Nghiên cứu xây dựng công thức chế phẩm Microlax.BK.

2. thực nghiệm, kết quả và nhận xét

2.2 Nghiên cứu xây dựng công thức chế phẩm Microlax.BK.

2.2.1 Một số công thức thuốc xổ.

Trong số các công thức thuốc xổ đang được lưu hành và được sử dụng ở Việt Nam chúng tôi đặc biệt quan tâm đến một số công thức thuốc xổ sau:

MICROLAX BEBE (SANOFIWINTHROP - 94258 Gentilly cedex - France)(l). Thành phần: Natri citrat 0,270 g. Natri laurylsulfoacetat 0,027 g. PEG 400 0,375 g. Acid Sorbic 0,003 g. Sorbitol 2,679 g.

Công dụng: Điều trị các chứng táo bón do nguyên nhân khó đại tiện, sa trực tràng, đại tràng sigma.

Đường dùng: ĐTT.

NORGALAX (NORGINE PHARMA 29 rue thé virton - BP 109 2812 DREUX Cedex - France)(2).

Thành phần: Docusat sodique 0,12 g.

CMC, Glycerin, H20 vừa đủ 10,00 g.

Công dụng: Điều trị táo bón, dùng làm thuốc xổ trong nội soi trực tràng, chụp X- quang đường tiêu hoá, điều trị tắc ruột, khó đại tiện.

Đường dùng: ĐTT.

MICROLISMI (NOVA ARGENTIA SRL viaG Pascoli, 1 20064 Gorgonzola- Milano - ITALI)(3)

Thành phần: Glycerin 6,75 g. Chamomile Fluide extrac 0,03 g . Mallow Fluid extrac 0,03 g Tinh bột mì 0,06 g. Nước cất vừa đủ 9,00 g.

Công dụng: Điều trị táo bón trong thời gian ngắn giúp cho việc bài tiết nhanh hơn, dễ hơn.

Đường dùng: ĐTT.

DULCOLAX (Boehiringer Ingelheim)(4).

Thành phần : 1 viên bọc đường chứa 5,0 mg 1 viên thuốc đạn chứa 10,0 mg

1 viên thuốc đạn cho trẻ em chứa 5,0 mg Bisacodyl Công dụng : Điều trị táo bón.

Đường dùng : Uống và đặt 2.2.2 Chọn tá dược:

Dựa vào thành phần của công thức (2) cùng với nguyên liệu, tá dược sẵn có và đặc tính của dược chất Saponin chúng tôi tiến hành nghiên cứu hai công thức tá dược:

• Tá dược gelatin - glycerin.

Nguyên liệu: Gelatin đạt TCDĐVNIII. Glycerin đạt TCDĐVNIII.

Bào chế: Ngâm gelatin trong nước (tỷ lệ 1:3) trong 24 giờ cho trương nở hoàn toàn, đun nóng glycerin cách thủy ở 60°c sau đó phối hợp gelatin vào. Hoà tan hoàn toàn gelatin glycerin ở 60°c trên bếp cách thủy sau đó để nguội

Tiến hành làm 7 mẫu tá dược và kết quả cho như sau: Ny Sốmẫu Hàm lượng(g) \ 1 2 3 4 5 6 7 Gelatin 1 1 1 1 1 1 1 Glycerin 10 20 30 40 50 60 70 Nước cất 3 3 3 3 3 3 3 Thể chất Đặc cứng Đặc cứng Đặc cứng Đặc cứng Hơi cứng Hơi Đặc Dạng gel vừa Sau khi nghiên cứu về thể chất chúng tôi nhận thấy công thức (7) là phù hợp với thể chất là dạng gel dẻo.

Công thức tá dược Gelatin - Glycerin:

Gelatin 1,0 g. Nước 3,0 g. Glycerin 70,0 g.

• Tá dược CMC (carboxymetylcellulose) - Glycerin:

Dựa trên cơ sở tài liệu kỹ thuật bào chế và sinh dược học của các dạng thuốc, chúng tôi pha 5 mẫu CMC- Glycerin theo bảng sau :

Số mẫu Hàm lương(g)\. 1 2 3 4 5 CMC 0,75 1,00 1,25 1,5 1,75 Nipazin 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 Glycerin 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Nước cất vừa đủ 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00

Sau khi nghiên cứu về thể chất chúng tôi thấy :

Cả hai mẫu 3 và 4 đều đạt về thể chất - đó là dạng gel sệt, ở đây chúng tôi chọn mẫu 3 để tiếp tục thử nghiệm.

Cách bào chế: Ngâm CMC trong khoảng 30 g nước cho trương nở hoàn toàn, hoà tan Nipazin và glycerin trong nước vừa đủ sau đó phối hợp vào dịch CMC đã được ngâm, hoà tan nhẹ để tạo thành dịch keo, thêm nước vđ 50,0 g.

Tiếp tục theo dõi 2 mẫu gelatin - glycerin và CMC - glycerin ở các nhiệt độ khác nhau chúng tôi nhận thấy như sau: CMC - glycerin hầu như không thay đổi gì về mặt thể chất khi nhiệt độ tăng dần từ 20 - 37°c, còn mẫu glycerin - gelatin thì khác: ở 20 - 29°c thì nó vẫn giữ nguyên thể chất dạng gel còn ở 30 -37°c thì nó chảy lỏng ra. Và như vậy chúng tôi quyết định chọn mẫu CMC - glycerin. Mẫu tá dược này cũng tương tự như tá dược của chế phẩm Norgalax của Pháp.

2.2.3 Công thức của chế phẩm Microlax.BK: * Lượng dược chất cho một liều dùng .

Theo tài liệu những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam của GS , TS Đỗ Tất Lợi (1977) thì ông dùng khoảng 1/4 quả BK cho một lần xổ, còn theo DĐVN III thì liều dùng cho một lần (thường dùng loại hoàn, tán) của quả BK là:

1,0 -1 ,5 g.

Dùng ngoài với lượng thích hợp .

Tiến hành cân 50 quả BK đã bỏ hạt, sấy khô thì được 206 g, như vậy khối lượng trung bình (mtb) của một quả BKVN là:

mtb =206/50 = 4,12

Khối lượng của 1/4 quả = 4,12/4 = 1,03 (g).

Hàm lượng Saponin trong quả BKVN là 10,075% .

Dựa vào kết quả trên chúng tôi lựa chọn liều xổ cho một lần thụt tháo là: 1,2 g BK.Tương ứng với 0,12 g Saponin.

Saponin 0,12 g. CMC 0,25 g Glycerin 1,00 g. Nipazin 0,01 g H20 vừa đủ 10,0 g

Điều chế: Tá dược được bào chế như trên sau đó hoà tan Saponin vào tá dược vì Saponin vừa là dược chất, vừa là chất diện hoạt nên rất dễ tan và tạo thành chế phẩm Microlax.BK- là dạng gel thuốc bền vững, có màu vàng sáng, không mùi và trong suốt.

2.2.4. Kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở 2.2.4.1 Yêu cầu kỹ thuật:

- Công thức điều chế cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất của chế phẩm Microlax.BK: Saponin 0,12 g CMC 0,25 g Glycerin 1,00 g Nipazin 0,01 g Nước cất vđ 10,0 g - Chất lượng thành phẩm.

- Màu sắc, mùi v ị : Màu vàng sáng, trong suốt, không mùi - Thể chất: Dạng gel, sệt, đồng nhất

- Khối lượng: 10,0 g ± 5%.

2.2A.2 Phương pháp thử :

- Màu sắc, mùi vị, thể chất : Thử bằng cảm quan, chế phẩm thử phải đạt các yêu cầu đã nêu.

- Định tính

+ Phản ứng tạo màu :

Lấy khoảng 5g chế phẩm cho vào cốc có mỏ thuỷ tinh 100ml. thêm vào 15,0ml Ethanol 90°, khuấy đều, lọc lại tủa. Dịch lọc cho vào một bát sứ và được cô cách thuỷ ta được cặn gần khô là Saponin.

Phản ứng tạo màu:

Cho khoảng 5 giọt acid acetic vào bát sứ có Saponin, khuấy đều cho tan rồi thêm 4-5 giọt H2S04 đậm đặc dọc theo thành bát sứ thấy xuất hiện màu đỏ tía (phản ứng Liberman - Burchartdat).

+ Phản ứng tạo bọt:

Cũng tách Saponin từ chế phẩm Microlax.BK như trên, cặn Saponin cho vào ống thuỷ tinh cao 15cm, đường kính 1,5 cm sau đó cho tiếp 10,0 ml nước vào, lắc mạnh trong 5 phút tạo thành cột bọt cao, bền vững sau 15 phút.

2.4.2.3 Kết quả :

các mẫu Microlax.BK sau khi pha chế chúng tôi đều tiến hành kiểm nghiệm và tất cả đều đạt TCCS nêu trên.

2.2.5 xây dựng qui trình sản xuất. 2.2.5.1 Đặc điểm thành phẩm :

- Công thức cho 1 tuýp 10 g : Saponin BK 0,12 g CMC 0,25 g Glycerin 1,00 g Nipazin 0,01 g Nước cất vđ 10,00 g - Tính chất thành phẩm :

Dạng gel sệt đồng nhất, màu vàng sáng, trong suốt, không mùi, khối lượng 10,0 g đầu tuýp đựng thuốc có độ dài 3 - 5 cm để đưa thuốc vào ĐTT.

- Công dụng :

Là dạng thuốc xổ, kích thích nhuận tràng được dùng để thụt tháo cho bệnh nhân trước mổ, nội soi trực tràng, bí đại tiện, trung tiện, tắc ruột.

- Liều dùng, cách dùng :

Liều lượng : 1 tuýp cho 1 lần thụt tháo, dùng trước thời điểm thụt khoảng từ 2 - 5 phút.

Cách dùng :

Mở nắp tuýp canule, đưa toàn bộ canule vào trực tràng bóp đẩy hết thuốc vào trực tràng, trong khi rút canule ra vẫn bóp giữ ống thuốc.

- Chống chỉ định :

Tránh dùng Microlax.BK trong đợt cấp của trĩ, dò hậu môn hay viêm đại tràng xuất huyết.

- Trình bày :

6 tuýp thuốc được đặt trong 1 vỉ nhựa, 2 vỉ nhựa được xếp trong 1 hộp giấy có nhãn đúng qui chế, kèm theo toa hướng dẫn sử dụng thuốc.

- Bảo quản: Để nơi khô mát tránh ánh sáng.

2.2.5.2 Đặc điểm nguyên phụ liệu.

STT Tên nguyên phụ liệu Tiêu chuẩn

1 Saponin TCCS

2 CMC TCDĐVNIII

3 Glycerin TCDĐVN III

4 Nipazin TCDĐVNIII

5 Nước cất TCDĐVNIII

CMC ngâm trong nước

2.2.5.4 Trang thiết bị dùng trong quá trình sản x u ất.

STT Tên trang thiết bị Ký hiệu Đặc điểm kỹ thuật Số lượng 1 Cân kỹ thuật Mettler 200 g 1 2 Cân đồng hồ Nhơn hoà 5 kg 1 3 Tủ sấy memmert Germany 0° - 250° c 1 4 Bếp điện cách thuỷ Ego 1 lít 1 5 Máy khuấy Labof 3000 - 5000vòng/phút 1 6 Các dụng cụ thuỷ tinh Germany Chịu nhiệt 20 2.2.5.5 Mô tả qui trình sản xuất.

* Chuẩn b ị :

+ Kiểm tra nguyên phụ liệu : theo các tiêu chuẩn đã ghi trong mục 2.2.5.2 Phụ liệu: tuýp, nút, nhãn, hộp : xử lý theo qui trình kiểm tra chất lượng

trước khi đưa vào sản xuất. + Chuẩn bị phòng pha c h ế :

Phòng pha chế phải đạt yêu cầu vệ sinh sạch sẽ: lau sạch sàn nhà, bàn pha chế, các dụng cụ khác bằng nước máy sau đó lau bằng cồn 70° trước khi pha chế.

* Pha c h ế : Cân nguyên phụ liệu theo công thức sau :

STT Tên nguyên liệu Số lượng cho 1000 tuýp

1 Saponin 120 g 2 CMC 250 g 3 Glycerin 1000 g 4 Nipazin 10,0 g 5 Nước cất vừa đủ 10 000 g Pha c h ế :

Ngâm CMC trong nước, trong thùng thích hợp cho trương nở hoàn toàn, hoà tan Nipazin cùng với Glycerin trong một lượng nước vừa đủ cho tan hết sau đó cho vào dung dịch CMC. Cân Saponin và phối hợp vào tá dược, hoà tan hoàn toàn sau đó cho nước vào vừa đủ 10 000 g.

Kiểm nghiệm bán thành phẩm.

* Đóng g ó i: Sau khi có kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm, tiến hành đóng thuốc vào tuýp bằng áp suất nén, dán đáy, dán nhãn đúng qui chế.

6 tuýp thuốc được xếp trong 1 vỉ nhựa, 2 vỉ xếp trong 1 hộp giấy có kèm theo toa hướng dẫn sử dụng thuốc.

Cứ 100 hộp được đóng trong 1 thùng cartông, có phiếu đóng gói, đóng số kiểm soát dán băng niêm phong, kiểm nghiệm thành phẩm và nhập kho. 2.2.5.6 Chế độ vệ sinh vô trùng: Phòng pha chế phải được vệ sinh sạch sẽ thường xuyên công nhân trước khi vào làm việc phải được tắm rửa sạch sẽ, có mũ bảo hộ, khẩu trang và quần áo Bluse.

2.2.6 Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm Microlax.BK. - Tên thuốc : Microlax.BK (tuýp 10 g).

- Dạng thuốc : gel thuốc.

- Tuổi thọ của thuốc : 24 tháng.

- Số kiểm soát theo dõi độ ổn định : 01 09 00, 02 10 00, 03 11 00. - Mục đích : theo dõi tuổi thọ thực tế của thuốc Microlax.BK.

- Điều kiện bảo quản : thuốc được đóng trong tuýp nhựa PE, mỗi tuýp 10 g, thuốc được bảo quản ở nhiệt độ bình thường.

- Tiêu chuẩn để đánh giá độ ổn định : tiêu chuẩn cơ sở (TCCS).

- Phương pháp nghiên cứu : kiểm tra chất lượng của chế phẩm Microlax.BK, theo TCCS trong từng khoảng thời gian : mới sản xuất, sau 6 tháng, 12 tháng,

18, 24 và 30 tháng.

- Trang thiết bị sử dụng :

ống đong 10 - 100ml Tỷ trọng kế

Buret chuẩn độ, bình nón, pipet,... - Kết q u ả :

Lô 01 09 00

Thời gian (tháng)

Tính chất

Cảm quan: gel sệt, trong suốt, không mùi, màu vàng sáng.

Khối lượng 10 g ± 5% Định tính 0 Đạt Đạt Đúng 6 Đạt Đạt Đúng 12 Đạt Đạt Đúng 18 Đạt Đạt Đúng 24 Đạt Đạt Đúng 30 Đạt Đạt Đúng Lô 02 10 00 Thời gian (tháng) Tính chất

Cảm quan: gel sệt, trong suốt, không mùi, màu vàng sáng.

Khối lượng 10 g ± 5% Định tính 0 Đạt Đạt Đúng 6 Đạt Đạt Đúng 12 Đạt Đạt Đúng 18 Đạt Đạt Đúng 24 Đạt Đạt Đúng 30 Đạt Đạt Đúng

Trung bình cộng: Độ lệch chuẩn : _ £n..x. — _ 1 1 x z n ? s = ' £(xj-x)2 i n -1 Sai số chuẩn của trung bình:

Khoảng tin cậy:

Chỉ tiêu kiểm định Test T:

2.3.1.2 Chỉ tiêu quan s á t: thòi gian. 2.3.1.3 Kết quả thử. t =_ X1 ~x2 V i 1 + n2 x± t(n - 1;0,05).SD SD = 4n

STT Tên mẫu Nhiệt độ trung bình(C) Cân nặng trung bình(kg) Giới tính Ttb (giây) 1 Mẫu trắng (n = 6) 37,91 ±0,09 2,11 ±0,14 3Đ 3C 333,83 ± 20,96 2 Microlax.BK (n = 6) 37,96 ± 0,08 2,11 ±0,11 3Đ 3C 96,16 ±4,49 p 2! = 0,0001 3 Norgalax (n = 6) 38,11 ±0,09 2,18 ±0,11 4Đ 2C 95,16 ± 1,47 p 3! = 0,0001 P23 = 0,311.

Lô 03 11 00

Thời gian (tháng)

Tính chất

Cảm quan: gel sệt, trong suốt, không mùi, màu vàng sáng.

Khối lượng 10 g ± 5% Định tính 0 Đạt Đạt Đúng 6 Đạt Đạt Đúng 12 Đạt Đạt Đúng 18 Đạt Đạt Đúng 24 Đạt Đạt Đúng 30 Đạt Đạt Đúng

Nhận xét: sau 30 tháng bảo quản ở nhiệt độ bình thường, theo dõi trên 3 lô Microlax.BK đều ổn định và đảm bảo chất lượng theo TCCS chúng tôi xác định hạn dùng của thuốc là 24 tháng.