Phương pháp bốc hơi dung môi nhằm tạo ra các vi cầu dưới dạng cốt mang thuốc. Chất mang ở đây là polyme không tan trong nước - ethylcellulose, dược chất được phân tán trong chất mang dưới dạng tiểu phân. Dung môi cho dược chất và chất mang là diclomethan. PVA được sử dụng như một chất ổn định nhũ tương.
Tiến hành một vài thí nghiệm sơ bộ để thiết kế công thức, phương tiện và kỹ thuật bào chế, ổn định một số thông số của quá trình (như nhiệt độ, thời gian). Từ đó, chúng tôi đã lựa chọn được công thức bào chế cơ bản gồm:
1- Indomethacin. 2- Ethylcellulose. 3- Polyvinyl alcol. 4- Diclomethan.
5- Nước cất (thể tích được giữ hằng định 500 ml). Trên cơ sở này, tiến hành lựa chọn biến độc lập, biến phụ thuộc và thiết kế công thức thí nghiệm để bào chế các mẫu vi cầu.
> Lựa chọn biến độc lập
Về lý thuyết, tất cả các yếu tố trong thiết kế thí nghiệm đều có thể ảnh hưởng đến tính chất lý hoá của sản phẩm cuối cùng (như: bản chất của dược chất, bản chất polyme, loại dung môi, độ tan của indomethacin, tốc độ khuấy, nhiệt độ, thời gian, tốc độ bốc hơi dung môi...). Tuy nhiên, những kinh nghiệm và các tài liệu liên quan cho phép xác định các thông số quan trọng có . hưởng nhiều nhất đến đặc tính của vi cầu. Đó là: tỷ lệ indomethacin/EC (tỷ lệ này liên quan chặt chẽ đến tốc độ giải phóng indomethacin ra khỏi vi cầu); nồng độ PVA trong pha nước (có liên quan đến sự ổn định của nhũ tươns); thể tích diclomethan và tốc độ khuấy .
Bốn yếu tố này được chọn làm bốn biến độc lập. Ký hiệu và các mức của biến độc lập được thể hiện ở Bảng 1.
Bảng 1. Ký hiệu và các mức của các biến độc lập.
stt Biến độc lập Ký hiệu Mức dưới Mức trên
1 Tỷ lệ indomethacin /EC X, 1,00 2,00
2 Nồng độ PVA trong pha nước (%) x 2 0,10 0,20
3 Thể tích diclomethan (ml) x 3 200 250
4 Tốc độ khuấy (vòng/phút) x 4 800 1000
> Lựa chọn biến phụ thuộc
Với mục tiêu bào chế vi cầu giải phóng dược chất kéo dài trong 12h, các biến phụ thuộc và yêu cầu của chúng được chọn như sau (Bảng 2):
Bảng 2. Các biến phụ thuộc.
stt Biến phụ thuộc Ký hiệu Yêu cầu Giới hạn
1 % indomethacin hoà tan sau 1 h Y, 25 % 20 - 35 % 2 % indomethacin hoà tan sau 2 h y2 40% 35 - 50 %
3 % indomethacin hoà tan sau 3 h y3 55% 50 - 60 %
4 % indomethacin hoà tan sau 4 h y4 65 % 60 - 70 % 5 % indomethacin hoà tan sau 5 h y5 70% 65 - 75 % 6 % indomethacin hoà tan sau 6 h y6 75 % 70- 80% 7 % indomethacin hoà tan sau 7h y7 80% 75 - 85% 8 % indomethacin hoà tan sau 8 h y8 85 % > 80% 9 Chỉ số thể hiện sự giống nhau của hai
đồ thị giải phóng ^2 -> max (>50)
10 Khối lượng riêng biểu kiến của vi cầu Dbk
Không tối ưu hoá
11 Đường kính trung bình của vi cầu dTB
(★) Đồ thị giải phóng dược chất trong thực tế và đồ thị giải phóng dược chất theo dự kiến.
> Thiết k ế thí nghiệm
Thiết kế mặt hợp tử tại tâm rút gọn gồm 20 thí nshiệm và 3 thí nghiệm ở tâm được trình bày ở bảng 3.
Bảng 3. Bảng thiết kế thí nghiệm. Công thức X! x 2 (%) x 3 (ml) x 4 (v/phút) Công thức X! x 2 (%) x 3 (ml) x 4 (v/phút) 1 1,0 0,10 200 800 13 1,0 1 0,15 Ị 225 900 2 2,0 0,10 200 800 14 2,0 0,15 ị 225 900 3 1,0 0,20 200 800 15 1,5 0,10 225 900 4 2,0 0,10 250 800 16 1,5 0,20 225 900 5 1,0 0,20 250 800 17 1,5 0,15 200 900 6 2,0 0,20 250 800 18 1,5 0,15 250 900 7 1,0 0,10 200 1000 19 1,5 0,15 225 800
8 1,0 0,20 200 1000 20 1,5 1 0,15 Ị 225 1000 9 2,0 0,20 200 1000 21 1,5 ! 0,15 225 900 10 1,0 0,10 250 1000 22 1,5 0,15 225 900 11 2,0 0,10 250 1000 23 1,5 0,15 225 900 12 2,0 0,20 250 1000 > Mô hình xử lý dữ liệu
Dữ liệu thu thập được được xử lý bằng mô hình mạng thần kinh nhân tạo với sự trợ giúp của phần mềm ANNA & OPTIM 1.4.