Ba mẻ thuốc tiêm Salbutamol đƣợc pha theo công thức và quy trình đã trình bày ở mục 3.1.2.
Các mẫu đƣợc bảo quản trong điều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc. Sau từng khoảng thời gian nhất định, đánh giá độ ổn định chế phẩm trên các chỉ tiêu: độ trong và màu sắc dung dịch, pH, hàm lƣợng, tính vô khuẩn.
Kết quả theo dõi độ ổn định thuốc tiêm salbutamol đƣợc trình bày trong các bảng 3.16 đến bảng 3.17
31
Bảng 3.16. Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi ở điều kiện thực)
Mẻ Chỉ tiêu chất lƣợng Ban đầu 1 tháng 2 tháng 3 tháng
Mẻ 1 Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,01 4,04 4,03 4,05 Định lƣợng: 100,2% 100,1% 100,1% 99,7% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Mẻ 2 Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 3,98 4,01 4,01 4,02 Định lƣợng: 99,85% 100,05% 99,78% 99,76% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Mẻ 3 Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,0 4,02 3,98 4,01 Định lƣợng: 99,78% 99,83% 99,73% 99,68% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt
Bảng 3.17. Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc)
Mẻ Chỉ tiêu chất lƣợng Ban đầu 1 tháng 2 tháng 3 tháng
Mẻ 1 Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,01 4,03 4,05 4,11 Định lƣợng: 100,2% 99,74% 99,47% 99,17% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Mẻ 2 Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 3,98 4,02 4,05 4,10 Định lƣợng: 99,85% 99,64% 99,47% 99,25% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Mẻ 3 Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,0 4,04 4,05 4,12
32
Định lƣợng: 99,78% 99,57% 99,26% 99,02% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt
Nhận xét: 3 mẻ thuốc tiêm salbutamol đƣợc bảo quản ở điều kiện thực và lão hóa cấp tốc trong thời gian 3 tháng đều ổn định chất lƣợng.
33
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 4.1. Xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm salbutamol
Khảo sát ảnh hƣởng của các yếu tố: pH, hệ đệm, chất chống oxy hóa, loại ống tiêm đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol, kết quả bƣớc đầu cho thấy:
- pH của dung dịch trong khoảng khảo sát có ảnh hƣởng lớn đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol. pH càng cao sự thay đổi các chỉ tiêu chất lƣợng càng rõ: tại pH 6, hàm lƣợng salbutamol giảm và pH tăng. Trong khi tại khoảng pH từ 3 – 4, hàm lƣợng và pH thuốc tiêm salbutamol giữ ổn định. Điều này có thể do salbutamol ở dạng muối với acid sulfuric nên trong môi trƣờng kiềm dễ bị thủy phân hơn nên kém bền. Theo qui định trong dƣợc điển Anh BP 2013, thuốc tiêm salbutamol có pH từ 3,4 - 5,0, do đó để an toàn trong sản xuất nên đƣa pH về khoảng 4,0.
- Khi dùng hệ đệm, pH và hàm lƣợng thuốc tiêm salbutamol ổn định hơn so với không dùng hệ đệm. Trong các hệ đệm khảo sát, hệ đệm citric/citrat có tác dụng tốt hơn hệ đệm acetic/acetat, điều này có thể do ngoài tác dụng đệm, citric/citrat còn có khả năng khóa các ion kim loại có trong dung dịch thuốc, do đó hạn chế đƣợc phản ứng oxy hóa.
- Chất chống oxy hóa có ảnh hƣởng lớn đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol. Bảo quản ở điều kiện khắc nhiệt (600C) trong 3 tuần, dung dịch salbutamol biến màu vàng đậm, hàm lƣợng giảm mạnh nếu không dùng chất chống oxy hóa, trong khi dùng Dinatri edetat hoặc natri dithonit dung dịch gần nhƣ không màu, hàm lƣợng ổn định. Vì natri dithionit chống oxy hóa theo cơ chế sinh SO2, dinatri edetat khóa các ion kim loại nên phối hợp 2 thành phần này trong công thức thuốc tiêm salbutamol sẽ tăng tác dụng chống oxy hóa trên cơ sở hiệp đồng tác dụng.
Cùng là các chất chống oxy hóa sinh SO2 là natri sulfit, natri metabisulfit, natri dithionit nhƣng natri sulfit và natri metabisulfit gần nhƣ không có tác dụng, không những thế natri metabisulfit còn làm giảm hàm lƣợng salbutamol khá mạnh.
34
- Trong khoảng thời gian nghiên cứu, không có sự khác biệt rõ về độ ổn định thuốc tiêm salbutamol khi đóng trong ống thủy tinh không màu và ống thủy tinh màu nâu. Tuy nhiên, do thời gian nghiên cứu ngắn, nên chƣa thể kết luận đƣợc về ảnh hƣởng của ánh sáng đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol, nhƣng có thể nói ánh sáng tác động không nhiều đến sự phân hủy của salbutamol trong dung dịch. Trong sản xuất nên chọn loại ống tiêm không màu để dễ dàng quan sát đƣợc độ trong và màu sắc dung dịch thuốc trong ống.
4.2. Xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol
- Theo khảo sát, trình tự pha chế ảnh hƣởng không đáng kể đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol. Mặc dù các kết quả nghiên cứu về thành phần công thức cho thấy hệ đệm điều chỉnh pH và các chất chống oxy hóa có ảnh hƣởng đến độ ổn định của thuốc nhƣng là ảnh hƣởng lâu dài. Vì thời gian pha chế ngắn nên sự vắng mặt của các chất chống oxy hóa hay hệ đệm để điều chỉnh pH chƣa đủ gây nên sự phân hủy của salbutamol. Mặc dù vậy, vẫn nên pha chế theo trình tự hòa tan salbutamol sulfat sau khi hòa tan hệ đệm và các chất chống oxy hóa để đảm bảo độ ổn định của dƣợc chất trong thời gian dài.
- Sục khí nitơ trong quá trình đóng ống có vai trò quan trọng đối với độ ổn định thuốc tiêm salbutamol. Dung dịch thuốc trong ống không sục khí nitơ chuyển màu vàng và giảm hàm lƣợng trong thời gian ngắn ở điều kiện lão hóa cấp tốc (3 tuần), trong khi dung dịch thuốc trong ống có sục khí nitơ vẫn ổn định. Do vậy, trong quá trình đóng ống cần thiết phải sục khí nitơ để đuổi khí oxy trong ống. - Tiệt khuẩn thuốc tiêm salbutamol bằng phƣơng pháp hấp tiệt trùng cuối ở 1000C/30 phút và phƣơng pháp lọc qua màng lọc 0,22 µm, thuốc tiêm salbutamol đều đạt yêu cầu về tính vô trùng. Độ ổn định chế phẩm sau khi tiệt khuẩn gần nhƣ nhau. Tuy nhiên để phù hợp hệ thống dây chuyền, nhà xƣởng sản xuất thuốc tiêm của công ty, cần chọn phƣơng pháp hấp tiệt trùng cuối ở 1000C/30 phút, mặc dù vậy giai đoạn lọc nên sử dụng cột lọc sau 0,22 µm để kiểm soát vi sinh vật tốt hơn.
35
4.3. Nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm salbutamol
Bảo quản thuốc tiêm salbutamol ở điều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc, 03 mẻ thuốc tiêm đều đạt độ ổn định sau 03 tháng. Đa số các biệt dƣợc salbutamol có hạn dùng 3 năm. Vì vậy hiện tại chúng tôi kết luận công thức đề xuất đạt độ ổn định trong thời gian nghiên cứu. Cần tiếp tục theo dõi trong thời gian qui định để xác định tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu.
36
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. KẾT LUẬN
Sau thời gian nghiên cứu, chúng tôi đã đạt đƣợc mục tiêu đề ra ban đầu với những kết quả nhƣ sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
1.1. Về công thức bào chế
Khảo sát đƣợc ảnh hƣởng của một số tá dƣợc đến độ ổn định salbutamol trong dung dịch, từ đó xây dựng đƣợc công thức bào chế tiêm salbutamol 0,5 mg/ml (ống 1 ml) với các thành phần nhƣ sau: Salbutamol sulfat Tương ứng Salbutamol 0,6 mg 0,5 mg Natri clorid 9,0 mg Natri dithionit 0,1 mg
Dinatri edetat dihydrat 0,1 mg
Acid citric monohydrat 0,5 mg
Natri hydroxyd 1N Vừa đủ điều chỉnh pH 4,0 Nƣớc cất để pha thuốc tiêm Vừa đủ 1,0 ml
1.2. Về qui trình bào chế
- Pha chế thuốc tiêm salbutamol theo trình tự: Hòa tan hoàn toàn và lần lƣợt acid citric, natri hydroxyd, natri dithionit, dinatri edetat, natri clorid và salbutamol sulfat.
- Sục khí nitơ trong quá trình đóng ống.
- Tiệt trùng bằng phƣơng pháp hấp tiệt trùng cuối ở 1000C/30 phút hoặc phƣơng pháp lọc qua màng lọc 0,22 µm
1.3. Về độ ổn định
Thuốc tiêm salbutamol ổn định về độ trong và màu sắc dung dịch, hàm lƣợng dƣợc chất, pH, tính vô khuẩn trong thời gian theo dõi 3 tháng ở điều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc.
2. ĐỀ XUẤT
Để có thể áp dụng công thức và qui trình bào chế thuốc tiêm Salbutamol 0,5 mg/ml vào sản xuất, chúng tôi có một số đề xuất sau:
37
- Nâng qui mô nghiên cứu lên qui mô sản xuất thử nghiệm và thẩm định qui trình sản xuất thuốc tiêm salbutamol.
38
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ môn Bào chế (2003), “Sinh dược học bào chế”, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
2. Bộ môn Bào chế (2004), “Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc”, tập 1, Nhà xuất bản y học.
3. Bộ môn Bào chế (2005), “Một số chuyên đề bào chế hiện đại”, tài liệu sau đại học, Nhà xuất bản Y học.
4. Bộ y tế (2009), “Dược điển Việt Nam IV”, Nhà xuất bản y học. 5. Bộ Y tế (2009), “Dược thư quốc gia Việt Nam”, Nhà xuất bản y học. 6. Nguyễn Thị Hằng (2008), “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm Paracetamol,
luận văn tốt nghiệp thạc sỹ dược học”, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội 7. Nguyễn Thị Thu Hƣờng (2009), “Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ ổn
định của thuốc tiêm Vitamin C”, khóa luận tốt nghiệp dƣợc sỹ, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội
Tiếng Anh
8. Addicks W., et al (1986), "Chemical Stability of Pharmaceutical", 163 - 167.
9. Brishtish pharmaceutical 2013.
10.Carstensen Jens T (1995), "Drug Stability", Marcel Dekker, 151 - 154 11.Dincer Yildizdas et al, (2012), "The effects of salbutamol in an
experimental model with acute respiratory distress syndrome", Journal of Acute Disease, 94 – 99.
12.Hakes L.B., Corby T.C., and Meakin B.J., (1979) "The stability of salbutamol solution", Journal of pharmacy and pharmacology , 31, 25 - 28
13.Hakes L.B., Meakin B.J., and Winterborn I.K., (1980) "The effect of sugars on the stability of salbutamol sulphate solutions", Journal of pharmacy and pharmacology, 32, 49-52 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
14.Hiral N. Dave and Rajeshree C. Mashru (2010), "Degradation Study of
Salbutamol sulphate, Bromhexine hydrochloride and Etofylline in Pure and in their ternary Mixture by Spectrophotometry", International Journal of Pharmaceutical and Health Science, 1, 136-144.
15.L. Solomun et al (2008), "The impact of primary packaging on the quality of parenteral productst", J. Pharm. Biomed. Anal, 48, 744-748. 16.Lachman Leon (1996), "The theory and practice of industrial pharmacy",
New York Inc, 761- 783
17.Lawren A.Trissel, "Handbook on injectable drug" 15th edition
18.Liisa Mälkki-Laine et al (1990), "Decomposition of salbutamol in aqueous solutions", International Journal of Pharmaceutics, 63, 17-22
19.Linda A. Felton et al (2007) "A rapid technique to evaluate the oxidative stability of a model drug", Drug Dev. Ind. Pharm, 33, 683-689.
20.Lund Walter (1994), "The Pharmaceutical codex" The pharmaceutical Press, 987 - 989.
21.Klaus Florey (1981) “Analytical Profiles of Drug Substances”, vol. 10, Academic press.
22.Myrdal P.B., and Yalkowsky S.H., (2002), "Solubilization of drugs in aqueous media", Encyclopedia of pharmaceutical technology, New York, Marcel dekker, pp 2458- 2480.
23.Nema S., et al (2006), "Excipients - their role in parenteral dosage form",
Encyclopedia of pharmaceutical technology, 3rd ed, New York, Informa Healthcare, 1622- 1645.
24.Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn "Hand book of pharmaceutical excipients", Pharmaceutical press, 6th edition.
25.Sequeira J.A., and Zupon M.A., (1985), "Stable pleasant-tasting al- buterol sulfate pharmaceutical formulations" U.S. Patent, No. 4 499 108
26.Spiro S.G., et al (1975) "Effect of intravenous injection of salbutamol in asthma"
27.Sweetman Sean C., "Martindale" Pharmaceutical press, 36th edition, 1131
28.Turco Salvatore and Robert E. King (1987), "Sterile dosage forms", Philadelphia, 409 pp.
29.Valdts J.R., Vega E., (1985), "Influencia de1 metabisulfito de sodio en la estabilidad de1 sulfato de salbutamol", Reu. Cubana Farm. 19(1), 156-72
30.Wall B.P., and Sunderland V.B., (1976), "A preliminary study on the stability of salbutamol in aqueous solution" Ausf. J. Hosp. Pharm, 6(4),156-60.
31.Waterman Kenneth C., et al (2005), "Acelerated aging: Predict of chemical stability of pharmaceutical", J. Pharm, 293, 101- 125.
32.Waterman Kenneth C., et al (2002), "Stabilization of pharmaceutical to oxidative degradation", Pharm. Dev. Technol, 7, 1- 32.
41
PHỤ LỤC