II. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất
2. Các yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế
2.2.8. Nghiên cứu ảnh hưởng của HP-P-CD tới khả năng giải phóng của
của piroxicam ra khỏi tá dược gel.
Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả làm tăng độ tan và giải phóng dược chất của các cyclodextrin và dẫn chất. Trong khoá luận này chúng tôi chỉ tiến hành 1 mẫu để khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của HP-P-CD với khả năng hoà tan và giải phóng của piroxicam. Mẫu được chế theo trình tự như đã nêu tại mục 2.1.3, phối hợp HP-Ị3-CD và piroxicam theo tỉ lệ 5:1 khối
lượng/khối lượng trong dung môi DMA 20%. Lượng dược chất giải phóng sau 4 giờ được trình bày ở bảng 15 và hình 11.
Bảng 15 : Lượng piroxicam giải phóng từ mẫu có và không có HP-Ị3-CD
Thời gian (h)
Lượng dược chất giải phóng Q (mcg) CT24 20% DMA 2,5% HP-p-CD CT 17 20% DMA 0% HP-Ị3-CD 0,5 872,9 848,2 1 1344,0 1345,6 1,5 1770,7 1754,3 2 2128,5 2092,6 2,5 2489,5 2379,2 3 2723,2 2630,1 3,5 2965,4 2856,2 4 3222,6 3007,1 ầ ơ % • F-H W) '<o 3 X!*-> tot) 5
Hình 11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam ra khỏi gel có thêm HP-Ị3-CD.
CT24 CT17
Kết quả cho thấy HP-Ị3-CD có ảnh hưởng tới khả năng hoà tan và giải phóng của dược chất. Gel thu được có độ trong cao hơn tất cả các mẫu đã chế. Lượng dược chất giải phóng sau 4 giờ là 3222,6 mcg («65%), cao nhất so với tất cả các mẫu đã chế.
2.2.9. So sánh khả năng giải phóng piroxicam giữa chê phẩm gel ROSIDEN và gel thực nghiệm.
Tiến hành khảo sát khả năng giải phóng dược chất đối với chế phẩm gel ROSIDEN hàm lượng piroxicam 5 mg/g, nhà sản xuất Shin Poong Pharm., Hàn Quốc, số lô ROSIO 2021, ngày sản xuất 14/5/2002, hạn dùng 13/5/2005 theo phương pháp đã nêu tại mục 2.1.3. Gel ROSIDEN có thành phần tá dược chứa PG với tỷ lệ gần 20%. Kết quả được so sánh với mẫu CT1 (PG 20%).
Bảng 16: Lượng piroxicam giải phóng từ gel ROSIDEN và gel thực nghiệm. Thời gian(h) Lượng dược chất giải phóng Q(mcg)
ROSIDEN CT1(20%PG) 0,5 240,2 702,8 1 393,6 1071,1 1,5 552,2 1352,8 2 752,9 1609,0 2,5 953,3 1841,3 3 1110,7 2068,5 3,5 1192,4 2289,4 4 1349,0 2439,0
Kết quả cho thấy mức độ giải phóng piroxicam ra khỏi gel ROSIDEN thấp hơn nhiều so với gel thực nghiệm. Sau 4 giờ, lượng dược chất giải phóng ra khỏi chế phẩm là 1349,0 mcg(~27%), lượng dược chất giải phóng ra khỏi gel chứa 20% PG là 2439,0 mcg(~48%).
Hình 12 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam ra khỏi gel ROSIDEN và gel thực nghiệm.
2.3. Bàn luận
Từ các kết quả thu được cho thấy tỷ lệ và bản chất dung môi có ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của piroxicam ra khỏi tá dược carbopol. Nói chung khi tăng nồng độ dung môi trong thành phần gel, lượng dược chất giải phóng cũng tăng. Điều này có thể được giải thích là khi nồng độ dung môi tăng lượng dược chất hoà tan tăng, do đó tăng gradient nồng độ dược chất giữa 2 bên màng nên tăng khả năng khuyếch tán dược chất. Độ tan của piroxicam trong các dung môi DMSO và DMA cao hơn so với dung môi PG, vì vậy mức độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược gel cũng cao hơn .
Với dung môi PG khi nồng độ PG là 30 % thì lượng dược chất giải phóng đạt mức cao nhất (56%). Có thể vì ở nồng độ PG 30%, hoạt độ nhiệt động của dược chất với dung môi là tối đa. Theo Barry(1983) để đạt tỉ lệ giải phóng tối ưu thì dược chất phải có hoạt độ nhiệt động cao nhất[13]. Như vậy lượng dược chất giải phóng cao nhất không phải ở mẫu có tỷ lệ dung môi lớn nhất mà ở mẫu dược chất có hoạt độ nhiệt động cao nhất. Điều này đã được chứng minh trong
công trình của s. Santoyo và cộng sự (1996) nghiên cứu hấp thu qua da in vitro của piroxicam. Các tác giả đã dùng các tỉ lệ PG là 40, 50, 60 và 70 %: lượng piroxicam giải phóng cao nhất ở mẫu có tỷ lệ PG là 40 %[35]. Kết quả tương tự với A. Arellano và cộng sự (1998) khi nghiên cứu ảnh hưởng của PG tới hấp thu qua da của natri diclofenac từ gel carbopol cũng thấy rằng trong các nồng độ dung môi 0, 20, 30, 40, 50 và 60 % gel chứa 40 % PG có tỉ lệ giải phóng dược chất cao nhất[8].
Tỷ lệ dung môi cũng ảnh hưởng đến độ nhớt của gel do đó ảnh hưởng khả năng giải phóng dược chất. Mẫu có tỷ lệ PG là 60 % lượng dược chất giải phóng lớn hơn mẫu có tỷ lệ dung môi 40% và 50%. Điều này là do khi tỷ lệ dung môi lớn độ nhớt của gel giảm nên dược chất giải phóng dễ dàng hơn. S-C Shin và cộng sự (1999) nghiên cứu tính thấm của piroxicam từ gel poloxamer cũng thấy rằng nồng độ poloxamer càng tăng thì tỷ lệ hấp thu dược chất càng giảm, chứng tỏ nồng độ poloxamer càng cao, độ nhớt của gel càng cao do đó càng cản trở khuyếch tán của dược chất[37].
Bản chất dung môi ảnh hưởng đến độ tan của dược chất trong dung môi do đó ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất ra khỏi tá dược. Kết quả này cũng được Arpino và cộng sự chứng minh khi nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi tới hấp thu qua da in vitro của piroxicam: piroxicam được hoà tan bão hoà trong các dung môi PEG 400, PG, transcutol p, dầu parafin, và dầu parafin + transcutol p 10% để đảm bảo hoạt độ nhiệt động cân bằng của piroxicam trong các dung môi. Độ tan của piroxicam trong PEG 400, Transcutol p cao (23,1 và 13,9 mg/ml), trong PG và hỗn hợp dầu parafin + transcutol p 10% ở mức trung bình (l,41mg/ml) còn trong dầu parafin rất thấp (0,024 mg/ml). Nghiên cứu giải phóng qua da cho thấy dung môi và độ tan của piroxicam trong dung môi ảnh hưởng tới giải phóng và hấp thu qua da của nó. Kết quả khuy ếch tán qua da từ mẫu chứa dầu parafin + transcutol p 10% và PG cao hơn các mẫu khác[18].
Nguyễn Hữu Long (2002) khi nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi tới khả năng giải phóng của ibuprofen cũng thấy rằng bản chất dung môi trong thành phần tá dược có ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của ibuprofen: Dung môi IPM làm tăng giải phóng của ibuprofen khi phối hợp với PG nhưng khi phối hợp với DMSO lại làm giảm khả năng giải phóng ibuprofen[7].
Hỗn hợp dung môi với tỉ lệ và thành phần khác nhau cũng ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của piroxicam. Tuy nhiên lượng dược chất giải phóng từ các mẫu có hỗn hợp dung môi nói chung không cao hơn từ các mẫu chỉ có 1 dung môi. Điều này có thể do lượng dung môi lớn hoà tan tốt dược chất song hoạt độ nhiệt động của dược chất trong dung môi không phải tối đa nên mức độ giải phóng dược chất không đạt cao nhất. Hỗn hợp PG:DMA15:10 có tác dụng làm tăng khả năng giải phóng của piroxicam mạnh nhất trong số các hỗn hợp dung môi khảo sát.
HP-P-CD cố khả năng làm tăng độ tan và mức độ giải phóng của piroxicam. Mẫu có thêm HP-P-CD lượng dược chất giải phóng cao hơn các mẫu khác. Khi phối hợp HP-Ị3-CD và dược chất tạo hỗn hợp vật lý trong gel, HP-(3- CD có thể tạo phức dễ tan với piroxicam do đó tăng giải phóng dược chất. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu ảnh hưởng của HP-p-CD tới khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược thuốc mỡ ( Nguyễn Thị Thanh Dung, 2003). HP-Ị3- CD làm tăng khả năng hoà tan của ibuprofen do đó tăng mức độ, tốc độ giải phóng ibuprofen ra khỏi tá dược. Tuy nhiên tác giả cũng nhận thấy rằng khi tỷ lệ HP-Ị3-CD quá cao, độ nhớt của dung dịch lớn làm giảm khả năng khuyếch tán của các phân tử dược chất trong môi trường do đó mức độ, tốc độ hoà tan tăng không đáng kể[6].
Kết quả nghiên cứu cho thấy trong các công thức khảo sát mẫu sử dụng dung môi DMA tỷ lệ 20% có lượng dược chất giải phóng cao nhất («60%)
còn mẫu DMF 20% có lượng dược chất giải phóng thấp nhất («40%). Lượng piroxicam giải phóng từ các mẫu gel tăng dần theo thứ tự sau : DMF 20% < PG:DMA 30:20 < PG:DMF 30:20 < PG:DMSO 10:10 < PG:DMSO 30:20 < PG:DMS015:10 < DMSO 20% < PG 30% < PG:DMA 15:10 < DMA 20%.
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT•
Qua kết quả nghiên cứu, chúng tôi sơ bộ rút ra một số kết luận sau:
1. Dung môi và tỷ lệ sử dụng có ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của piroxicam. Nói chung nồng độ dung môi tăng thì lượng dược chất giải phóng cũng tăng.
2. Với dung môi PG ở nồng độ 30% tác dụng làm tăng giải phóng piroxicam ra khỏi tá dược gel là cao nhất.
3. Với các dung môi DMSO, DMA, DMF nồng độ có tác dụng làm tăng giải phóng piroxicam cao nhất là 20% trong 4 nồng độ đã khảo sát (5, 10,
15, và 20%).
4. Hỗn hợp dung môi có ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của piroxicam song kết quả thực nghiệm cho thấy khi dùng hỗn hợp tác dụng không cao hơn dùng riêng từng dung môi.
5. Lượng piroxicam giải phóng ra khỏi các mẫu gel tăng dần theo thứ tự sau: DMF 20% < PG:DMA 30:20 < PG:DMF 30:20 < PG:DMSO 10:10 < PG:DMSO 30:20 < PG:DMSO 15:10 < DMSO 20% < PG 30% < PG:DMA 15:10 < DMA 20%.
6. Mức độ giải phóng piroxicam ra khỏi tá dược gel tăng khi sử dụng thêm 2,5 % HP-Ị3-CD trong thành phần gel có 20% DMA.
Đề x u ấ t:
- Sau khi đã khảo sát sơ bộ có thể sử dụng phương pháp nghiên cứu tối ưu hoá để lựa chọn dung môi với tỷ lệ thích hợp cho gel piroxicam.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu khác tới khả năng giải phóng của piroxicam.
- Nghiên cứu in vivo chế phẩm gel piroxicam để có cơ sở ứng dụng trong sản xuất và điều trị.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Bộ môn Bào chế( 2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, I, II.
[2] Bộ môn Bào chế (2003), Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội.
[3] Bộ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam ///, tr. 227-228. [4] Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam.
[5] MIMS Việt Nam 2003.
[6] Nguyễn Thị Thanh Dung (2003), Nghiên cứu ảnh hưởng của hydroxỵpropyl-ậ-cỵclodextrin tới khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược thuốc mỡ, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 1998-2003.
[7] Nguyễn Hữu Long (2002), Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 1997-2002.
[8] A. Arellano et al. (1998), “Influence of propylen glycol and isopropyl miristate on the in vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from carbopol gels”, Eur. J. Pharm. Sci., 7, p. 129-135.
[9] A. F. El-Kattan et al. (2000), “Effect of formulation variables on the percutaneous permeation of ketoprofen from gel formulations”, Drug delivery, 7, p. 147-153.
[10] A. F. El-Kattan et al. (2001), “The effects of terpen enhancers on the percutaneous permeation of drugs with different lipophilicities”, Int. J. Pharm., 215 , p. 229-240.
[11] A. Nokhodchi et al. (2002), “The enhancement effect of surfactants on the penetration of lorazepam through rat skin”, Int. J. Pharm., 250 , p. 359 369.
[12] Arthur H. Kibbe (2000), Handbook o f Pharmaceutical excipients, The Pharmaceutical Press.
[13] B.W.Barry, (1983), Dermatological formulations: percutaneous absorption, Marcel Dekker, Inc.
[14] BP 2001.
[15] c. Goosen et al. (1998), “Correlation between physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption of NSAID’s”, Int. J. Pharm., 163, p. 203-209.
[16] C.Valenta, M. Janisch (2003), “Permeation of cyproterone acetate through pig skin from different vehicles with phospholipids”, Int. J. Pharm., 258, p. 133-139.
[17] Chao Jie Li et al. (2001), “Promoting mechanism of menthol derivative, 1- O-Ethyl-3- buthylcyclohexanol, on the percutaneous absorption of ketoprofen”, Biol. Pharm. Bull., 24, 9, p. 1044-1048.
[18] d’Arpino et al. (2003), “Influence of Vehicles on the In Vitro Percutaneous Absorption of Piroxicam to optimise the Formulation of Patch Test in Dermatology”, Drug Dev. Res., 58, p. 283-290 .
[19] AHFS Drug Information (1998), 3, p.1660-1661.
[20] Edume Larrucea et al. (2001), “Combined effect of oleic acid and propylen glycol on the percutanaeous penetration of tenoxicam and its retention in the skin”, Eur. J. Pharm. Biopharm. , 52, 2, p. 113-119 . [21] H.-A. Cheong, H.-K. Choi (2002), “Enhanced percutaneous absoption of
piroxicam via salt formation with ethanolamines”, Pharm. Res. 19, 9, p.1375-1380.
[22] H.-A. Cheong, H.-K. Choi (2003), “Effect of ethanolamine salts and enhancers on the percutanaeous absorption of piroxicam from a pressure sensitive adhesive matrix”, Eur. J. Pharm. Sci., 18, p. 149-153.
[23] Hye Sun Gwak, In Koo Chun (2002), “Effect of vehicles and penetration enhancers on the in vitro percutanaeous absorption of tenoxicam through hairless mouse skin’, Int. J. Pharm., 236, p. 57- 64.
[24] K.Parfitt(1999), Martindale the complete drug reference, The Pharmaceutical Press, I, 80.
[25] K. Takahashi et al.( 2002), “Effect of fatty acid diesters on permeation of anti-inflammatory drugs through rat skin”, Drug Dev. Ind. Pharm., 28,
10, p. 1285-1294.
[26] L. Fangetal. (2004), “Physicocchemical and crystallographic characterization of mefenamic acid complexes with alkanolamines”, J. Pharm. Sci., 93, 1, p. 144-154.
[27] Liang Fang et al. (2002), “The enhancing effect of a triethanolamine- ethanol-isopropyl myristate mixed system on the skin permeation of acidic drugs”, Biol. Pharm. Bull., 25, 10, p. 1339 -1344.
[28] M. E. Aulton (1998), Pharmaceutics - The Science o f Dosage form Design, Churchill Livingstone .
[29] M. Fujii et al. (2000), “Effect of fatty acid esters on permeation of ketoprofen through hairless rat skin”, Int. J. Pharm., 205, p. 117-125. [30] M. Y. Wang et al. (2004), “Role of solvent in interactions between fatty
acid s-b ased form u lations and lip ids in porcin e stratum corneum ” , J.
[31] N.s. Thomas, R. Panchagnula (2002), “Transdemal delivery of zidovudine : effect of vehicles on permeation across rat skin and their mechanism of action”, Eur. J. Pharm. Sci., 18, p. 71-79.
[32] R.J. Babu, J.K. Pandit (2004), “Effect of cyclodextrins on the complexation and transdermal delivery of bupranolol through rat skin”,
Int. J . Pharm., 271, p. 155-165.
[33] R.-N. Pan et al. (2000), “Enhancement of dissolution and bioavailability of piroxicam in solid dispersion systems”, Drug Dev. Ind. Pharm., 26, 9, p. 989-994.
[34] S. A. Mortazavi, R. Aboofazeli (2003), “An investigation into effect of various penetration enhancers on percutaneous absorption of piroxicam”,
Iran. J. Pharm. Res., p. 135-140.
[35] S. Santoyo et al. (1996), “In vitro percutaneous absorption of piroxicam through synthetic membranes and abdominal rat skin”, Pharm. Acta Helvetiae, 7, p. 141-146.
[36] S. Santoyo, p. Ygartua (2000), “Effect of skin pretreatment with fatty acids on percutaneous absorption and skin retetion of piroxicam after its topical application”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 50 , p. 245-250.
[37] S.-C. Shin et al. (1999), “Permeation of piroxicam from the poloxamer gel”, Drug Dev. Ind. P h a r m 25, 2, p. 273-278.
[38] S.-C. Shin et al. (2000), “Enhanced efficacy by percutanaeous absorption of piroxicam from the poloxamer gel in rats”, Int. J. Pharm., 193, p. 213-218.
[39] S.-C. Shin et al. (2001), “Effects of non-ionic surfactants as permeation enhancers towards piroxicam from the poloxamer gel through rat skin”,
[40] USP26.
[41] V. M. Meidan et al. (2003), “Enhanced iontophoretic delivery of buspirone hydrochloride across human skin using chemical enhancers”,
Int. J. Pharm., 264, p. 73-83.
[42] V. Tantishaiykul et al. (1996), “Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone K-30”, Int. J. Pharm., 143, p. 59-66. [43] V. Tantishaiykul et al. (1999), “Properties of solid dispesions of piroxicam
in polyvinylpyrrolidone”, Int. J. Pharm., 181, p. 143-151.
[44] Van Hees et al. (1999), “Application of supercritical carbon dioxide for the preperation of a piroxicam-p-cyclodextrin inclusion compound”,
Pharm. Res., 16, 12, p. 1864-1870.
[45] Walter Lund (1994), The Pharmaceutical Codex, The Pharmaceutical Press, p. 1010-1011.
[46] Y. Aktas et al. (2003), “Influence of hydroxypropyl-P- cyclodextrin on the comeal permeation of pilocarpine”, Drug Dev. Ind. Pharm., 29, 2, p.
223-230.
[47] Y. S. R. Krishnaiah et al. (2004), “Penetration-enhancing effect of ethanol-water system and ethanolic solution of carvone on transdermal permeability of nimodipine from HPMC gel across abdominal skin”,
Pharm. Dev. Technol., 9, 1, p. 63-74.
[48] Zhao, Singh (2000), “Mechanism(s) of in vitro percutaneous absorption enhancement of tamoxifen by enhancers”, J. Pharm. Sci., 89, 6, p. 771-