Các hợp chất indenoisoquinolin được chuẩn bị theo sơ đồ sau:
Sơ đồ 3.1. 3.2. Phân tích cấu trúc hợp chất 41
3.2.1. Chuẩn bị mẫu 41
Hòa tan hoàn toàn chất 40 trong 5ml CH2Cl2, sau đó bổ sung 3-aminoprop-1- en vào hỗn hợp trên. Hỗn hợp được khuấy và duy trì ở nhiệt độ 20 oC trong 22 giờ. Kết thúc phản ứng, chiết các chất bằng dung môi CH2Cl2 (3 lần × 15 ml), làm khô bằng Na2SO4, cất loại dung môi bằng máy cất quay chân không thu được sản phẩm
thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (8:2) thu được sản phẩm là hợp chất 41 với hiệu suất 92%
3.2.2. Phân tích cấu trúc hợp chất 41
a)Phân tích cấu trúc hợp chất 41 bằng phổ IR
Cân 2 mg chất 41 vào 100 mg KBr vào cối mã não, trộn đều và được nghiền mịn thành hỗn hợp đồng nhất bằng chày của cối mã não. Hỗn hợp này được đưa vào thiết bị ép viên thủy lực 50 tấn của hãng HP, sau đó mẫu được đo trên máy Impact 410 - Nicolet, tại phòng thí nghiệm Phổ hồng ngoại Viện Hóa học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam, đo ở dạng ép viên với KBr rắn.
Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất 41
Trên phổ IR của hợp chất 41 xuất hiện các tín hiệu đặc trưng của các nhóm chức trong phân tử. Dao động hóa trị của C-H bão hòa ở 3061 cm-1. Tín hiệu đặc trưng của nhóm anken ở 1606 cm-1, dao động nhóm C=O ở 1662cm-1.
b) Phân tích cấu trúc của hợp chất 41 bằng phổ NMR
Chất 41 ở trên được cho vào trong ống NMR loại (tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau đó cho 0,8 ml CDCl3 và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất. Mẫu được đo trên máy Bruker XL-500 tần số 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam. Thu được kết quả như sau:
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR củ a hơ ̣p chất 41
7,45-7,33 (4H, m, H-3, H-8, H-9, H-10);
Trên phổ 1H-NMR củ a hợp chất 41, xuất hiện đầy đủ các tín hiệu của các
nguyên tử hidro trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng của hidro nhóm metylen nối vớ i nitơ và hidro Hb-3’ tại δH 5,21-5,15 ppm (3H, m), tín hiệu của hidro nhóm CH= và hidro còn lại ở vị trí 3’ ở độ chuyển dịch 6,11 ppm và 5,30 mmp. Cùng đầy đủ tín hiê ̣u cô ̣ng hưởng của 8 proton khung indenoisoquinolin: Tín hiệu doublet cộng hưởng tại 8,68 ppm với hằng số tương tác J = 8,0 Hz là đặc trưng của proton H-1. Tín hiệu doublet với hằng số tương tác J = 8,0 Hz tại 8,32 ppm là đặc trưng cộng hưởng của proton H-4. Cùng hai tín hiệu doublet cộng hưởng tại 7,71 ppm và 7,58 ppm được quy kết cho proton H-7 và H-10. Bốn proton còn lại của nhân indenoisoquinolin là có tín hiệu cộng hưởng chồng lấp trong khoảng 7,45-7,33 ppm.
Hình 3.3: Phổ 13C-NMR của hợp chất 41
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 41 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng
của 19 nguyên tử cacbon, bao gồm tín hiệu đặc trưng của khung indenoisoquinolin như nhóm cacbonyl (C-11) tạiδC 190,43 ppm, nhóm cacbonyl của vòng lactam tại
δC 163,10 ppm (C-5), tín hiệu của cacbon thuộc vòng indeno nối với nitơ vòng lactam tại δC 155,79 ppm (C-15). Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện tín hiệu đặc trưng của cacbon anken tại δC 117,40 ppm (C-3’) và 132,30 ppm (C-2’),xuất hiện tín hiê ̣u củ a cacbon nhóm metylen nối với nitơ cộng hưởng tại δC 46,41 ppm (C-1’) cùng các tín hiệu đặc trưng của khung indenoisoquinolin tại 136,89; 134,47; 133,93; 133,08; 131,39; 130,92; 128,57; 127,18 ; 123,49; 123,10; 122,92; 122,65; 108,99 ppm, cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 41.
3.3 Phân tích cấu trúc của hợp chất 42 và 43
Hợp chất 6-allyl-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion (41) được thực hiện phản ứng với 2 đương lượng Br2,trong dung môi CH2Cl2/H2O (50/1) ở nhiệt độ 0
oC - 5 oC. Sau 12 giờ thu được 2 hợp chất 6-(3-bromo-2-hydroxypropyl)-5H- indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion (42) và hợp chất 6-(2,3-đibrompropyl)-5H- indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion (43) với hiệu suất tương ứng là 77% và 10%.
Hợp chất 43 tổng hợp được dưới dạng tinh thể có màu đỏ tím, có nhiệt độ
nóng chảy là 150-151 oC. Trên phổ 1H-NMR củ a hợp chất 43 xuất hiện đầy đủ tín
hiệu của 8 proton khung indenoisoquinolin ở vùng trường thấp và 5 proton mạch nhánh ở vùng trường cao hơn. Tín hiệu cộng hưởng của một proton với hằng số tương tác lớn tại δH 5,16 ppm ( 1H, dd, J = 6,0; 14,0 Hz) được quy kết cho proton Ha-1’ của nhóm metylen mạch nhánh gắn với nhân indenoisoquinolin, hai tín hiê ̣u doublet doublet cộng hưởng tại δH 4,00 ppm (1H, dd, J = 4,5; 11,0 Hz) và δH 3,91 ppm (1H, dd, J = 6,0; 11,0 Hz) với hằng số tương tác lớn được quy kết cho proton Ha-3’ và Hb-3’, tín hiệu của hai proton Hb-1’và H-2’ cộng hưởng chồng lấp tại δH
4,91-4,81 (2H, m). Tín hiệu cộng hưởng của 8 proton khung indenoisoquinolin cũng được thấy rõ trên phổ tại các độ chuyển dịch: δH 8,75 ppm (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1), δH 8,34 ppm (1H, dd, J = 0,5; 8,0 Hz, H-4), δH 7,76 ppm (1H, dt, J = 1,0; 8,0 Hz, H- 2), δH 7,72 ppm (1H, d, J = 7,5 Hz, H-7), δH 7,66 ppm (1H, d, J = 1,0; 7,0 Hz, H- 10), δH 7,50 ppm (1H, dt, J = 1,0, 8,0 Hz, H-3), δH 7,48 ppm (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz, H-8), δH 7,42 ppm (1H, t, J = 7,0 Hz, H-9).
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR giãn rộng củ a hơ ̣p chất 43
Phổ 13C-NMR của hợp chất 43 xuất hiện đẩy đủ tín hiệu cộng hưởng của 19
nguyên tử cacbon. Trong đó tín hiệu của nhóm cacbonyl xeton (C-11) cộng hưởng tại 190,46 ppm. Nhóm cacbonyl amit (C-5) cộng hưởng tại 163,68 ppm. Tín hiệu tại cộng hưởng của cacbon tại δC 49,21 ppm được quy kết cho cacbon của nhóm (Br)CH (C-2’), tín hiệu của cacbon nhóm CH2 nối với nhân indenoisoquinolin cộng hưởng tại δC 48,08 ppm (C-1’) cùng tín hiệu cộng hưởng tại δC 34,81 ppm (C-3’) được quy kết cho cacbon của nhóm (Br)CH2. Qua các dữ kiện vừa phân tích cùng các dữ liệu phổ chi tiết ở trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 43.
Ngoài ra cấu trúc của hợp chất 43 còn được khẳng định bởi phương pháp (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
nhiễu xạ tia X tinh thể (X-ray crystal). Các số liệu ghi, chụp (data collection) cùng các dữ liệu tính toán và tối ưu hóa (data solution & refinement) đã chỉ ra rằng hợp chất 43 có công thức phân tử là C19H13Br2NO2 , khối lượng phân tử là 447.12, trong phân tử có hai nguyên tử brôm xuất hiện với độ dài liên kết Br(2) - C(2) là 1,954 0A, Br(1) - C(1) là 1,945 0A đặc trưng cho liên kết C-Br dẫn xuất halogen, cùng các góc liên kết C(3) -C(2)-Br(2) là 105,90, C(1) - C(2)-Br(2) là 110,060 , C(1) - C(2)-C(3) là 113,70, C(2) - C(1)-Br(1) cho thấy Cacbon C(1) , C(2) , C(3) đều là Cacbon lai hóa sp3. Từ các các dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, X-ray đơn tinh thể cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 43.
Hình 3.7. Mô hình cấu trúc X-ray đơn tinh thể của hợp chất 43
Tương tự cấu trúc của hợp chất 43 cũng được khẳng định dựa trên kết quả từ các dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, X-ray crystal. Trên phổ 1H-NMR củ a hợp chất 42,
ngoài các tín hiệu đặc trưng của 8 proton vòng indenoisoquinolin giống hợp chất 43 còn xuất hiện tín hiệu đầy đủ của 5 proton mạch nhánh bao gồm hai tín hiệu của 2 proton nhóm metylen mạch nhánh gắn với nhân indenoisoquinolin cộng hưởng với hằng số tương tác lớn tại δH 4.70 (1H, dd, J = 4,5, 14,5 Hz, Ha-1’) và 4.60 (1H, dd, J = 8.0, 14.5 Hz, Hb-1’), một tín hiệu cộng hưởng của proton H-2’ cộng hưởng tại δH 4.36-4.39 (1H, m) cùng hai tín hiệu proton H-3’ cộng hưởng tại δH 3,67 (2H, dd, J = 5,5; 7,5 Hz, 2H- 3’). Ngoài ra trên phổ 13C-NMR của hợp chất 42 còn xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng
hưởng của 19 cacbon bao gồm 16 tín hiệu cộng hưởng của vòng indenoisoquinolin tương tự hợp chất 42 và tín hiệu của 3 cacbon mạch nhánh cộng hưởng tại δC 68,5 ppm (C-2’); δC 49,2 ppm (C-1’); δC 36,3 ppm (C-3’).
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR củ a hơ ̣p chất 42
Cấu trúc của hợp chất 42 một lần nữa được khẳng định bởi các dữ liệu X-ray crystal. Các số liệu ghi chụp, tính toán và tối ưu hóa cho thấy hợp chất 42 có công
thức phân tử là C19H14BrNO3, khối lượng phân tử là 384.22, trong phân tử chỉ có một nguyên tử brôm xuất hiện thêm một nguyên tử Oxi với độ dài liên kết O(2) - C(2) là 1,426 0A đặc trưng cho liên kết C-O ancol cùng các góc liên kết O(2) - C(2)-C(3) là 108,570, O(2) - C(2)-C(1) là 113,420 và các dữ liệu tương tự khác giống hợp chất 42
cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 42.
DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử (1999), Nhà xuất bản giáo dục.
2. Nguyễn Kim Phi Phụng, Khối Phổ lý thuyết - bài tập - bài giải (2004), Nhà xuất bản đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh.
3. Nguyễn Kim Phi Phụng, Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ lý thuyết - bài tập phổ - bài giải (2005), Nhà xuất bản đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh.
4. Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S. Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 - 4430.
5. Brian M. Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart L. Staker, Lance Stewart, và Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Cytotoxic 11- Alkenylindenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Indenoisoquinoline - Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 - 3282 .
6. Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E. Beck, P. V. Narimha Reddy, Trung X. Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J. White, Richard B. van Breemen, John M. Pezzuto, và Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 - 2605.
7. Katherine E. Peterson, Maris A. Cinelli, Andrew E. Morrell, Akhil Mehta, Thomas S. Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, và Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and Carbohydrate- Substituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen Bonding, and Biological Activity”, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4937 - 4953.
8. Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11- diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 - 2263. 9. Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You,
Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 1276-1281.
10. Xiangshu Xiao, Andrew Morrell, Phillip E. Fanwick and Mark Cushmana,
“On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4-dihydro-3-phenyl-1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”,
Tetrahedron, 2006, 62, 9705-9712.
11. Maris A. Cinelli, P. V. Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B. van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”,
Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862.
12. Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen,Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-diones: Versatile intermediates for the design and synthesis of topoisomerase I inhibitors”,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1846-1849.
13. Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A. Vroman, Anna K. Fukunaga, Brian M. Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic Non- Camptothecin Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry,
2000, 43, 3688-3698.
14. Muthusamy Jayaraman, Brian M. Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, và Mark Cushman, “Synthesis of New
Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
15. Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C. Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 5651-5661. 16. Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman,
Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 446-457.
17. Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734.
18. Daniel E. Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry,
2014, 57, 1495−1512.
19. Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and Won- Jea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5763-5767.
20. Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van, Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the
development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534.
21. Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J. Southan,Jon G. Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L. Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103.
22. Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eung- seok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5-amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1924-1929.
23. 20.Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Yves Pommier, Bart L. Staker,
Lance Stewart and Mark Cushman, “Synthesis and Mechanism of Action Studies of a Series of Norindenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons Reveal an Inhibitor with a Flipped Orientation in the Ternary DNA-Enzyme- Inhibitor Complex As Determined by X-ray Crystallographic Analysis”,
Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 4803-4814.
24. Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011.
25. Trung Xuan Nguyen, Monica Abdelmalak, Christophe Marchand, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Nitrated 7‑, 8‑, 9‑, and 10-Hydroxyindenoisoquinolines as Potential Dual Topoisomerase I (Top1)−Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (TDP1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3188−3208. 26. Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon,
“Suzuki-Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic
combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”,
27. Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Yves Pommier, Patricia A. Ragazzon, Nichola C. Garbett, Jonathan B. Chaires, Melinda Hollingshead, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Bisindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49,
5129-5140.
28. Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Substituted with Nitrogen Heterocycles”, Journal of Medicinal Chemistry,2006, 49, 6283-6289.
29. Lian Chen, Martin Conda-Sheridan, P. V. Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Eun-Jung Park, Tamara P. Kondratyuk, John M. Pezzuto, Richard B. van Breemen, and Mark Cushman, Identification, “Synthesis, and Biological Evaluation of the Metabolites of 3-Amino-6-(3′-aminopropyl)- 5H-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-(6H)dione (AM6−36), a Promising Rexinoid Lead Compound for the Development of Cancer Chemotherapeutic and Chemopreventive Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5965−5981.
30. Andrew Morrell, Michael S. Placzek, Jamin D. Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures,
Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2040-2048.
31. Martin Conda - Sheridan, P. V. Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T. Cobb, Christophe Marchand, Keli Agama, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G. Stephen, Lakshman K. Bindu, Yves Pommier và Mark Cushman, ”Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1) and Topoisomerase I (Top1)”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013,
32. Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G. Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R. O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, “ Synthesis and Biological Evaluation of the First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)−Topoisomerase I (Top1)