2.2.3.I. Lựa chọn tá dược dính
Dựa theo các tài liệu tham khảo [5], [13] chúng tôi dự kiến công thức bào chế cho pellet propranolol hydroclorid như sau:
Propranolol hydroclorid : 35 % (dược chất).
Avicel PH101 : 45 % (tá dược độn, tạo cầu).
Lactose : 20 % (tá dược độn, tạo kênh khuếch tán). Dung dịch tá dược dính : vừa đủ (làm tăng kết dính khối bột).
Trong thành phần pellet chúng tôi so sánh hai loại tá dược dính là dung dịch HPMC 3%/nước và dung dịch PVP 5%/ethanol.
Sau đó pellet được bào chế như đã nêu ở mục 2.1.2.1. Với các thông số bào chế:
Thời gian ủ Tốc độ đùn Tốc độ tạo cầu Thời gian tạo cầu Kích thước mắt sàng : 30 phút. : 20 vòng/phút. : 400 vòng/phút. : 7 phút. : 1,0 mm.
Bảng 4: Ảnh hưởng của loại tá dược dính tới hiệu suất và hình dạng pellet (cho 100 g bột)
CT Loại tá dược dính Hiêu suất
(%) Hình dạng
1 HPMC 3% 87,6 Pellet tròn, đều 2 PVP5% 78,5 Pellet tròn, tỷ lệ pellet có
d > 1,25 mm lớn
* Nhận x é t:
Về hình dạng: ở cả hai công thức pellet thu được đều có hình dạng khá tròn, trong đó ở công thức 1 cho pellet tròn đều hơn và ít bị kết dính lại vói nhau khi tăng thời gian tạo cầu so với công thức 2. Từ đó pellet tạo ra từ công thức 1 đảm bảo độ bền cơ học lớn hơn công thức 2.
I
v ề hiệu suất tạo pellet: hiệu suất tạo pellet ở công thức 1 lớn hơn ở công thức 2 do kích thước pellet >1,25 mm trong công thức 2 nhiều. Vì vậy dung dịch HPMC 3%/nước được lựa chọn làm tá dược dính cho pellet trong các khảo sát tiếp theo.
2.2.3.2. Lựa chọn tỷ lệ tá dược dính
Lựa chọn tỷ lệ tá dược dính lỏng căn cứ vào thể tích HPMC 3% được sử dụng. Tỷ lệ propranolol hydroclorid : Avicel PH101 : lactose là 35 % : 45 % : 20 %.
Tiến hành bào chế pellet như đã nêu ở mục 2.1.2.1 với các thông số kỹ thuật ở mục 2.2.3.1. Các thiết kế và kết quả thí nghiệm trình bày ở bảng 5.
Bảng 5: Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lỏng tới hình dạng và hiệu suất pellet (cho 100 g pellet)
Công thức ^HPMC3 % /nước Hiệu suất Hình dạng 3 38 76,4 Không tròn
4 41 73,2 Không tròn
5 44 89,1 Tròn, đều, nhẵn
6 47 81,1 Tròn
7 50 79,3 Tròn
* Nhận xét: Từ kết quả ở bảng 5 cho thấy:
Thể tích tá dược dính có ảnh hưởng lớn tói hình dạng pellet thu được. Chỉ cần thay đổi vài ml đã làm thay đổi đáng kể hình dạng và hiệu suất pellet. Khi dùng ít tá dược dính thì tỉ lệ bột mịn và pellet có kích thước < 0,8 mm nhiều làm giảm hiệu suất bào chế (công thức 3, 4). Khi dùng nhiều tá dược dính thì khối bột quá dẻo, làm pellet kết dính lại với nhau trong quá trình tạo cầu. Pellet thu được có kích thước > 1,25 mm nhiều làm giảm hiệu suất bào chế (công thức 6, 7). Bào chế pellet vói công thức 5 cho hiệu suất cao nhất, tạo pellet khá đẹp, tròn đều và chắc thuận lợi cho quá trình bao pellet TDKD.
2.2.3.3. Lựa chọn tỷ lệ tá dược tạo cầu Avicel PH101
Dược chất được lựa chọn ở tỷ lệ tối thiểu là 35% trong công thức. Thành phần Avicel PH101 thay đổi tuỳ thuộc vào tỷ lệ của dược chất, cố định các thành phần
I
khác trong công thức và điều kiện bào chế pellet. Các công thức được thiết lập ở bảng 6.
Bảng 6: Ảnh hưởng của Avicel PHI 01 tới hình dạng và hiệu suất tạo pellet
Công thức Propranolol hydroclorid (g) Avicel PH101 (g) Hình dạng Hiệu suất 8 35 45 Tròn 88,2 40 40 Khá tròn 85,4 10 45 35 Không tròn 85,5
* Nhận xét: hình dạng pellet bị ảnh hưởng nhiều bỏi tỷ lệ tá dược Avicel PH101. Khi dùng nhiều Avicel PH101 thì pellet tạo thành có dạng gần hình cầu hơn. Pellet bào chế theo công thức 10 có dạng dùi trống, không tròn. Pellet bào chế theo công thức 9 dễ tròn hơn tuy vẫn còn một số pellet có hình dùi trống. Công thức 8 cho pellet khá đẹp, bề mặt nhẵn, tròn đều và hiệu suất cao. Chính vì thế chúng tôi lựa chọn công thức 8 để bào chế pellet propranolol với các thành phần như sau:
35% 45% 20% 44 ml (đủ cho 100 g hỗn hợp bột) Propranolol hydroclorid Avicel PHI 01 Lactose Dung dịch HPMC 3%
2.2.3.4. Quy trình bào chế pellet propranolol hydroclorìd
Từ công thức đã xây dựng ở trên, chúng tôi tiến hành bào chế 3 mẻ pellet mỗi mẻ 100 g bột theo quy trình sau:
- Propranolol hydroclorid, Avicel PH101 và lactose được rây qua rây 125 |im rồi trộn đều thành hỗn hợp bột kép trong cối sứ khoảng 5 phút.
- Cho tá dược dính vào hỗn hợp bột kép nhào kỹ tạo khối bột có độ dẻo dính thích hợp, ủ khối bột trong 30 phút.
- Khối ẩm được đùn thành sợi trong máy đùn vói tốc độ 20 vòng/phút sau đó sợi đùn được làm tròn trong máy tạo cầu vói tốc độ quay 400 vòng/phút trong 7 phút.
- Sấy pellet ở 60°c/8h đến độ ẩm < 4 %. Pellet thu được đem rây lấy phân đoạn có kích thước trong khoảng 0,8 mm - 1,25 mm. Pellet đạt tiêu chuẩn về kích thước được đem khảo sát chỉ tiêu chất lượng.
2.2.3.5. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng của pellet propranolol
Các mẻ pellet được bào chế ở trên được khảo sát, đánh giá các chỉ tiêu theo phương pháp đã nêu ở mục 2.1.2.2. Kết quả thể hiện ở bảng 7.
Bảng7: Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet propranolol
Độ ẩm (%) Tốc độ trơn chảy (g/giây) Đô mài mòn ’ (%) Hàm lượng propranolol hydroclorid (%) 3,11 ±0,21 17,6 ± 0,53 0,41 ± 0,09 32,44+1,53
* Nhận xét: pellet thu được có độ trơn chảy tốt, độ bền cơ học cao và hàm lượng propranolol hydroclorid trong pellet xấp xỉ lý thuyết.
Sau đó tiến hành đánh giá khả năng giải phóng DC từ pellet kết quả ở bảng 8 cho thấy chỉ sau 40 phút propranolol hydroclorid đã giải phóng hoàn toàn. Vì vậy chúng tôi sử dụng công thức 8 để bao màng kiểm soát giải phóng với mục đích kéo dài sự giải phóng dược chất trong 12 giờ.
Bảng 8: Kết quả thử nghiệm hoà tan của mẫu pellet propranolol hydroclorid (%)
Thòi gian (phút) 10 20 30 40 50 60
% DC giải phóng 68,5 89,1 98,5 104,3 105,8 104,2
Thời gian (giờ)
I
2.2.3.6. Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet propranolol hvdroclorid
Bảng 9: Tiêu chuẩn pellet propranolol hydroclorid
Độ ẩm (% kl/kl) Độ trơn chảy (gam/giây) Độ mài mòn (% kl/kl) Hàm lượng propranolol hydrochlorid (% kl/kl) <3,5 > 17 <0,5 3 0 -3 4
Các pellet đạt các chỉ tiêu trên sẽ được sử dụng để bao tác dụng kéo dài.
2.2.4. Bào chế pellet propranolol hydroclorỉd tác dụng kéo dài
2.2.4.1. Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng
Dựa theo các tài liệu tham khảo [5], [8], thành phần màng bao kiểm soát giải phóng được thiết lập như sau:
- EC: polyme chính kéo dài khả năng giải phóng DC.
- HPMC: polyme phối hợp để tăng tính dẻo dai của màng và tạo kênh khuếch tán giải phóng propranolol hydroclorid.
- DBP, PEG: chất làm dẻo để tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ, tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân bao, đồng thời tạo kênh khuếch tán.
- Ti02: chất chống dính và tạo mầu trắng đục cho màng. - Talc: chất chống dính.
- Ethanol tuyệt đối: dung môi chính vì có khả năng hoà tan EC, dễ bay hơi và không độc, ngoài ra có thể dùng nước cất để hoà tan HPMC trước khi phối hợp với dung dịch EC/ethanol.
2.2.4.2. Lựa chọn chất hoá dẻo
Tiến hành bao pellet propranolol hydroclorid vói các công thức màng bao dự kiến như sau (cho 100 g pellet):
EC 12 g HPMC 3 g Chất hoá dẻo 3g Ti02 2 g Talc 7 g Nước 20 ml Ethanol vừa đủ 500 ml
Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet đã bao theo phương pháp mô tả trong mục 2.1.2.2. Kết quả thể hiện trong bảng 10.
Bảng 10: Phần trăm DC giải phóng
CT Chất hoá dẻo
Thời gian (giờ)
1 2 3 4 6 8
11 DBP 10,1 38,3 55,13 67,9 74,4 81,2 12 PEG 6000 45,5 54,3 57,2 68,1 81,3 87,9
* Nhận xét: khi sử dụng DBP tốc độ giải phóng DC từ pellet TDKD chậm hơn khi sử dụng PEG 6000 vì PEG 6000 là chất thân nước khi phối hợp vào màng làm tăng tính thấm của màng bao khi tiếp xúc với môi trường hoà tan tạo kênh khuếch tán giải phóng DC nhanh hơn. Vì vậy DBP được lựa chọn làm chất hoá dẻo cho công thức màng bao. Và công thức 11 được lựa chọn làm công thức màng bao sơ bộ để tiếp tục nghiên cứu xây dựng công thức màng bao của pellet propranolol hydroclorid.
2.2.43. Lựa chọn công thức màng bao tối ưu a. Lựa chọn biến độc lập
Bốn biến độc lập được lựa chọn là: EC, HPMC, DBP, tốc độ phun (TDP). Các mức và khoảng biến thiên của biến độc lập được đánh giá sơ bộ trên phần mềm Modde 5.0 và được trình bày ở bảng 11.
Bảng 11: Các biến độc lập (tính cho mẻ 100 g pellet)
Biến độc lập Kí hiệu
Mức biến thiên
Mức trên Mức dưới Khoảng biến thiên
EC(g) XI 16 8 8
HPMC (g) X2 5 1 4
DBP (g) X3 3 1 2
TDP ( vòng/phút)* X4 10 6 4
(* tốc độ quay trên bơm của máy bao tầng sôi Uni - Glatt - 1 vòng/phút tương ứng với 0,5 ml dịch bao/phút).
b. Lựa chọn biến phụ thuộc
Dựa trên đồ thị giải phóng dược chất propranolol hydroclorid của viên nang Hémipralon LP 80 mg và yêu cầu của dược điển Mỹ 29, các biến phụ thuộc và yêu cầu của chúng được lựa chọn như sau:
Bảng 12: Các biến phụ thuộc
Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu Phần trăm propranolol hydroclorid giải phóng sau 1 giờ (%) Y1
<20 Phần trăm propranolol hydroclorid giải phóng sau 3 giờ (%) Y3 2 0 - 4 0
Phần trăm propranolol hydroclorid giải phóng sau 6 giờ (%) Y6 4 5 - 8 0
Hệ số tương quan giữa phần trăm giải phóng thực tế so với
yêu cầu f2 >50
c. B ố trí thí nghiệm
Với sự trợ giúp của phần mềm Modde 5.0, các thiết kế thí nghiệm được bố trí như bảng 13.
Bảng 13: Các thiết k ế thí nghiệm đưa bởi Modde 5.0 (mẻ 100 g pellet)
CT EC (g) HPMC (g) DBP (g) TDP (vòng/phút) NI 8,00 1,00 1,00 6 N2 16,00 5,00 1,00 6 N3 16,00 1,00 3,00 6 N4 16,00 5,00 3,00 6 N5 8,00 5,00 1,67 6 N6 8,00 3,67 3,00 6 N7 16,00 1,00 1,67 6 N8 10,67 1,00 3,00 6 N9 12,00 3,00 2,00 6 N10 8,00 5,00 1,00 8 N il 8,00 1,00 3,00 8 N12 16,00 1,00 2,33 8
Bảng 14: Các thiết k ế thí nghiệm tiếp theo đưa bởi Modde 5.0 (mẻ 100 g pellet) CT EC (g) HPMC (g) DBP (g) TDP (vòng/phút) N13 16,00 2,33 1,00 8 N14 13,33 5,00 3,00 8 N15 16,00 1,00 1,00 10 N16 8,00 5,00 3,00 10 N17 8,00 1,00 2,33 10 N18 8,00 3,67 1,00 10 N19 16,00 5,00 1,67 10 N20 16,00 2,33 3,00 10 N21 16,00 3,67 3,00 10 N22 10,67 1,00 1,00 10 N23 13,33 1,00 3,00 10 N24 13,33 5,00 1,00 10 N25 12,00 3,00 2,00 10 N26 12,00 3,00 2,00 10 N27 12,00 3,00 2,00 10
d. Bào chê pellet propranolol hydroclorìd TDKD
Bao pellet propranolol hydroclorid theo 27 công thức màng bao như mô hình thí nghiệm đã được thiết kế. Mỗi mẻ bao 100 g pellet theo phương pháp được mô tả ở mục 2.L2.1.
Một số thông số kỹ thuật cho quá trình bao:
-Nhiệt độ khí vào: 60°c.
- Nhiệt độ khí ra: 55° c.
- Độ mở cửa thông khí: Nghiêng 75° c.
- Áp suất: 1 bar.
- Đường kính vòi phun: 1,2 mm. - Tốc độ phun dịch: 6 - 1 0 vòng/phút.
Các mẫu pellet đã bao theo 27 công thức trong bảng 13 và bảng 14 được thử hoà tan theo mục 2.1.2.2. Tỷ lệ phần trăm dược chất giải phóng và f2 của từng công thức được xác định và trình bày trong bảng 15.
Bảng 15: Kết quả giải phóng DC v à f2 của các công thức pellet propranolol hydroclorid TDKD
CT Thời gian (giờ) f2
1 2 3 4 6 8 NI 68,6 82,1 84,4 89,4 90,2 93,2 20,1 N2 44,9 78,02 84,33 91,4 92,2 92,1 14,9 N3 14,9 47,9 56,3 63,3 77,6 84,1 29,6 N4 28,4 77,6 83 83,9 85,2 86,0 18,6 N5 92,5 93,1 93,6 93,3 93,3 93,5 11,4 N6 91,2 92,1 93,2 93,5 93,9 93,7 11,5 N7 13,3 42,8 50,9 54,3 58,5 61,1 39,7 N8 18,6 38,6 47,8 52,3 59,4 63,7 42,4 N9 26,1 60,8 75,1 80,3 83,2 83,7 22,3 N10 84,9 85,6 85,6 86,3 88,8 93,1 13,3 N il 10,8 24,9 36,2 43,4 54,3 70,7 61,6 N12 9,3 30,9 39,4 43,4 51,9 65,8 60,3 N13 21,4 56,8 64,8 68,5 77,5 83,9 26,7 N14 72,2 75,6 77,4 77,6 78,2 80,6 17,4 N15 14,5 68,7 72,9 73,8 75,1 77,3 23,6 N16 90,4 91,2 92,6 92.9 93,2 93,2 11,6 N17 6,3 29,9 45,3 60,7 68,8 70,4 40,1 N18 90,8 92,1 93,1 93,2 93,1 93,3 12,1 N19 20,4 67,8 73,9 75,6 77,2 78,9 23,1 N20 0,2 8,2 15,7 21,7 32,2 43,6 41,4 N21 2,6 32,5 59,5 73,4 84,8 88,5 27,7 N22 23,5 69,9 82,2 86,3 91,1 92,4 18,7 N23 2,5 10,4 17,3 24,9 32,7 40,7 41,9 N24 73,6 79,6 79,7 79,9 79,9 82,2 16,4 N25 5,3 33,9 51,1 67,3 75,9 78,5 32,7 N26 7,2 35,9 56,1 69,4 76,3 74,4 31,8 N27 6,7 . 31,1 52,4 63,7 72,8 75,7 35,8
* Nhận xét: từ kết quả thử hoà tan của 27 cổng thức, chúng tôi thấy rằng tất cả các công thức nghiên cứu đều có khả năng kéo dài giải phóng dược chất so với pellet không được bao màng. Tuy nhiên khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của các công thức rất khác nhau phụ thuộc vào thành phần màng bao cũng như tốc độ phun dịch.
Các số liệu ở bảng 15 được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng của biến độc lập đến biến phụ thuộc và tối ưu hoá công thức màng bao.
e. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc
Sử dụng phần mềm INFORM 3.2 để xử lý dữ liệu cho các biến đầu vào và biến đầu ra thu được kết quả ở bảng 16
Bảng 16 : Kết quả phân tích dựa trên phần mềm INFORM
Biến phụ thuộc Số đơn vị lớp ẩn Số lần luyện Sai số R Y1 1 1000 0,00076 0,997 Y3 1 1000 0,00245 0,985 Y6 1 1000 0,00215 0,986 Y8 1 1000 0,00126 0,989 f2 1 1000 0,00043 0,996
* Nhận xét: kết quả xử lý cho thấy R > 0,9 chứng tỏ quan hệ giữa biến độc lập và biến phụ thuộc được mô tả chính xác bằng mạng thần kinh nhân tạo.
Từ đó tiến hành phân tích mặt đáp để đánh giá ảnh hưởng của các biến đầu vào tói khả năng giải phóng propranolol hydroclorid từ pellet tác dụng kéo dài.
Hình 5: Ảnh hưởng của EC và HPMC đến sự giải phóng propranolod hydroclorid sau ỉ giờịDBP = 3g, TDP = 10 vòng/phút)
* Ảnh hưởng của EC
Vì EC là polyme chính trong kéo dài giải phóng được chất nên khi tăng tỷ lệ EC trong dịch bao làm bề dày màng bao tăng dẫn đến tốc độ giải phóng của propranolod hydroclorid giảm rõ rệt, điều này chứng tỏ rằng tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với lượng EC có trong công thức.
* Ảnh hưởng của HPMC
Khi khối lượng HPMC tăng làm cho tốc độ giải phóng dược chất tăng lên rõ rệt. Điều này là do khi tiếp xúc với môi trường hoà tan HPMC sẽ trương nở và tan ra tạo thành các lỗ khuyếch tán vì vậy làm tăng tốc độ giải phóng dược chất. Sự ảnh hưởng của HPMC tới Y1 có tương quan rõ rệt vói tỷ lệ EC. Cụ thể, khi EC > 14,5g thì tốc độ giải phóng dược chất tương đối chậm, khi đó HPMC tăng hầu như không ảnh hưởng gì đến tốc độ giải phóng của propranolod hydroclorid. Điều này cho thấy EC đã đủ dày để khống chế tốc độ giải phóng dược chất với lượng HPMC trong khoảng thiết kế. Nhưng khi lượng EC < 15,4g thì tốc độ giải phóng dược chất tăng lên rất nhanh khi tăng HPMC. Khi HPMC < l,5g thì sự giải phóng propranolod hydroclorid hầu như không bị ảnh hưởng khi tăng tỷ lệ EC.
Hình 6: Ảnh hưởng của DBP tới khả năng giải phóng propranolol hydrochlorid sau 1 giờ (tốc độ phun = 10 vònglphút, EC = 12 g)
* Ảnh hưởng của tỷ lệ DBP đến Y1
Sự tăng DBP làm giảm tốc độ giải phóng dược chất sau 1 giờ và có tương quan rõ nét với HPMC trong ảnh hưỏng tới Y l. Cụ thể, khi HPMC xấp xỉ 1 g thì DBP gần như không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của propranolol hydroclorid.