Sự bức xạ cỏc tia súng cực ngắn đang trở thành một phương phỏp ngày càng thụng dụng để làm núng thay thế phương phỏp cổ điển. Phương phỏp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn. Phương phỏp này được mở rộng tới hầu hết cỏc lĩnh vực của hoỏ học, tuy nhiờn trong hoỏ học cacbohydrate [18] thỡ chậm hơn.
Tỏc nhõn kớch hoạt phản ứng hữu cơ trong lũ vi súng là sự bức xạ cỏc tia súng cực ngắn. Trong cỏc phản ứng kiểu này, cần phải chỳ ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc khụng chọn lọc hoặc khụng bảo vệ cỏc nhúm chức hydroxyl, cỏc phản ứng alcohol phõn triglixerit và thuỷ phõn glycerol. Vỡ điều này cú thể làm cỏc nguyờn liệu tạo thành cỏc tỏc nhõn biến dạng, nhũ hoỏ và mềm hoỏ. Cỏc lĩnh vực khỏc của hoỏ học cacbohydrate như tổng hợp monosaccaride cú chứa nhõn dị vũng khụng no hoặc cỏc nhúm halogen cũng được đề cập đến. Việc tạo thành cỏc chất quang hoạt, polysaccaride, methanol phõn và thuỷ phõn cỏc saccaride, việc hỡnh thành cỏc gốc từ tương tỏc của đường với cỏc acid amin cũng xảy ra. Trong nhiều trường hợp, người ta nhận thấy rằng phương phỏp dựng lũ vi súng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, khụng cần dung mụi hoặc sử dụng lượng dung mụi ớt hơn.
Năng lượng súng điện từ (vi súng) được coi là tỏc nhõn kớch hoạt trong hoỏ học để tổng hợp một lượng lớn cỏc hợp chất trong hoỏ học hữu cơ. Người ta quan tõm chủ yếu đến cỏc phản ứng axyl hoỏ và alkyl hoỏ, cỏc phản ứng thế, trựng ngưng,
21
đúng vũng, cỏc phản ứng bảo vệ và khụng bảo vệ, ester hoỏ và chuyển hoỏ ester, dị vũng, cỏc phản ứng cơ kim; oxy hoỏ và khử húa.
Bức xạ súng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300GHz. Những lũ vi súng dựng trong gia đỡnh và những thiết bị vi súng để tổng hợp hoỏ học đều cú tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước súng 12,24 cm-1) để trỏnh gõy nhiễu tớn
hiệu với cỏc tần số viễn thụng và mạng lưới điện thoại. Năng lượng photon vi súng trong vựng tần số này (0,0016 eV), quỏ yếu để phỏ vỡ liờn kết hoỏ học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown. Như vậy, rừ ràng là cỏc súng ngắn khụng
thể gõy ra cỏc phản ứng hoỏ học được.
Phản ứng hoỏ học sử dụng vi súng dựa trờn hiệu ứng nhiệt của cỏc vật liệu nhờ hiệu ứng nhiệt điện mụi vi súng. Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp
thụ năng lượng vi súng và chuyển hoỏ nú thành nhiệt (dung mụi hoặc tỏc nhõn).
Thành phần điện của trường điện từ gõy ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chớnh: sự làm phõn cực và sự truyền ion. Bức xạ ở cỏc tần số vi súng gõy ra hiện tượng phõn
cực và sự sắp xếp cỏc ion. Trong quỏ trỡnh này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt từ quỏ trỡnh ma sỏt phõn tử và mất điện mụi. [11]
Tớnh nhiệt của một vật liệu cụ thể (vớ dụ một dung mụi) dưới điều kiện bức xạ vi súng phụ thuộc vào đặc tớnh điện mụi của chỳng. Khả năng một chất chuyển hoỏ năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xỏc định bằng phần tử bị mất gọi là tan δ. Đại lượng này được diễn tả bằng thương số sau:
tan δ = ε’/ε
trong đú: ε’ là đại lượng điện mụi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện mụi miờu tả khả năng cỏc phõn tử bị phõn cực trong trường điện.
Ngày nay, hầu hết cỏc nhà khoa học nhất trớ rằng trong đa số cỏc trường hợp, lý do thỳc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ. Nhiệt độ này cú thể đạt được khỏ nhanh khi vật liệu phõn cực bức xạ trong trường súng ngắn. Vớ dụ, một dung mụi hấp thụ bước súng cao như methanol (tan δ = 0,659) cú thể nhanh chúng bị đun quỏ nhiệt tới nhiệt độ trờn 100°C, cao hơn điểm sụi của nú ở ỏp suấtkhớ quyển, khi bị bức xạ bởi cỏc súng ngắn trong bỡnh kớn. Việc tăng nhanh
22
nhiệt độ cú thể xảy ra với cỏc yếu tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giõy nhưng khụng phổ biến nhất. Bỡnh thường để đạt đến nhiệt độ này rất khú, do vậy so sỏnh cỏc quỏ trỡnh nhiệt này rất phức tạp.
Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phũng với nhiệt độ đun hồi lưu cỏch dầu và quỏ trỡnh nhiệt trong lũ vi súng đó được nghiờn
cứu. Baghurst và Mingos đó dựa vào định luật Arrenius: k=A.exp(-Ea/RT). Ta thấy
rằng cần 68 ngày để đạt 90% chuyển hoỏ ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hoỏ tương đương trong 1,61 giõy thỡ phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C.
Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lũ vi súng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thỳc đẩy cú thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng. Ngoài ảnh hưởng động năng được núi đến ở trờn, những ảnh hưởng vi súng cũn do cấu trỳc
nhiệt điện mụi. Những tỏc động này được gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi súng đặc biệt” và được coi là tỏc nhõn thỳc đẩy phản ứng. Vớ dụ:
- Hiệu ứng quỏ nhiệt của dung mụi ở ỏp suất khớ quyển.
- Sự nhạy cảm với nhiệt như cỏc chất xỳc tỏc hoặc thuốc thử hấp thụ cỏc bước súng mạnh trong mụi trường phản ứng kộm phõn cực.
- Sự hỡnh thành cỏc bức xạ phõn tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng súng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể.
- Sự loại bỏ cỏc ảnh hưởng của gradien nhiệt.
Một vài tỏc giả dự đoỏn khả năng cú những ảnh hưởng khỏc ngoài nhiệt độ. Cỏc tỏc động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tỏc trực tiếp của trường điện với cỏc phõn tử đặc biệt trong mụi trường phản ứng. Người ta chứng minh được rằng sự cú mặt của trường điện gõy ra ảnh hưởng định hướng của cỏc phõn tử lưỡng cực và
do đú thay đổi năng lượng hoạt hoỏ (đại lượng entropy) trong phương trỡnh
Arrenius. Một tỏc động tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phõn cực, mà sự phõn cực càng tăng từ trạng thỏi ban đầu tới trạng thỏi chuyển tiếp. Kết quả là thỳc đẩy hoạt húa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hoỏ.
Những kỹ thuật tiến hành hay dựng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm: kỹ thuật tiến hành phản ứng khụng dung mụi mà cỏc thuốc thử cú thể chuyển
23
hoỏ nhiều hay ớt (silica, nhụm hoặc đất sột) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vụ cơ làm kớch thớch xỳc tỏc hoặc thuốc thử.
Ngày nay, cụng nghệ khụng dựng dung mụi rất phổ biến trong cỏc phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lũ vi súng do cú độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bỡnh mở. Mặc dự cú nhiều phản ứng “dry-media” nhưng ta vẫn gặp khú khăn liờn quan tới nhiệt khụng đều, đảo trộn khụng đều và xỏc định chớnh xỏc Điểm của phản ứng. Ngoài ra, xỳc tỏc chuyển pha cũng được ứng dụng rộng rói trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong lũ vi súng.
24
Chương 2. THỰC NGHIỆM
Điểm núng chảy của cỏc hợp chất được đo bằng phương phỏp mao quản trờn
mỏy đo điểm núng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng
ngoại của cỏc chất ghi ở dạng ộp viờn với KBr trờn mỏy Impact 410-Nicolet và trờn mỏy GX-Perkin Elmer-USA tại Viện Hoỏ học - Viện Khoa học và Cụng nghệ Việt Nam. Phổ cộng hưởng từ hạt nhõn (1H NMR, 13C NMR, COSY, HSQC. HMBC) được đo trờn mỏy Bruker Avance AC-500 (500 MHz), tại phũng thớ nghiệm phõn tớch trung tõm, trường Đại học Khoa học Tự nhiờn (ĐẠI HỌC QUỐC GIA Tp HCM). Phổ khối lượng của cỏc hợp chất được đo trờn mỏy LC-MS (OBBITRAP- XL-USA), theo phương phỏp ion hoỏ ESI, tại Khoa Hoỏ học trường Đại học Khoa học Tự nhiờn - Đại học Quốc Gia Hà Nội.
Trong luận văn này, chỳng tụi đó tiến hành tổng hợp cỏc hợp chất 3-aryl-4-
formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon với một số
cụng việc sau:
1. Tổng hợp cỏc hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone.
2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazide.
3. Tổng hợp cỏc tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-
formylsydnone thế.
Để thực hiện nội dung cụng việc trờn, cỏc phản ứng được tiến hành theo sơ đồ chung như sau:
25 NH2 R CH3COONa 1) ClCH2COOC2H5 2) NaOH 3) HCl , EtOH khan NHCH2COOH NaNO2 HCl, -5 - 5oC N NO CH2COOH R R 1a-h 2a-h 3a-h N N O O Ac2O DMF, POCl3 0 - 200C, sau đó 40 - 60o C R N N O O CHO R 4a-h 5a-h O AcO AcO OAc OAc NH C S NH NH2 O AcO AcO OAc OAc N C S 6 7 O AcO AcO OAc OAc NH C S NH N CH N O ON R O AcO AcO OAc OAc NH C S NH NH2 N N O O CHO 5a-h 7 C2H5OH AcOH R + 8a-h NH2NH2. H2O CH2Cl2, < 20oC 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 2.1.1 Tổng hợp cỏc chất 3-arylsydnone 2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a) Tổng hợp 3-phenylsydnone theo phản ứng: NH2 CH3COONa 1) ClCH2COOC2H5 2) NaOH 3) HCl , EtOH khan NHCH2COOH NaNO2 , HCl -5 - 50C NCH2COOH NO (CH3CO)2O 1a 2a 3a N N O O 4a
26
a. Tổng hợp N-phenylglycine
Cho vào bỡnh cầu dung tớch 250 ml, hỗn hợp gồm anilin (1a, 0.2 mol, 18.6g, 17.88ml), ethyl chloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat (0.2 mol, 16.4 gam) khan và ethanol tuyệt đối (40 ml). Lắp sinh hàn hồi lưu, mỏy khuấy từ và đun sụi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đú để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phũng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đỏ, thu được kết tủa dạng chất rắn màu xỏm trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, để khụ
ngoài khụng khớ, thu được 30.8g N-phenylglycine ethyl ester hiệu suất 86%.
Cho ethyl ester của N-phenylglycine (0,172 mol, 30.8g) thu được vào bỡnh
cầu dung tớch 500 ml cú chứa dung dịch gồm NaOH (0.18 mol, 7.2 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sụi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 - 3 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đú để nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn khụng tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoỏ bằng acid HCl (1:1) đến khi khụng cú hiện tượng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh,
thu được 15.6g sản phẩm N-phenylglycine (2a) là chất rắn cú màu xỏm trắng cú
Đnc= 83oC, hiệu suất 60%.
b. Tổng hợp N-phenylnitrosoglycine
Cho vào cốc thuỷ tinh dung tớch 500 ml N-phenylglycine (2a, 0.1 mol, 15.1g)
và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lờn trờn mỏy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đỏ muối đỏ cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khỏc hoà tan NaNO2 (0.11 mol 7.59 g) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đỏ cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2
vào dung dịch N-phenylglycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng khụng vượt quỏ
5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phỳt thỡ khuấy tiếp 2.5 giờ, sau đú acid hoỏ bằng dung dịch HCl (1:1) tới pH = 5 thỡ lọc lấy dung dịch trong suốt, acid hoỏ tiếp tới pH =2 thỡ thu được kết tủa , chỳ ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đú làm khụ sản phẩm ngoài khụng khớ. Thu được 12.96g sản phẩm (3a) màu vàng nhạt, Đnc= 73oC, hiệu suất 72%.
27
c. Tổng hợp 3-phenylsydnone
Cho N-phenylnitrosoglycine (3a, 0.05 mol, 9g) vào cốc dung tớch 100ml
được làm khụ, sau đú cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phũng thỡ thu được dung dịch trong suốt. Đậy kớn dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đú đổ ra cốc đựng 100g nước đỏ thỡ thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đú kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4a) 4.86g màu vàng cú Đnc=136-137oC, hiệu suất 60%.
2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b) Tổng hợp 3-(4-fluorophenylsydnone theo phản ứng: NH2 CH3COONa 1) ClCH2COOC2H5 2) NaOH 3) HCl , EtOH khan NHCH2COOH NaNO2 , HCl -5 - 50C NCH2COOH NO (CH3CO)2O 1b 2b 3b N N O O 4b F F F F a. Tổng hợp N-(4-fluorophenyl)glycine
Hỗn hợp gồm 4-fluoroanilin (1b, 0.2 mol, 22.2g, 19,14ml), ethyl cloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 gam) và ethanol tuyệt đối (40 ml) tuyệt đối. Quy trỡnh như trờn, đun sụi 9 giờ. thu được chất rắn màu trắng
27.4g N-(4-fluorophenyl)glycine ethyl ester hiệu suất 81%.
Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-fluorophenyl)glycine (0,162 mol, 27.4g,
NaOH (0.17 mol, 6.8 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sụi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, làm lạnh và acid hoỏ bằng acid HCl (1:1) đến khi khụng cú
hiện tượng tạo kết tủa nữa. Thu được 18,2g sản phẩm N-(4-fluorophenyl)glycine
(2b) là chất rắn cú màu xỏm trắng cú Đnc=147 – 148oC, hiệu suất 60%
b. Tổng hợp N-(4-fluorophenyl)nitrosoglicine
Cho vào cốc thuỷ tinh dung tớch 500 ml N-(4-fluorophenyl)glycin (2b, 0.1
28
cốc bằng hỗn hợp đỏ muối đỏ cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khỏc hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đỏ sao cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-fluorophenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của
phản ứng khụng vượt quỏ 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phỳt thỡ nhỏ vài giọt dung dịch HCl (1:1) sau đú khuấy tiếp 3 giờ, tiếp tục acid hoỏ bằng dung dịch HCl (1:1) đó được làm lạnh tới pH = 2. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đú làm khụ sản phẩm ngoài khụng khớ. Thu được 10.1g sản phẩm (3b) màu trắng hồng, Đnc= 108 – 110oC, hiệu suất 51%.
c. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone
Cho N-(4-fluorophenyl)nitrosoglycine (3b, 0.05 mol, 9.9g) vào cốc dung
tớch 100 ml được làm khụ, sau đú cho anhydrit acetic (0,2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ 40oC thỡ thu được dung dịch trong suốt. Đậy kớn dung dịch khoảng 18 giờ. Sau đú đổ ra cốc đựng 100g nước đỏ thỡ thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đú kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4b) 6.48g màu tớm trắng cú Đnc=161-162oC, hiệu suất 72%.
2.1.1.3 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone theo phản ứng: NH2 CH3COONa 1) ClCH2COOC2H5 2) NaOH 3) HCl , EtOH khan NHCH2COOH NaNO2 , HCl -5 - 50C NCH2COOH NO (CH3CO)2O 1c 2c 3c N N O O 4c H3C H3C H3C H3C a. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)glycine
Hỗn hợp gồm p-toluidin (1c, 0.2 mol, 21.4g), ethyl chloacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 gam) và ethanol tuyệt đối (40 ml).
29
Quy trỡnh như trờn, đun sụi 8 giờ. thu được 34.7g N-(4-methylphenyl)glycine ethyl
ester hiệu suất 90%.
Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-methylphenyl)glycine (34.7g, 0,18 mol,
NaOH (0.19 mol, 7.6 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sụi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ Sau đú làm lạnh và acid hoỏ bằng acid HCl (1:1) đến khi
khụng cú hiện tượng tạo kết tủa nữa. Thu được 23.8g sản phẩm N-(4-
metylphenyl)glycine (2c) là chất rắn cú màu xỏm trắng cú Đnc= 115 – 116oC, hiệu suất 80%.
b. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)nitrosoglycine
Cho vào cốc thuỷ tinh dung tớch 500 ml N-(4-methylphenyl)glycine (2c, 0.1
mol, 16.5g ) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lờn trờn mỏy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đỏ muối đỏ cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khỏc hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đỏ cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản
ứng khụng vượt quỏ 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phỳt thỡ khuấy tiếp 2.5 giờ, sau đú acid hoỏ bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH= 5 thỡ lọc bỏ phần khụng tan và tiếp tục đó được làm lạnh và acid hoỏ tới pH = 2, chỳ ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đú làm khụ sản phẩm ngoài khụng khớ. Thu được 13g sản phẩm 3c màu trắng, Đnc= 103 – 104oC, hiệu suất 67%.
c. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone
Cho N-(4-methylphenyl)nitrosoglycine (3c, 0.05 mol, 9.7g) vào cốc dung
tớch 100ml được làm khụ, sau đú cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy