Vi cầu Dược chất Rã Khuếch tán Ăn mòn
Khi hòa tan viên, HPMC trương nở, tạo dạng gel, cản trở quá trình rã của viên đồng thời cản trở quá trình khuếch tán từ dược chất từ viên. Khi lượng HPMC tăng, lớp gel tạo ra đặc hơn nên làm tăng thời gian rã của viên và giảm sự khuếch tán dược chất từ viên nên thời gian giải phóng dược chất tăng.
b) Ảnh hưởng của tỷ lệ gôm xanthan
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ gôm xanthan đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên, tiến hành dập viên với công thức CT3, CT4, CT5 (bảng 17) có tỷ lệ gôm xanthan thay đổi và thử hòa tan viên.
Kết quả thử hòa tan thu được như bảng 19, hình 12.
Bảng 19: Kết quả hòa tan viên bào chế theo công thức CT3, CT4, CT5 Công
thức
Tỷ lệ DC giải phóng (%) tại các thời điểm khác nhau (giờ)
1 2 3 4 5 6 7 8
CT3 9,0 19,9 31,2 42,1 52,3 63,5 75,2 84,2
CT5 3,6 7,4 12,7 19,4 28,9 39,9 52,3 68,7
Hình 12: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức CT4, CT5, CT6
Nhận xét:
Khi tăng tỷ lệ gôm xanthan, tỷ lệ dược chất giải phóng từ viên giảm tương tự như khi tăng tỷ lệ HPMC.
Như vậy, tỷ lệ HPMC và gôm xanthan trong công thức viên có ảnh hưởng đến khả năng rã của viên và do đó ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên.
2.2.4.3. Thiết kế thí nghiệm
a) Các biến độc lập
Các biến độc lập gồm 3 biến định lượng thể hiện ở bảng 20.
Bảng 20: Các biến độc lập (tính cho một viên) Biến định lượng (mg) Kí hiệu
Mức
dưới Mức trên
Khối lượng HPMC X1 80,0 120,0
Khối lượng gôm xanthan X2 0,0 40,0
Khối lượng Comprecel M 101 X3 51,6 131,6 b) Các biến phụ thuộc
Để được mục tiêu bào chế viên nén giải phóng theo động học bậc 0 (với tốc độ giải phóng dược chất xấp xỉ 10%/giờ), các biến phụ thuộc được lựa chọn như trong bảng 21.
Bảng 21: Các biến phụ thuộc
Biến phụ thuộc Kí
hiệu
Giá trị yêu cầu
Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 1 giờ (%) Y1 5 – 15 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 2 giờ (%) Y2 15 – 25 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 3 giờ (%) Y3 25 – 35 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 4 giờ (%) Y4 35 – 45 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 5 giờ (%) Y5 45 – 55 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 6 giờ (%) Y6 55 – 65 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 7 giờ (%) Y7 65 – 75 Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 8 giờ (%) Y8 ≥ 80
c) Thiết kế thí nghiệm
Sử dụng phần mền Modde 5.0 để thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm rút gọn.
Các thiết kế thể hiện ở bảng 22.
Bảng 22: Các thiết kế thí nghiệm (công thức cho một viên, tính theo mg)
Thí nghiệm N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 Vi cầu 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 285,0 Gôm xanthan 40,0 20,0 40,0 0,0 20,0 0,0 40,0 0,0 20,0 0,0 40,0 20,0 HPMC 80,0 100,0 80,0 120,0 100,0 80,0 120,0 120,0 100,0 80,0 120,0 80,0 Comprecel M 101 91,6 91,6 91,6 91,6 91,6 131,6 51,6 91,6 91,6 131,6 51,6 111,6 Talc 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 Magnesi stearat 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 Tổng 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 520,0 2.2.4.4. Tiến hành thí nghiệm
Tiến hành bào chế vi cầu theo công thức FA2. Sử dụng vi cầu thu được để bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài theo công thức thiết kế trong bảng 22.
Tiến hành thử hòa tan các công thức trong thiết kế. Kết quả thể hiện ở bảng 23.
Bảng 23: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên nén trong thiết kế Công
thức Y1(%) Y2(%) Y3(%) Y4(%) Y5(%) Y6(%) Y7(%) Y8(%)
N1 3,6 7,4 12,7 19,4 28,9 39,9 56,2 68,7 N2 4,3 10,2 20,6 31,2 45,3 56,4 68,2 81,3 N3 4,1 8,3 13,6 20,6 30,2 39,9 60,2 81,2 N4 1,3 27,8 43,7 58,8 71,7 85,2 92,3 99,4 N5 4,5 10,6 20,5 32,1 47,3 56,4 68,3 78,3 N6 14,6 29,3 51,6 69,1 91,2 92,3 97,6 98,3 N7 0,9 3,8 7,1 12,3 17,2 22,8 29,0 34,5 N8 13,2 28,3 45,6 55,3 69,7 82,3 91,3 99,8 N9 3,9 9,3 18,9 32,1 43,6 56,4 66,3 76,2
Công
thức Y1(%) Y2(%) Y3(%) Y4(%) Y5(%) Y6(%) Y7(%) Y8(%)
N10 15,6 35 52,3 69,1 92,3 92,3 97,6 98,3
N11 0,5 3,8 5,6 12,3 16,3 22,8 26,2 33,6
N12 9,0 19,9 31,2 42,1 52,3 63,5 75,2 84,2
2.2.4.5. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc và tối ưu hóa công thức viên nén
Sử dụng phần mềm FORMRULES 2.0 để xác định ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc.
Kết quả xử lý thể hiện ở bảng 24.
Bảng 24: Giá trị R2 tương ứng với các biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Số đơn vị đầu vào Số đơn vị đầu ra Số đơn vị ẩn Số lần luyện R2 luyện Y1 3 1 2 1 000 0,9973 Y2 3 1 2 1 000 0,9996 Y3 3 1 2 1 000 0,9996 Y4 3 1 2 1 000 0,9997 Y5 3 1 2 1 000 0,9997 Y6 3 1 2 1 000 0,9996 Y7 3 1 2 1 000 0,9996 Y8 3 1 2 1 000 0,9996 Nhận xét:
Giá trị R2 luyện từ Y1 đến Y8 cao. Như vậy quan hệ giữa các biến đầu ra và biến đầu vào là khá chặt chẽ. Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc được thể hiện ở bảng 25.
Bảng 25: Ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc
Biến Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 HPMC + + + + + + + + Gôm xanthan + + + + + + + + Comprecel M 101 + + + + + + + + (+): có ảnh hưởng
Từ các kết quả trên và dựa vào các mặt đáp, ảnh hưởng của các biến phụ thuộc vào các biến độc lập như sau:
a) Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và gôm xanthan
Ảnh hưởng của HPMC và gôm xanthan tới tốc độ giải phóng DC của viên thể hiện trong hình 13.
Hình 13: Mặt đáp ảnh hưởng của khối lượng HPMC và gôm xanthan vào Y5
(Comprecel M 101 = 91,6 mg)
Nhận xét:
Khi tỷ lệ HPMC và gôm xanthan tăng, tốc độ giải phóng dược chất giảm.
Giải thích: Quá trình giải phóng dược chất từ viên:
Viên Vi cầu Vi cầu Dược chất Rã Khuếch tán Ăn mòn
Trong đó, lượng dược chất giải phóng do quá trình khuếch tán từ viên là không đáng kể mà chủ yếu là do quá trình rã viên, giải phóng vi cầu, vi cầu giải phóng dược chất.
HPMC và gôm xanthan là những polyme thân nước, sau khi hút nước, trương nở và giải phóng vi cầu. Khi nồng độ polyme thấp, tốc độ rã của viên ít bị ảnh hưởng nên viên rã và giải phóng vi cầu nhanh, quá trình giải phóng dược chất từ viên gần giống với quá trình giải phóng dược chất từ vi cầu. Khi tỷ lệ polyme tăng, thời gian hút nước và trương nở của polyme kéo dài và tăng nhanh. Do vậy, tốc độ rã của viên giảm, tốc độ giải phóng dược chất giảm.
b) Ảnh hưởng của tỷ lệ Comprecel M 101
Ảnh hưởng của tỷ lệ Comprecel M 101 tới tốc độ giải phóng DC của viên được thể hiện trong hình 14.
Hình 14: Mặt đáp ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và Comprecel M 101tại Y5
(Gôm xanthan = 20 mg)
Nhận xét:
Khi tỷ lệ Comprecel M 101 tăng, tốc độ giải phóng dược chất tăng.
Giải thích:
Trong công thức viên, Comprecel M 101 vừa là tá dược độn vừa là tá dược rã. Khi tỷ lệ Comprecel M 101 trong công thức tăng, làm viên dễ rã hơn, giải phóng vi cầu nhanh hơn nên làm tăng tốc độ giải phóng dược chất.
2.2.4.6. Tối ưu hóa công thức viên nén diltiazem giải phóng kéo dài
Sử dụng phần mền INFORM 3.2 để tối ưu theo các điều kiện ở bảng 21. Kết quả thu được công thức tối ưu sau.
Công thức viên tối ưu:
Vi cầu 285,0 mg Gôm xanthan 20,0 mg HPMC 80,0 mg Comprecel M 101 111,6 mg Talc Magnesi stearat 15,8 mg 7,8 mg
Tiến hành dập viên theo công thức tối ưu và thử hòa tan viên cho kết quả như bảng 25 và hình 15.
Bảng 25: Tỷ lệ DC giải phóng từ công thức tối ưu và theo dự đoán (n = 12)
Công thức Y1 (%) Y2 (%) Y3 (%) Y4 (%) Y5 (%) Y6 (%) Y7 (%) Y8 (%) Công thức
tối ưu 9,3±3,2 20,7±3,7 30,2±2,7 42,6±3,4 53,6±4,5 63,7±5,2 74,5±5,3 85,3±4,6
Dự đoán 8,6 20,5 29,1 40,7 51,1 63,2 70,2 84,8
Hình 15: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu và theo dự đoán
Nhận xét:
Viên tối ưu có đồ thị giải phóng gần với dự đoán. Như vậy, việc sử dụng phầm mềm INFORM 3.2 để tìm công thức tối ưu cho kết quả khả quan.
2.2.4.7. Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu
Dữ liệu hòa tan ở bảng 25 được sử dụng để khớp vào các phương trình giải phóng của các mô hình bằng phương pháp bình phương tối thiểu (với sự trợ giúp của phần mềm MathCAD 14.0).
Giá trị AIC và R2 của các mô hình được thể hiện ở bảng 26.
Bảng 26: Giá trị AIC và R2 của các mô hình động học giải phóng
Mô hình R2 hiệu chỉnh AIC Wagner (động học bậc 1) 0,891 49,65 Động học bậc 0 1,000 9,471 Weibull 0,990 33,856 Higuchi 0,803 57,093 Hixson - Crowell 0,957 44,944 Korsmeyer - Peppas 0,999 12,286 Hopfenberg 0,961 46,190 Nhận xét: Mô hình động học bậc 0 có R2
hiệu chỉnh = 1 lớn nhất và AIC = 9,471 nhỏ nhất nên đồ thị giải phóng dược chất của viên tối ưu tuân theo mô hình động học bậc 0.
Đồ thị giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0 được minh họa trong hình 16.
Hình 16: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên tối ưu theo mô hình động học bậc 0
Nhận xét:
Giá trị R2 = 0,999 chứng tỏ sự giải phóng dược chất gần với mô hình động học bậc 0, là mô hình giải phóng tối ưu cho dạng thuốc giải phóng kéo dài.
Phương trình giải phóng dược chất có dạng y = 10,77x – 0,868 nên sau những khoảng thời gian bằng nhau lượng dược chất giải phóng từ viên là bằng nhau. Đây là bước đầu tiên để đảm bảo duy trì nồng độ thuốc trong máu hằng định.