôi tiê'n hành so sânh câc thông sô duoc dông hoc (dâ chuyén dang logarit) sau:
- Diên tich duôi duông cong AUC - Nông dô eue dai Cmax
- Thôi gian luu trü trung binh MRT
Trong dô khoâng tin cây cüa sai khâc giûa hai giâ tri trung binh (CI) dâ chuyén dang logarit duoc tmh toân dira vào sai sô binh phuong trung binh trong phép phân tich phuong sai cüa thiét ké chéo dôi cân bàng, vôi dô tin cây 90%, sô nguôi tham gia thi nghiêm n=6; giâ tri t(0,01;4)=2,132.
a. Ket quâ phân tich phuong sai và khoâng tin cây cüa ty le AUC cho 2
mâu T và R
Bàng 9. Phân tich phuong sai vôi bien phu thuôc là ln AUC Nguôn bien
thiên Bâc tu do Tong bînh phuong bînh phuongTrung bînh F P
Tong công 11 0,7708 Nhôm 1 0,2003 0,2003 1,4841 0,2901 NTN 4 0,5398 0,1349 36,0636 0,0021 Mâu 1 0,0136 0,0136 3,6432 0,1289 Giai doan 1 0,0022 0,0022 0,5918 0,4846 Sai so 4 0,0150 0,0037
Nhân xét:
- PNh6m > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa câc nhôm NTN (hay trinh tu thü thuoc) dën InAUC không cô ÿ nghla thông kê.
- P ntn < 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa nhü'ng NTN dën
InAUC cô ÿ nghla thông kê.
- PMâu > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa mâu T và mâu R dën InAUC không cô ÿ nghîa thông kê.
- PGiai doan > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa câc giai doan thü thuôc dën InAUC không cô ÿ nghîa thông kê.
* Ta cô thë tmh khoâng tin cây cûa tÿ le AUC cüa mâu T và mâu R : (lnAUCR )trungb'inh= 3,963
(lnAUCp )trung binh= 4,031
Hiêu: (lnAUCR )trung ^-(lnAUCr )trung btah=-0,068 S2= 0,015; f=4; N=6
Khoâng tin cây 90% cüa hiêu trên:
CI (lnAUCR- lnAUCR) =-0,068 ± t(0,10;4).(S2,2/N)1/2 = -0,068 ± 2,132.(0,015,2/6)1/2 = (-0,143; 0,008)
ln0,80 =-0,2231; lnl,25 =0,2231
AUC
Nhu vây, khoâng tin cây 90% cûa hiêu lnAUCR- InAUCp (=ln --- — )ALJC j nàm trong khoâng (ln 0,80;ln 1,25) => Müc dô hâp thu cüa chë phâm T là tuong duong vôi chë phâm R.
b. Két quâ phân tîch phuong sai và khoâng tin cây cüa ty lê Cmax cho 2 mâu T và R
Dira trên câc so lieu Cmax chuyën sang dang lnCmax, thuc hiên phân tich phuong sai doi vôi bien phu thuôc là lnCmax và tmh toân tuong tu trên, thu duoc két quâ sau dây:
Bâng 10. Phân tîch phuong sai voi bien phu thuôc là lnCmax
Nguôn bien
thiên Bâc tu do Tong binhphuong binh phuongTrung binh F P
Tong cong 11 0,2355 Nhôm 1 0,0622 0,0622 1,4604 0,2934 NTN 4 0,1704 0,0426 142,6639 0,0001 Mâu 1 0,0011 0,0011 3,7961 0,1232 Giai doan 1 0,0006 0,0006 2,1706 0,2147 Sai sô 4 0,0012 0,0003 Nhân xét:
- PNh6m > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa sU khâc nhau giûa câc nhôm NTN (hay trinh tu thü thuôc) dén lnCmax không cô ÿ nghïa thông kê.
- P ntn < 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa nhûng NTN dén lnCmax cô ÿ nghïa thông kê.
- PMâu > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa mâu T và mâu R dén lnCmax không cô ÿ nghïa thông kê.
- PGiai doan> 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa câc giai doan thü thuôc dén lnCmax không cô ÿ nghïa thông kê.
* Khoâng tin cây 90% cüa hiêu CI(lnCmaxR-lnCmaxT) = (-0,04070; 0,00183)
c
Nhir vây khoâng tin cây 90% cüa hiêu lnCmaxR-lnCmaxT (= ln max* ) nâm ^max T
trong khoâng (ln 0,80; ln 1,25) =>Nông dô eue dai dat duoc khi dùng ché phâm T là tuong duong khi dùng ché phâm R.
c. Két quâ phân tich phuong sai và khoâng tin cây cüa ty le MRT cho 2 mâu T vàR
Chuyén câc sô lieu MRT sang lnMRT, thuc hiên phân tich phuong sai và tmh toân két quâ ta duoc bàng sau:
Bàng 11. Phân tich phuong sai voi bien phu thuôc là lnMRT
Nguôn bien thiên Bâc tu do Tong bînh phuong Trung bînh binh phuong F P Tong công 11 0,3344 Nhôm 1 0,0353 0,0353 0,5301 0,5069 NTN 4 0,2661 0,0665 9,0126 0,0279 Mâu 1 0,0034 0,0034 0,4642 0,5331 Giai doan 1 0,0001 0,0001 0,0121 0,9176 Sai sô 4 0,0295 0,0074 Nhân xét:
- PNhôm > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa câc nhôm NTN (hay trinh tu thü thuôc) dén lnMRT không cô y nghïa thông kê.
- P ntn < 0,05 chüng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa nhüng NTN dén
lnMRT cô y nghïa thông kê.
- PMâu > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa mâu T và mâu R
dén lnMRT không cô ÿ nghïa thông kê.
- PGiai doan > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giûa câc giai doan thü thuôc dén lnMRT không cô ÿ nghïa thông kê.
In0,80 =-0,2231; lnl,25 =0,2231
Nhu vây, khoâng tin cây 90% cüa hiêu lnMRTR-lnMRTT (= ln MRT )
t
nàm trong khoâng (ln 0,80; ln 1,25) =>Thoi gian luu trû trung binh cüa phân tü duoc chât khi dùng chë phàm T là tuong duong khi dùng mâu R.
> Nhân xét chung vê dânh giâ mûc dô tuang âuang sinh hoc giüa viên theophylin bào chê duoc và Euphylline L.A
- PNh6m > 0,05 chûng tô su ânh huông cûa su khâc nhau giüa câc nhôm NTN (hay trinh tu thü thuôc) dën InAUC, lnCmax, lnMRT không cô ÿ nghîa thông kê. Diêu này xâc nhân trinh tu thü thuôc không ânh huông dën kët quâ thi nghiêm, dông thôi cüng cho thây su lua chon NTN trong phân nhôm dâm bâo tmh ngâu nhiên và quy trinh lây mâu và dinh luong là nhu nhau.
- PNTN < 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa câc NTN dën InAUC, lnCmax, lnMRT, cô ÿ nghîa thông kê. Diêu này cho thây su dao dông câc thông sô duoc dông hoc giüa câc câ thë là rat lôn. Cô thë khâng dinh theophylin là mot duoc chât cô dâc tmh duoc dông hoc rât phûc tap và phu thuôc nhiêu vào câ thë.
- PGiai doan> 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa câc giai doan thü thuôc dën InAUC, lnCmax, lnMRT không cô ÿ nghîa thông kê. Diêu này cho thây kët quâ nghiên cûu trong giai doan thü thuôc lân sau không bi ânh huông cüa giai doan thü thuôc làn truôc, cô thë câc phân tü thuôc lân truôc dâ duoc thâi trù hët.
- PMâu > 0,05 chûng tô su ânh huông cüa su khâc nhau giüa câc mâu T và mâu R dën InAUC, lnCmax, lnMRT không cô ÿ nghîa thông kê. Diêu này cho thây mâu R và mâu T tuong duong vê bào chë.
• Theo tiêu chuan dânh giâ tuong duong sinh hoc cüa co quan quân lÿ thuôc và thuc phâm Mÿ (FDA), néu khoâng tin cây 90% cüa câc tÿ so AUC, Cmax, MRT nàm trong khoâng (0,80; 1,25) thi hai ché phâm dô tuong duong sinh hoc. Vôi két quâ tmh duoc à trên thi cô thë so bô két luân hai ché phâm là mâu T và mâu R cô tuong duong sinh hoc.
2.2.5. Tinh toân toc dô hâp thu theo phuong phâp giâi tich châp duoc toi iru hoâ thông qua tâi tich châp (WLS Reconvolution)
Sü dung phàn mêm KinBes dë tmh toân toc dô hâp thu cüa 2 mâu T và R theo phuong phâp WLS Reconvolution cô dung dich O làm dôi chiéu. Két quâ thu duoc trong bâng 13:
Bâng 13. Tÿ lê hâp thu theophylin theo thôi gian cüa 2 mâu T và R (So vôi tong luong theophylin duoc hâp thu khi
uông dung dich chtra 200 mg theophylin)
Thôi diëm (h)
R T
Trung binh SD Trung binh SD
0,25 0,0290 0,0288 0,0305 0,0296 0,50 0,0670 0,0321 0,0854 0,0542 0,75 0,1641 0,1080 0,1600 0,1048 1,00 0,3005 0,2106 0,2805 0,1582 1,50 0,4197 0,1819 0,4177 0,2016 2,00 0,6183 0,3027 0,5663 0,2432 3,00 0,9121 0,4270 0,8241 0,2753 4,00 1,1025 0,4484 1,1014 0,3869 6,00 1,2701 0,3655 1,2780 0,3065 8,00 1,3830 0,3761 1,3916 0,2642 12,00 1,5909 0,4729 1,6515 0,3952 16,00 1,7616 0,5364 1,8404 0,4752 24,00 1,8965 0,6109 2,0047 0,5343 28,00 1,9179 0,6062 2,0384 Q,5566 32,00 1,9324 0,6023 2,0573 0,5754
t(h)
Hïnh 4. Tÿ lê theophylin hâp thu so voi mâu O theo thôi gian tir mâu R và mâu T
*Nhân xét:
Tir câc két quâ trên cho thây: mâu T cô toc dô và mire dô hâp thu gân giông mâu R. Câc thông sô duoc dông hoc à trên cüng cho két quâ phù hop vôi két quâ tmh toân à dây. Nhu vây, cô thé so bô két luân viên theophylin tâc dung kéo dài bào ché duoc cô toc dô và mûc dô hâp thu tuong duong mâu R.
2.2.6. Nghiên cuti tuong quan in vitro-in vivo cüa viên theophylin tâc dung kéo dài
Tuong quan in vitro-in vivo duoc thiét lâp dua trên môi tuong quan giûa mûc dô giâi phông theophylin thu duoc tù trac nghiêm hoà tan in vitro và mûc dô hâp thu in vivo tmh theo phuong phâp WLS Reconvolution. Mûc dô giâi phông thé hiên qua phân trâm theophylin düoe giâi phông theo thôi gian. Ô dây, xét trong khoâng thôi gian tù 0 dén 8 giô, là khoâng thôi gian hoà tan chû
y eu và hâp thu chü yëu tù khi bât dàu thuc hiên thi nghiêm. Kët quâ nghiên cùu duoc trinh bày à bàng 14 và hinh 5,6.
Bàng 14. Tÿ lê hâp thu in vivo và phân trâm giâi phong in vitro cüa
theophylin tù mâu R và T.
Thcri diëm (h)
Tÿ lê hâp thu Phân trâm giâi phong
Tÿ lê hâp thu SD % giâi phong SD
R T R T R T R T 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25 0,0290 0,0305 0,0288 0,0296 1,44 1,91 0,69 1,91 0,50 0,0670 0,0854 0,0321 0,0542 4,42 5,97 0,72 1,81 1,00 0,3005 0,2805 0,2106 0,1582 11,69 15,99 2,12 3,24 2,00 0,6183 0,5663 0,3027 0,2432 25,41 29,87 2,19 4,08 3,00 0,9121 0,8241 0,4270 0,2753 38,50 41,22 2,18 4,89 4,00 1,1025 1,1014 0,4484 0,3869 50,41 50,10 3,18 5,59 6,00 1,2701 1,2780 0,3655 0,3065 66,59 64,97 2,28 5,81 8,00 1,3830 1,3916 0,3761 0,2642 77,51 75,59 2,09 5,07
80.00 100.00
% giai phông
Hînh 5. Tuong quan giîïa luong theophylin giai phông in vitro và lircmg theophylin hap thu in vivo tû mâu R
% giai phông
Hïnh 6. • Tuong quan giûa luong theophylin giai phông in vitro và luong theophylin hâp thu in vivo tû mâu T