* Với chức năng gan.
Tác dụng có hại của thuốc sốt rét đến các tế bào gan đã được nhiều tác giả nói đến vì gan là cơ quan có chức năng chống độc quan trọng nhất của cơ thể. Các thuốc khi đưa vào cơ thể dù ắt độc đến đâu cũng đều được chuyển hoá qua gan, vì vậy, khi đưa vào cơ thể một liều thuốc lớn hoặc kéo dài đều có thể ảnh hưởng đến các tế bào gan, biểu hiện bằng suy giảm chức năng gan.
Các enzym thường khu trú trong các mô làm nhiệm vụ xúc tác các phản ứng chuyển hoá các chất trong tế bào. Khi tế bào bị tổn thương, một lượng enzym được giải phóng vào huyết thanh. Vì vậy đo hoạt độ những enzym này sẽ giúp cho việc đánh giá tổn thương của mô, nếu tổn thương càng rộng và cấp tắnh thì lượng enzym giải phóng vào máu càng nhiều, ngược lại nếu tổn thương mãn tắnh âm ỉ thì chỉ giải phóng một lượng enzym vừa phải vào máu.
Trong các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của các chất độc lên chức năng gan, người ta thưòrng đánh giá hoạt độ các enzym GOT, GPT.
Các kết quả nghiên cứu ở bảng 2.2 -ắ- 2.4 cho thấy uống BB 134 liều 9mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục, hàm lượng SGOT, SGPT tại các thời điểm N14, N28 không có sự thay đổi có ý nghĩa thống kê so với thời điểm NO và cũng không có sự khác biệt so với lô chứng (p > 0,05), bên cạnh đó hàm luợng bilirubin trong máu thỏ cũng không có sự thay đổi đáng kể. Mặt khác trong thực nghiệm hình ảnh đại thể khi mổ thỏ cho thấy gan mềm mại, mịn, bề mặt trơn nhẵn, màu sắc tươi hồng, không nhìn thấy có bất thường gì về đại thể. Kết quả này gợi ý cho chúng tôi thấy chức năng gan đã không bị ảnh huởng, không có tổn thương tế bào gan.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của một số tác giả khác khi nghiên cứu ảnh hưởng của ART và dẫn xuất lên chức năng gan. Nguyễn Trần Giáng Hương, Trương Văn Như và cộng sự, dùng astesunat liều 40 mg/kg/ngày X 30 ngày liên tục cho thấy không có sự thay đổi đáng kể của enzym SGOT, SGPT trong máu thỏ.
* Với chức năng thận.
Thận là cơ quan nội tiết và bài tiết quan trọng của cơ thể. Thận tham gia vào cơ chế giải độ cho cơ thể cùng với gan. Sau khi uống artemisinin và dẫn xuất của nó được vận chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với protein huyết tương. Thuốc được phân bố khắp cơ thể, nhưng tập trung nhiều nhất ở gan và thận. Thuốc được chuyển hoá ở gan, 80% được đào thải qua phân và nước tiểu sau 24h.
Chức năng thận được chúng tôi đánh giá trong nghiên cứu này qua chỉ số sinh hoá là creatinin huyết thanh và protein huyết thanh. Creatinin huyết thanh được coi là một chỉ số để đánh giá chức năng thận tốt hơn so với urê huyết. Khi chức năng lọc của cầu thận giảm, nồng độ creatinin trong huyết thanh sẽ tăng. Kết quả nghiên cứu cho thấy với liều uống BB 134 là 9mg/kg/24h X 28 ngày liên tục, hàm lượng creatinin tại các thời điểm nghiên cứu không có sự thay đổi đáng kể so với lô chứng (p > 0,05). Hơn thế nữa hình ảnh đại thể sau khi mổ thỏ cho thấy, thận thỏ lô chứng và lô uống thuốc hoàn toàn bình thường: nhu mô thận mềm mại, bề mặt mịn, màu sắc tươi hồng, kắch thước thận bình thường, không nhìn thấy tổn thương gì về đại thể. Điều này cho thấy với liều uống BB 134 là 9mg/kg X 28 ngày liên tục chưa gây độc hại cho thận, chưa ảnh hưởng tới chức năng lọc của cầu thận thỏ thực nghiệm.
2.3.2. Ảnh hưởng của BB 134 lên các tê bào máu thỏ thực nghiệm.
Hệ thống tạo máu đóng một vai trò hết sức quan trọng trong cơ thể vì máu là cơ quan trao đổi vật chất, vận chuyển khắ, bảo vệ cơ thể, duy trì sự sống... vì vậy những xét nghiêm về máu đã trở thành thường quy trong việc chuẩn đoán và điều trị bệnh, cũng thông qua các chỉ số về máu có thể gián tiếp nhận định chức năng của cơ quan tạo máu, vì bất kỳ một nguyên nhân nào ảnh hưởng đến cơ quan tạo máu đều gây thay đổi các chỉ số của máu. Trong bệnh SR, KST SR ký sinh trong hồng cầu là tế bào máu giàu hemoglobin, KST sẽ tiêu hoá hemoglobin để tổn tại.
Theo nghiên cứu của một số tác giả về tác dụng của artemisinin và dẫn xuất của nó lên chức năng máu, cho biết các thuốc này khi lưu thông trong
máu đã ảnh hưởng đến tắnh thấm của màng hồng cầu, trên cơ sở thay đổi tắnh thấm đó, nhiều thuốc sốt rét đã tác động lên màng hồng cầu làm cho hồng cầu dễ vỡ, gây hiện tượng tan máu trong cơ thể và hậu quả là cơ thể sẽ bị thiếu máu trầm trọng.
Kết quả nghiên của chúng tôi ở bảng 2.7 cho thấy số lượng hồng cầu ở
lô thỏ uống BB134 liều 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục tại thời điểm sau 14 ngày uống thuốc (4,44 Ử 0,22) giảm có ý nghĩa thống kê so với thời điểm trước uống thuốc (4,73 Ử 0,27) (p < 0,05) nhưng lại không có sự thay đổi đáng kể so với lô chứng (p > 0,05).
Các kết quả nghiên cứu về hàm lượng hemoglobin, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu ở các bảng 2.8 -ỉ- 2.10 cho thấy, thỏ uống BB134 liều 9 mgA^g/ngày X 28 ngày liên tục không có sự thay đổi đáng kể so với lô chứng và so với trước uống thuốc (p > 0,05).
Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả khác khi nghiên cứu về ART và dẫn xuất của nó.
Vũ Thị Phan và cộng sự đã dùng ART liều 40 mg/kg thể trọng cho nhóm người tình nguyện đã cho biết ART không gây giảm số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu, không ảnh hưởng tới công thức bạch cầu,
Phan Đăng Bình và cộng sự nghiên cứu trên thỏ thực nghiệm với liều TFMHA 20 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục không thấy có sự thay đổi đáng kể về số lưọmg hồng cầu, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu và hàm lượng hemoglobin.
Như vậy, với liều BB134 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục, cho thấy thuốc chưa ảnh hưỏfng đáng kể tới các chỉ số về huyết học, mặc dù số lượng hồng cầu tại thời điểm 14 ngày sau uống thuốc có giảm nhẹ, nhưng sau đó lại tăng về bình thường sau 28 ngày uống thuốc. Điều này chứng tỏ BB134 liều trên chưa ảnh hưởng tới chức năng của cơ quan tạo máu.
2.3.3. Ảnh hưởng của BB134 lên chức năng tim mạch.
Trên thực tế chưa có một loại thuốc chống sốt rét nào mà chỉ có tác dụng chọn lọc trên KST SR mà không ảnh hưởng tới các tế bào khác của cơ
thể. Nhiều tác giả cho rằng các thuốc sốt rét có ảnh hưởng tới tim mạch như chloroquin, quinin, mefloquin... gây rối loạn dẫn truyền, cản trở sự thay đổi các ion kali, natri qua màng tế bào cơ tim, kéo dài thời gian thở của cơ tim thể hiện trên điện tim bằng ngoại tâm thu, blốc nhĩ thất...
Nghiên cứu tác dụng trên tim của amodiaquin và sulfadoxin - pyrimethamine liều 30 mg/kg và 35 mg/kg X 7 ngày ở bệnh nhân SR tại Cameroon, cho thấy các sóng p, PQ, QRS kéo dài có ý nghĩa vào ngày thứ hai, nhưng những thay đổi về điện tim sau điều trị là tối thiểu và thoáng qua.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở các bảng 2.11, 2.12, 2.13 cho thấy với liều uống BB 134 liều 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục, tất cả các chỉ số của điện tim (nhịp tim, các sóng p, PQ, QRS, T, QT) đều không có sự thay đổi đáng kể ở các thời điểm sau 14 ngày và sau 28 ngày uống thuốc so với thời điểm trước uống thuốc và so với lô chứng (p > 0,05). Kết quả này chứng tỏ rằng BB 134 ở liều trên chưa gây ảnh hưởng tới tim mạch.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của một số tác giả khác khi nghiên cứu ảnh hưởng của ART và dẫn xuất lên điện tim.
Nghiên cứu của viện SR cho thấy artemisinin liều 100 mg/kg/ngày X 30 ngày tiếp theo không có sự thay đổi đáng kể về nhịp tim và các sóng điện tim.
Lê đình Công, Tạ Thị Tĩnh và cộng sự [8,9] cho biết natri artemisinin đường tiêm tĩnh mạch trên người tình nguyện không làm thay đổi điện tâm đồ. Phan Đăng Bình và cộng sự nghiên cứu trên thỏ uống TFMHA liều 20 mg/kg/ngày X 28 ngày cũng nhận thấy không có sự thay đổi đáng kể về nhịp tim và các sóng điện tim tại các thời điểm trước, trong và sau khi uống thuốc 28 ngày.
Như vậy, dựa trên kết quả nghiên cứu của chúng tôi và một số tác giả nêu trên chúng tôi cho rằng BB 134 liều 9 mg/kg hầu như không ảnh hưởng đến chức năng của tim thể hiện qua nhịp tim và các sóng điện tim.
PHẦN 3. KẾT LUẬN Vầ ĐỂ XUẤT KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu độc tắnh bán cấp của BB134 do Jean PierreBegue cung cấp lên một số chỉ số về sinh hoá, huyết học, điện tim ở thỏ thực nghiệm có thể rút ra một số kết luận sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Với liều 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục trọng lượng thỏ tăng có ý nghĩa ở thời điểm N I4 và N28 so với NO (p < 0,05).
- Với liều 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục không làm thay đổi hàm lượng SGOT, SGPT cùng như hàm lượng bilirubin.
- Với liều 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục không làm thay đổi hàm lượng creatinin, hàm lượng protein.
- Với liều 9 mg/kg/ngày X 28 ngày liên tục không làm thay đổi số lượng bạch cầu, cồng thức bạch cầu cũng như hàm lượng hemoglobin, song làm giảm số lượng hồng cầu ở thời điểm sau 14 ngày uống thuốc (p < 0,05).
ĐỂ XUẤT
Qua nghiên cứu của chúng tôi cho thấy chất BB134 ở liều 9 mg /kg / ngày X 28 ngày liên tục: ắt độc, tuy nhiên cần nghiên cứu một số chỉ số khác để khẳng định tắnh an toàn của thuốc:
- Nghiên cứu hiệu lực diệt KST SR trên động vật thực nghiệm, trên người tình nguyện, sau đó thử nghiệm trên lâm sàng.
- Nghiên cứu đánh giá thêm ở các liều cao hơn.
- Nghiên cứu đánh giá những tổn thương giải phẫu bệnh gan, thận và khả năng phục hồi sau dùng thuốc.
TầI LIỆU THAM KHẢO
PHẦN TIẾNG VIỆT
1. Trịnh Kim Ảnh và cộng sự, ỀHiệu quả của Quinghaosu trong điều trị sốt rét do p . falciparum (1975 - 1992)Ể, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học 17 năm bệnh viện Chợ Rẫy, tr 19 - 53
2. Lê Đình Công, Nguyễn Duy Sỹ, Trần Đức Hinh và ctv (1995), ỀMột số biện pháp kỹ thuật giải quyết ký sinh trùng p. falciparum kháng thuốc bằng phương pháp in vitroỂ, báo cáo các biện pháp thắch hợp giải quyết ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc và phòng chống vector, Đề tài số KY0 108, Viện SR - KST - CT trung ương, tr 12 -17.
3. Lê Đình Công, Trương Văn Như, Phan Đăng Bình, Bùi Thị Sáu (1997), ỀNghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của artesunat đối hoạt động của tim thỏỂ, Thông tin phòng chống bệnh SR - KST ịl) ,tr 14 - 23.
4. Lê Đình Công, Hoàng Tắch Huyền và cộng sự (1997) ỀNhững thay đổi
và khả năng phục hồi về sinh hoá, huyết học của thỏ khi điều trị bằng astesunatỂ. Thông tin phòng chống bệnh SR và các bệnh KS (2), tr 53 - 58.
5. Lê Đình Công, Hoàng Tắch Huyền, Trương Văn Như và cộng sự (1997), ỀBiến đổi cấu trúc hình thái gan và thận thỏ uống sodium artesunat liều độc bán trường diễn và khả năng phục hồi sau ngừng thuốcỂ. Thông tin phòng chống SR và các bệnh KST(3), tr 208 - 209.
6. Bùi Đại, Nguyễn Văn Mùi, Nguyễn Hoàng Tuấn (2002) ỀBệnh sốt rét: Lâm sàng chuẩn đoán và điều trịỂ, Bệnh học truyền nhiễm, Nxb Y học Hà Nội, tr 231 -289.
7. Trịnh Ngọc Hải (1998). ỀNghiên cứu đánh giá một số phác đồ điều trị sốt rét ở hai đối tượng trẻ em và người lớn dựa trên một số thông số dược học và hiệu lực điều trị trên lâm sàngỂ, Luận văn Thạc sỹ Dược học, tr 87 - 95.
8. Đào Bội Hoàn (1983), ỀNghiên cứu tác dụng ức chế ký sinh trùng sốt rét và độc tắnh của một hoạt chất của Bmcea Javanica Merr (nha đảm tử) trên thực nghiệmỂ. Luận án phố tiến sỹy học, Đại học Y Hà Nội, tr 134 -147.
9. Nguyễn Trần Giáng Hương (1997), ỀNghiên cứu độc tắnh của Natri artesunat và ảnh hưởng của nó tới sự chuyển hoá qua gan của một số thuốc khác trên động vật thắ nghiệmỂ. Luận án tiến sĩ y học, chuyên ngành dược lắ. Mã s ố 3. 01.10, Hà Nội, tr 48 - 54.
10. Phạm Mạnh Kiên (1995), ỀPhân tắch cấu trúc chất chiết từ dư phẩm của quá trình tinh chế artemisinin nghiên cứu tác dụng thăm dò chống virus, bảo vệ phóng xạ của artesunateỂ, luận văn thạc sĩ khoa học Y dược. Học viện Quân Y, tr 58.
11. Đinh Huỳnh Kiệt và cộng sự (1989) ỀTách chiết và xác định ART, hoạt chất chữa SR từ cây Thanh hao hoa vàng mọc ở Việt NamỂ, Tạp chắ Dược học 1989 (l),tr 11 -13.
12. Đỗ Tất Lợi (1995), ỀNhững cây thuốc và vị thuốc Việt NamỂ, Nxb khoa học và kỹ thuật, tr 102 - 806.
13. Trương Văn Như, Phan Đăng Bình, Đỗ Công Huỳnh, Lê Văn Sơn, Vũ Văn Lạp (1998), ỀNghiên cứu ảnh hưởng của artesunate lên một số hoạt động thần kinh của chuột thực nghiệmỂ. Thông tin phòng chống bệnh SR và bệnh KST -1998, (4), tr 21 - 26.
14. Vũ Thị Phan (2003) ỀBệnh sốt rétỂ, Bách khoa thư viện học, Nxb Y học Hà Nội, tr 71 - 76.
15. Nguyễn Tập, Ngô Văn Trại, Nguyễn Gia Trấn (1992) ỀKết quả nghiên cứu cây Thanh hao (Artemisia annua L.) mọc tự nhiên ở Việt NamỂ.
Dược học, tr 6 -10.
16. Nông Thị Tiến và cộng sự (2002), Ềkết quả giám sát ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc và đánh giá hiệu lực điều trị của một số phác đồ do bộ y tế ban hànhỂ, Viện SR - K sr - CT trung ương, tr 17 -21.
17. Trần Đỗ Tinh (1991), ỀHướng dẫn đọc điện timỂ, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
18. Triệu Nguyên Trung và cộng sự (2001), ỀDiễn biến ký sinh trùng sốt rét
kháng thuốc và hiệu lực các phác đồ điều trị ở khu vực miền Trung, Tây Nguyên 1996 - 2000Ể, kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học 1996 - 2000, Viện SR - KST - CT trung ương, Nxb Y học Hà Nội, tr 256 - 262.
19. Lê Văn Vinh (2002) ỀSốt rét ở các nước E)ông Dương: Việt Nam một điển hình phòng chống sốt rét ứiành côngỂ. Thông ùn phòng chống bệnh SR KST(5) tr 83.
PHẦN TIẾNG ANH
20. American chemical Society (2004). ''Published on web 02/11/2004. Ể
J. Med, 47 1423- 1433
21. China coopertive, Research Group on Quinghaosu and its derivertives as antimalarials (1982), ỀStudies on the toxicity of
quinghaosu and its divivanrtiveỂ. J. Trad. Chin. Med, pp 31 - 38.
22. Due D.D, De Vires P.J., Khanh NX., Binh L.N., ỀThe
pharmacokinetics of single dose of artemisinin in healthy Vietnamese subjectsỂ, Am. J. Trop. Med. Hyg. 1994, (51) pp 785 - 790.
23. Meshnick S.R., Keever Me. (1997) Astemisinin Neurotoxicity ỀNeuropathology In Rats and mechnistic studies in vitroỂ. Am. J. Trap. Mep. Hyg pp 7 - 56.
24. PCC. Research and Conclusion Company Ltd (1993a) ỀDose range
finding embryo toxicity study (includinh teratogenicity) in the ratỂ. Project 335 182, p p l -275.
25. Wedster H. K, leh nert E.K (1994), ỀChemistry of artemisinin an overviewỂ, Tran. R. Soc. Trop. Med. Hyg; 88 Supplement l , p p 33 - 36.
26. WHO (2003), ỀThe Impact of Malaria, a leading Cause of Death WorldwideỂ, The World Health Report.
27. WHO (2004), ỀMalaria death statistics by worldwide regianỂ, The World Health Report.
f i]