Đe xác định cấu trúc các chất hữu cơ tống họp được, chúng tôi tiến hành phương pháp sau:
- Phố cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ 'H-NM R (500MHz) và '3C-NMR (125MHz) của các chất nghiên cứu được đo trên máy Bruker XL-500 tần số 500 MHz với dung môi CDCI3 và TMS là chất chuẩn, tại phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân-Viện Hoá học- Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam.
2.3. Sơ đồ phản ứng tổng họp diketopiperazine nghiên cún trong khuôn khổ khóa luận.
36 37
Sơ đô 2.1: Tông hợp diketopiperaiine
Phản ứng este hóa từ L-tryptophan ta thu được nguyên liệu đầu là L-
trytophan etyl este. L-trytophan etyl este và 4-metoxi benzandehyt được đun hồi lun trong dung môi benzen sau 24h, tạo thành hợp chất 35. Giai đoạn tiếp theo là phản ứng của hợp chất 35 với cloroacetyl clorua trong dung môi EtOAc với sự có mặt của kiềm (dung dịch NaHCƠ3 bão hòa) làm xúc tác ở
0°c . Giai đoạn cuối là axyl hóa vòng hóa hợp chất 36 với amin tương ứng trong dung môi C2H5OH ở nhiệt độ phòng thu được hợp chất diketopiperazine mong muốn 37.
Các họp chất tống họp được nghiên cún trong khuôn khố khóa luận:
• Tổng hợp ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH - pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate.
• Tổng hợp ỢR,3S)-Qíhy\ 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)- 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-bJindole-3-carboxylate. • Tổng họp họp chất diketopiperazine 37a. • Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37b. • Tống họp họp chất diketopiperazine 37c. 2.4. Tống họp các tác nhân phản ứng và các họp chất 2.4.1. Tồng hợp ethyl l-(4-m ethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH - pyrido[3,4-b ]indole-3-carboxylate 35a 35b Quy trình tổng họp:
Dung dịch của L-Trytophan etyl este 19 (2,900 g; 0,0125 mmol) trong 50 ml benzen được cho thêm 4 metoxi-benzandehyt (1,700 g; 0,0125 mmol), sau đó hỗn hợp hồi lun trong thời gian 24h. Ket thúc phản ứng hỗn họp được cô đuối dung môi ở áp suất thấp tạo thành sản phẩm thô. Hỗn họp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta thu được dịch chiết. Lóp hữu cơ được rửa với N aH C 03 sau đó làm khô bằng Na2S 04 khan, dung môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có màu vàng ở dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (hexan/EtOAc, 4/6) thu được đồng phân cis
35a (1,150 g; 25%) và trans 35b (2,700 g; 62%).
Họp chất 35a: Thu được hiệu suất (25%), 'H-NM R-500 MHz (CDC13): 6 ppm 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3Et), 3.06 (1H, dd, J=2.5, 11.5, 15.0 Hz, H-
H-3), 4.24-4.31 (2H, m, OCH2), 5.39 (1H, s, H -l), 7.12-7.17 (3H, m, H -3’, H- 6 và H-7), 7.45 (1H, d, J= 1.0 Hz, H - l ’), 7.47 (1H, dd, J= 1.0, 7.0 Hz, H -8), 7.51 (2H, dd, J=2.5, 7.0 Hz, H-5, H-6’), 7.56 (1H, dd, J= 2.5, 7.0 Hz, H -7’), 7.82 (3H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz, H -4’, h-5’ và H -8’).
Hợp chất 35b: Thu được hiệu suất (62%), 'H-NM R-500 MHz, (CDC13): ô ppm 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz, CH3Et), 3.15 (1H, dd, J=6.5, 15.0 Hz, H-4a), 3.30 (1H, dd, J=5.5, 15.5 Hz, H-4b), 3.98 (1H, t, J= 6.0 Hz, H-3), 4.12-4.20 (2H, m, OCH2), 5.53 (1H, s, H -l), 7.15 (2H, dd, J=2.0, 7.0, H-6, H-7), 7.23 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz, H -3’), 7.45 (1H, d, J=8.5 Hz, H -8’), 7.48 (2H, dd, J=2.0, 8.0 Hz, H-4, H -8), 7.59 (1H, dd, J=1.5, 7.0Hz, H -6’), 7.46 (1H, s, H - l ’), 7.76 (1H, dd, J=2.5, 7.0 Hz, H -7’), 7.82 (2H, dd, J=2.5, 8.5 Hz, H -4’, H -5’). 2.4.2. Tồng hợp ethyl 2-(2-chỉoroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9- tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 36a 36b Quy trình tổng họp:
Cho hợp chất 35a (0,800g; 2,16 mmol) vào 20 ml EtOAc, thêm lOml dung dịch bão hòa của N aH C 0 3. Hỗn hợp này được cho thêm cloroaxetyl clorua (0,290g; 2,59 mmol) ở 0 c khuấy trong 30 phút và nâng về nhiệt độ phòng trong thời gian lh. Hồn hợp sau phản ứng được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp sau đó chiết 3 lần với diclometan. Dịch hữu cơ được rửa với dung dịch muối NaHCƠ3 và làm khô bằng Na2S 0 4. Dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp thu được sản phấm thô với màu vàng chanh, sản phấm thô được làm
sạch trên cột sắc ký với hệ dung môi rửa giải là hexan/EtOAc 6/4 thu được
36a với hiệu suất 90% (0,108 g).
Họp chất 36b cũng được tổng họp tương tụ1 như họp chất 36a từ hỗn họp
35b đạt hiệu suất 85% (0,1 lOg).
2.4.3. Tong họp m ột so diketopiperazine
a. Tổng họp họp chất diketopiperazine 37a
Quy trình tống họp:
Cho hợp chất 36a (0,1 OOg; 0,25mmol) và butyl amin (0,064g; l,25mmol) trong EtOH (lOml) được khuấy trong 24h ở nhiệt độ phòng. Sau đó, hỗn họp được cô đuổi dung môi và chiết xuất với EtOAc ba lần. Lớp hữu cơ được rửa sạch, làm khô bằng Na2S 0 4, dung môi được bay hơi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô có màu trắng. Sản phấm được làm sạch qua cột sắc ký trên silicagel (hexan / EtOAc, 1/1) để có được hợp chất 37a tinh khiết (0,880g, 74,4%).
Hợp chất 37a: Thu được hiệu suất 74,4%. 'H-NM R-500 MHz (CDC13): s 0.93 (3H, t, J = 7.26 Hz, Me), 1.28-1.38 (2H, m, H -30, 1.48-1.59 (2H, m, H- 2 0 , 3.16-3.34 (2H, m, H -l % H-12a), 3.52-3.63 (1H, m, H -l lữ), 3.68 (3H, s, OMe), 3.70 (1H, dd, H-12b), 3.87 (1H, d, J = 17.48 Hz, H-3a), 4.00 (1H, d, J = 17.48 Hz, H-3b), 4.26 (1H, dd, J = 11.22, 3.96 Hz, H-13), 6.21 (1H, sb, H- 6), 6.73 (2H, d, J = 8.58 Hz, H-3 ; H-5 0, 7.13-7.25 (5H, m, H-2 ; H -6 ", H- 8, H-9, H-10), 7.58 (1H, db, J= 7.92 Hz, H - ll) , 8.14 (1H, sb, H-7).
b. Tổng hợp họp chất diketopiperazine 37b
Quy trình tổng họp :
Hợp chất 36a (0,1 OOg; 0,25mmol) và 4-metoxi benzylamin (0,068g; 0,5mmol) trong EtOH khan (10 ml) được khuấy tại nhiệt độ phòng trong thời gian 24h.
Ket thúc phản ứng, cô đuổi dung môi và chiết 3 lần với EtOAc. Dịch chiết hữu cơ thu được có màu trong suốt. Rửa dịch chiết với nước muối sau đó làm khan bằng Na2S 0 4, dung môi được bay hơi ở áp suất thấp thu được sản phấm thô có màu trắng. Sản phẩm thô được làm sạch qua cột sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được 37b với hiệu suất 81% (0,137 g).
Họp chất 37b: Hiệu suất đạt 81%. 'H-NM R-500 MHz (CDC13): 5 3.28 (1H, dd, d, J = 1.0, 11.52, 15.84 Hz, H-12a), 3.73 (3H, s, OMe), 3.80 (1H, dd, J = 4.95, 15.48 Hz, H-12b), 3.83 (1H, d, J = 17.49 Hz, H - l a ) , 3.94 (1H, d, J = 17.49 Hz, H -l 1d), 4.36 (1H, dd, J = 4.95, 11.52 Hz, H-13), 4.37 (1H, d, J = 14.85 Hz, H-3a), 4.84 (1H, d, J = 14.85 Hz, H-3b), 6.21 (1H, sb, H -6), 6.76 (2H, d, J = 8.9 Hz, H -3 ", H -5"), 7.15-7.32 (8H, m, 8x =CH), 7.62 (1H, db, J= 9.24 Hz, H -l 1), 7.83 (1H, sb, H-7).
c. Tổng họp họp chất diketopiperazine 37c
Quy trình tổng họp :
Hợp chất 36a (0,100g; 0,25mmol) và metylamin (0,233g; 0,75mmol) trong lOml EtOH được khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24h.
Ket thúc phản ứng, cô đuổi dung môi, chiết 3 lần với EtOAc. Dịch chiết hữu cơ thu được có màu trong suốt. Rửa dịch chiết với nước muối sau đó làm khan bằng Na2S 0 4, dung môi được bay hơi ở áp suất thấp thu được sản phâm thô có màu trắng. Sản phẩm thô được làm sạch qua cột sắc ký (hexan/EtOAc
1/1) thu được 37c với hiệu suất 62% (0,076 g).
Hợp chất 37c: Hiệu suất đạt 62% với 'H-NM R-500 MHz (CDC13): ô 3.00 (3H, s, Me), 3.22 (1H, dd, J = 1.1, 11.56, 16.09 Hz, H-12a), 3.69 (3H, s, OMe), 3.77 (1H, dd, J = 16.09, 4.68 Hz, H-12b), 3.87 (1H, d, J = 17.61 Hz, H-3a), 4.05 (1H, d, J = 17.61 Hz, H-3b), 4.26 (1H, dd, J = 11.56, 4.68 Hz, H- 13), 6.20 (1H, sb, H-6), 6.74 (2H, dd, J = 8.8, 3.03 Hz, H -3 ; H -50, 7.20-7.28 (5H, m, H -2 ; H-6; H -8, H-9, H-10), 7.61 (1H, db, J= 9.08 Hz, H -l 1), 8.15 (1H, sb, H-7).
CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN CỦtJ VÀ THẢO LUẬN
Đã có rất nhiều nghiên cún tổng họp các dẫn xuất mới của diketopiperazine bằng nhiều phương pháp tạo thành các dẫn xuất mới có cấu trúc độc đáo và hoạt tính lý thú.
Các dẫn xuất diketopiperazine mới được tổng họp đi từ L-trytophan etyl este 19 và 4-metoxi benzandehyt qua 3 bước, bước đầu tạo ra hợp chất ethyl
1 -(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1 H-pyrido[3,4-b]indole-3-
carboxylate 35a và 35b với hiệu suất khá cao. Từ hợp chất 35a và 35b đem acyl hóa ta thu được hợp chất trung gian ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4- methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 36. Từ hợp chất 36 đem vòng hóa với các amin tương ứng thu được diketopiperazine 37 với hiệu suất tuyệt vời.
3.1. Tổng họp ethyl l-(4-m ethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH - pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
L-Trytophan etyl este là nguyên liệu đầu quan trọng cho tống họp diketopiperazine. Với sự có mặt của 4-metoxi benzandehyt trong môi trường benzen, được đun hồi lun trong 24h, ta thu được hai sản phẩm cỉs và trans với
tổng hiệu suất khá cao, trong đó đồng phân cỉs có hiệu suất thấp hơn đồng
phân trans rất nhiều, điều này là do đồng phân trans bền hơn so với đồng
phân cỉs. Sản phâm cỉs sau khi tách và tinh chế sạch, đế một thời gian dài nếu
không bảo quản cẩn thận, thì đồng phân này bị đảo cấu hình một phần thành đồng phân trans. Cả hai sản phẩm có màu vàng, ở dạng dầu. Quá trình tổng
hợp được chỉ ra trong sơ đồ 3.1.
CHO
ĩ ỎMe
19a 34 35a ÒMe 35b ÒMe
Sơ đô 3.1: Tông họp ethyl J-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-ỉH- pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylate
Bảng 3: Bảng tính toán nguyên liệu của phản ímg, kết quả của hợp chất 35a, 35b
STT Nguyên liệu M m(g) mmol eq V(mỉ) Hiệu suât Màu săc
1 L-Trytophan etyl este 232 2,900 1,25 1 Họp chât 35a:l,150 g, 25% Hợp chất 35b: 2,700 g, 62% hôn họp sản phẩm có màu vàng ở dạng dầu. 2 4- metoxi benzandehyt 36 1,700 1,25 1 3 Benzen 78 50
Cơ chế của phản ứng được tóm tắt như sau:
OMe
OMe
C 0 2Et
OMe
Cấu trúc của hợp chất 35a được xác định cấu trúc bằng phương pháp phồ 'H-NMR:
VC56V1-CDC13-1H
Hình 3.1. Phổ 'H-NMR của hợp chất 35a
Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NM R của họp chất 35a xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trưng cho độ chuyến dịch hóa học của các proton có mặt trong phân tử CH3 của nhóm -COOEt là 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz) và nhóm OCH2 4.24 - 4.31 (2H, m).Tín hiệu ở 3.06 H-4a (J = 2.5, 11.5, 15.0 Hz); H - 4b ở 3.26 (1H, dd, J = 1.5, 15.0, 4.0 Hz); ở 4.00 của H-3 (1H, dd, J= 4.0, 11.0 Hz) và H-6 và H-7 ở 7.12-7.17 (3H, m, H -3’) do đó có thể khẳng định được cấu trúc của hợp chất 35a là đồng phân cis.
Cấu trúc của hợp chất 35b được xác định cấu trúc bằng phương pháp phố 'H-NMR: V C 5 6 V 2 —C D C 1 3 — 1H Ó 1WỈI» «1 ) ¿ 7 0 0 0 1 ì ỉ t •A.000 u* ».00 VI 9 . 0 9 » CKX1MEI. t l ... la ỈỊóo ¡i SDD.unooỷ m > 0 0 . 1ì * * \ 2 9 Mi CM 0 0.10 NX
Trên phố 'H-NM R của họp chất 35b ta cũng xuất hiện các tín hiệu đặc trưng tương tự như hợp chất 35a nó xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trưng cho độ chuyên dịch hóa học có mặt của phân tử CH3 của nhóm -C O O E t là 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz) và nhóm OCH2 4.12-4.20 (2H, m) và xuất hiện đầy đủ proton ở vị trí H-4a 3.15 (1H, dd, J=6.5, 15.0 Hz); H-4b 3.30 (1H, dd, J= 5.5, 15.5 Hz); H-3 3.98 (1H, t, J= 6.0 Hz); H -l 5.53 (1H, s); H-6 và H-7 là 7.5 (2H, dd, J= 2.0, 7.0). Do đó có thể khẳng định được cấu trúc của hợp chất 35b là đồng phân trans.
3.2. Tổng họp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-m ethoxyphenyl)-2,3,4,9- tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
Đây là phản ứng trung gian với độ chọn lọc khá cao chỉ cho một sản phẩm duy nhất với hiệu suất cao. Thời gian phản ứng ngắn. Sản phẩm thu được ở dạng rắn, có màu vàng chanh.
35a
H :
COOEt
NH
OMe
C lCH 2COCl, NaH CƠ 3
t° phòng, 2 h
OMe
Sơ đô 3.2: Tỏng hợp (ỈR,3S)-ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)- 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
Bảng 4: Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của họp chất 36a, 36b
STT Nguyên Liệu M m(g) mmol eq V(ml) Hiệu
suất Màu Săc 1 Hợp chât 36a, 36b 426 0,800 2,16 1 Hợp chât 36a: 0,108g, 90%. Hợp chât 36b: 0,1 lOg, 85%. Sản phẩm thô với màu vàng chanh. 2 Cloroacetyl clorua 113 0,287 2,59 1,2 3 N aH C 03 84 50 4 EtOAc 88 20
Cơ chế của phản ứng được tóm tắt như sau:
3.3. Tổng họp một số dỉketopiperazỉne
Sau khi hợp chất 35a và 35b được acyl hóa với cloroacetyl clorua để được ethyl-2-(2-chloroacetyl)-l-(4-metoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P- carboline-3-carboxylate 36a, 36b đạt hiệu suất cao (36a: 90%, 36b: 85%) theo sơ đồ 3.2. Cuối cùng hợp chất 36a và 36b phản ứng với các amin tương ứng thu được các diketopiperazine 37 theo sơ đồ 3.3.
o RNI-Ị
EtOH, t° phòng, 24h
36 37
Sơ đồ 3.3: Tỏng hợp hợp chất dỉketopiperaiỉne 37
a. Tổng họp họp chất diketopiperazine 37a
Phương trình phản ứng:
36a 37a
Sơ đô 3.3.ỉ: Tông hợp hợp chat diketopiperazine 37a
Bảng 5: Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của họp chất 37a
STT Nguyên liệu M m(g) mmol eq V(ml) Hiệu
suất Màu sắc 1 Hợp chât 36a 426 0,100 0,25 1 Hợp chất 37a: 0,088g, 74.4%. Sản phẩm có màu trăng. 2 Butylamin 73 0,018 0,25 1 3 EtOH 32 20
Cấu trúc của hợp chất diketopiperazine 37a được xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ 'H-NMR:
Hình 3.3. Phổ ÌH-NMR của hợp chất 37a
Sản phẩm diketopiperazine 37a được xác định bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NM R. Trên phổ 'H -NM R của hợp chất 37a cho thấy cho thấy sự hiện diện đầy đủ của proton ở vị trí H-12a với độ dịch chuyển 3.16-3.34 (2H, m, H - l ’a); H-12b 3.70 (1H, dd, J = 17.17, 4.62 Hz); H-3a 3.87 (1H, d, J = 17.48 Hz); H-3b 4.00 (1H, d, J = 17.48 Hz); H-13 4.26 (1H, dd, J = 11.22, 3.96 Hz); H-6 6.21 (1H). Với sự xuất hiện của nhóm CH3 độ chuyển dịch 0.93 (3H, t, J = 7.26 Hz), nhóm OCH3 3.68 (3H, s), do đó khẳng định được cấu trúc của hợp chất 37a.
b. Tổng họp họp chất diketopiperazine 37b
Phương trình phản ứng:
36a 37b
Sơ đô 3.3.2: Tông họp họp chất diketopỉperazine 37b
Bảng 6: Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của họp chất diketopiperazine 37b STT Nguyên liệu M m(g) mmol eq V(ml) Hiệu suât Màu săc
1 Họp chât 36a 426 0,100 0,25 1 Họp chât 37b: 0,137 g, 81%. Sản phâm có màu trắng. 2 4-metoxi benzylamin 136 0,068 0,5 2 3 EtOH 32 20
7.
2«
Cấu trúc của hợp chất diketopiperazine 37b được xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ 'H-NMR:
Hình 3.4. Phố 1H-NMR của hợp chất diketopiperazine 37b
Cấu trúc của sản phẩm diketopiperazine 37b được xác định bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân. Trên phổ ’H-NMR của hợp chất 37b cho thấy cho thấy sự hiện diện đầy đủ của proton ở vị trí H-12a với độ chuyển dịch 3.28 (1H, dd, J = 1.0, 11.52, 15.84 Hz); H-12b 3.80 (1H, dd, J = 4.95, 15.84 Hz); H-13 4.36 (1H, dd, J = 4.95, 11.52 Hz); H-3a 4.37 (1H, d, J = 14.85 Hz); H-3b 4.84 (1H, d, J=14.85 Hz); H-6 6.21 (1H) và sự xuất hiện của nhóm OCH3 với độ chuyển dịch 3.73 (3H, s), do đó khắng định được cấu trúc của hợp chất 37b.
c. Tổng họp họp chất diketopiperazine 37c
Phương trình phản ứng :
36a 37c
Sơ đô 3.3.3: Tông hợp hợp chat diketopiperazine 37c
Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu, kêt quả của hợp chất diketopiperazine 37c
STT Nguyên
Liệu
M m(g) mmol Eq V(mỉ) Hiệu suât Màu săc
1 Hợp chât 36a 426 0,100 0,25 1 Hợp chât 37c: 0,076g, 62%. Sản phẩm có màu trắng. 2 Metyl amin 31 0,032 0,75 3 3 EtOH 32 20
Cấu trúc của họp chất diketopiperazine 37c được xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ ’H-NMR:
Trên phổ 'H-NM R của họp chất 37c cho thấy cho thấy sự hiện diện đầy đủ của proton ở vị trí H-12a với độ chuyển dịch 3.22 (1H, dd, J = 1.1, 11.56, 16.09 Hz); H-12b 3.77 (1H, dd, J = 16.09, 4.68 Hz); H-3a 3.87 (1H, d, J = 17.61 Hz); H-3b: 4.05 (1H, d, J = 17.61 Hz); H-13 4.26 (1H, dd, J = 11.56, 4.68 Hz); H -8, H-9, H-10, H-2 và U -6' là 7.20-7.28 (5H, m); H -l 1 7.61 (1H, db, J= 9.08 Hz); H-7 8.15 (1H) và sự xuất hiện của nhóm CH3 có độ dịch
chuyển ở 3.00 (3H, s) và nhóm OCH3 với độ chuyển dịch ở 3.69 (3H, s), điều đó có thế khắng định được cấu trúc của họp chất diketopiperazine 37c.
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất diketopiperazine 37c
Cơ chế của phản ứng chung của phản ứng được tóm tắt như sau:
+ N aCl
R: - CH2C6H4OMe; -C4H9 ; -CH3
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 4.1. KẾT LUẬN
• Đã tổng họp thành công diketopiperazine qua 3 bước.
• Tổng hợp thành công hợp chất ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9- tetrahydro-lH-pyrido[3,4-bJindole-3-carboxylate 35a và 35b đi tù’ nguyên liệu đầu là L-trytophan etyl este và 4-metoxi benzandehyt ta thu được 2 đồng phân cis và trans đạt hiệu xuất cao (35a: 25%, 35b: 62%). Với đồng phân cis
có hiệu suất thấp hon đồng phân trans rất nhiều, điều này là do đồng phân trans bền hơn so với đồng phân cỉs. Sản phẩm cỉs sau khi tách và tinh chế
sạch, để một thời gian dài nếu không bảo quản cẩn thận, thì đồng phân này bị đảo cấu hình một phần thành đồng phân trans.
• Tổng họp thành công 2 họp chất trung gian ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1- (4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
36a và 36b.
• Tổng hợp thành công 3 hợp chất của diketopiperazine 37a, 37b, 37c
với hiệu suất khá cao 37a: 74,4%, 37b: 81%, 37c: 62%.
• Các chất tổng hợp được trên đã được nghiên cứu xác định cấu trúc