2.2.1. Xây dưng đường chuẩn biểu thi mối quan hê giữa nồng đỏ haloperidol và mât đỏ quang:
Để xây đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ haloperidol trong dung dịch acid lactic 0,03% và mật độ quang. Tiến hành pha các dung dịch haloperidol có nồng độ 5, 10, 15, 20, 25 //g/ml . Sau đó, đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng Ằ= 245 nm. Với mẫu trắng là dung dịch acid lactic 0,03%. Kết quả thí nghiệm được trình bày ở bảng 7, hình 2: Bảng 8 :Sự phụ thuộc giữa nồng độ dược chất và mật độ quang( Ẳ =245 nm)
C(//g/m l) 5 10 15 20 25 D 0,158 0,315 0,467 0,628 0,783 0.9 -Ị 0.8 - 0.7 - 0.6 - c? I 0.5 - Cr ? 0.4 -<cd- 0.3 - 0.2 - 0.1 - 0 - 0
H.2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ haloperidol và mật độ quang. y = 0.0313x + 0.0013
R2 = 0.9999
5 10 15 20 25 30
Nồngđộ haloperidol (mcg/ml)
Kết quả trên cho thấy mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ haloperidol và mật độ quang trong khoảng nồng độ đã khảo sát, với hệ số tương quan R «1 .Đồ thị được dùng để xác định lượng haloperidol giải phóng ra khỏi các chế phẩm thử nghiệm.
2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của các loai gel khác nhau tới khả năng giải phóng haloperidol ra khỏi tá dươc gel.
Tiến hành nghiên cứu giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel theo phương pháp đã trình bày ở mục 2.1.3. với các mẫu có thành phần công thức như trong bảng 3. Thí nghiệm tiến hành 3 lần, lấy kết qủa trung bình và được trình bày trong bảng 9 và hình 3:
Bảng 9 : Lượng haloperidol giải phóng ra khỏi tá dược gel dẫn chất cellulose
Thòi gian(h) Lượng dược chất giải phóng Q(mg)
T jl/2 CT1.1 (CMC) CT 1.2 (HPMC) CT1.3 (NaCMC) CT1.4 (HPC) 0,5 0,7 0,783 0,403 0,367 0,577 1,0 1,0 0,848 0,915 0,580 0,906 1,5 1,2 0,910 1,380 0,726 1,191 2,0 1,4 0,962 1,815 0,940 1,556 2,5 1,6 0,1021 2,238 1,015 1,867 3,0 1,7 1,056 2,577 1,208 2,181 3,5 1,9 1,140 2,990 1,313 2,497 4,0 2,0 1,191 3,330 1,434 2,770
Kết quả thu được cho thấy : gel dẫn chất cellulose khác nhau, tốc độ giải phóng haloperidol khác nhau.
- Với gel CMC, tốc độ giải phóng haloperidol ban đầu (từ 0- 30 phút) lớn hơn so với bốn loại gel được dùng. Sau đó, tốc độ giải phóng tăng chậm.
Sau 4 giờ, mức độ giải phóng thấp nhất.
CT1.1 CT1.2 CT 1.3 CT 1.4
0 1 2 3 4 5 T(h)
Hình 3 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel dẫn chất cellulose
- Với gel NaCMC, mức độ giải phóng có tăng lên, nhưng tăng không đáng kể.
- Với gel HPC, tốc độ và mức độ giải phóng haloperidol tăng lên gần gấp đôi so với NaCMC (1,92 lần)
- Với gel HPMC, mức độ giải phóng dược chất đạt được tốt nhất so với 4 loại gel dẫn chất cellulose.
Sơ bộ, có thể kết luận: trong số 4 loại gel dẫn chất cellulose dùng trong nghiên cứu, gel HPMC giải phóng dược chất tốt nhất. Chọn công thức sử dụng gel HPMC cho những nghiên cứu tiếp theo.
ơ
2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưỏng của dimethyl sulfoxid. dimethyl formamid. dimethyl acetamid. PEG 400 tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dươc.
Tiến hành nghiên cứu khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi chế phẩm có thành phần nêu trong bảng 4 theo phương pháp đã ghi trong mục 2.1.3. Kết quả được trình bày trong bảng 10 và minh hoạ bằng hình 4 :
* Nhận xét: - Với hai dung môi DMSO và DMF, ở các nồng độ dùng để nghiên cứu mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel đều giảm.
Với DMA, mức độ giải phóng haloperidol tăng khi DMA có nồng độ 5%-
nhưng mức tăng không đáng kể. Ở hai nồng độ còn lại (10 và 15%), tốc độ giải phóng haloperidol giảm.
- PEG 400 làm giảm tốc độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel (0,91 lần).
Có thể giải thích kết quả thu được trong thực nghiệm như sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Các dung môi DMA, DMSO, DMF, PEG 400 không những không làm tăng độ tan và tốc độ tan của hl thậm chí còn làm giảm độ tan dược chất, do
đó không làm tăng mức độ và tốc độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel.
Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của H.K.Vaddi và cộng sự [25] nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất làm tăng hấp thu đối với tốc độ thấm qua da chuột : các tác giả nhận thấy : DMSO không làm tăng độ tan của haloperidol trong acid lactic: từ 1,02 mg/ml tới 1,07 mg/ml và làm giảm tốc độ hấp thu haloperidol qua da 0,85 lần ( từ 2,04 mg/h/cm2 xuống 1,83 mg/h/cm2) .Trong nghiên cứu này, các tác giả cũng rút ra kết luận: PEG 400 làm giảm tốc độ hấp thu qua da của haloperidol 0,64 lần, do PEG 400 làm giảm độ tan của haloperidol từ 1,02 mg/ml xuống còn 0,96 mg/ml.
Bảng 9 : Lượng haloperidol giải phóng ra khỏi tá dược gel HPMC 15% sử dụng DMSO, DMA, DMF, PEG 400 ở các nồng độ khác nhau
Thời
gian(h) Lượng haloperidol giải phóng Q (mg)
T y1/2 CT2.0 HPMC CT2.1.1 1%DMS0 CT2.1.2 2%DMS0 CT2.1.3 5%DMS0 CT2.2.1 5%DMA CT2.2.2 10% DMA CT2.2.3 15%DMA CT2.3.1 5%DMF CT2.3.2 10%DMF CT2.3.3 15%DMF CT2.4 1%PEG 0,5 0,7 0,403 0,459 0,672 0,486 0,797 0,526 0,631 0,546 0,681 0,535 0,512 1,0 1,0 0,915 0,794 1,134 0,858 1,227 0,885 1,058 0,932 1,080 0,890 0,851 1,5 1,2 1,380 1,200 1,656 1,327 1,746 1,216 1,496 1,314 1,464 1,211 1,259 2,0 1,4 1,815 1,561 2,139 1,699 2,340 1,634 1,993 1,713 1,876 1,561 1,687 2,5 1,6 2,238 1,799 2,508 2,060 2,652 2,026 2,393 2,090 2,301 1,919 2,049 3,0 1,7 2,577 2,123 2,830 2,346 2,990 0,316 2,767 2,329 2,576 2,190 2,473 3,5 1,9 2,990 2,399 3,091 2,589 3,316 2,626 3,090 2,634 2,889 2,457 2,785 4,0 2,0 3,330 2,620 3,269 2,882 3,476 2,949 3,301 2,864 3,150 2,607 3,061 28
(Ỗ
U
I)
Ồ
m
Hình 4 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel sử dụng dung môi
2.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của menthol. hỗn hơp methol và dung mỏi DMA. DMSO. DMF tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khòi tá dươc gel.
Tiến hành nghiên cứu khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel có thành phần như trong bảng 5, theo phương pháp đã ghi trong mục 2.1.3.
Kết quả được trình bày trong bảng 10 và minh hoạ bằng hình 4.
* Nhận xét: Ở nồng độ 0,5%, men thoi làm tăng mức độ giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược, nhưng không đáng kể. Với hai nồng độ còn lại,
(S
ui)
ồ
Bảng 10 : Mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel sử dụng menthol, hỗn hợp menthol và DMA, DMF, DMSO.
Thòi gian Lượng dược chất giải phóng Q(mg)
T rpl/2 CT3.1 (0.25%M) CT3.2 (0.5 % M) CT3.3 (1%M) CT4.1 (0.5%M+ 2%DMSO) CT4.2 (0.5 % M+ 5 % DMA) CT4.3 (0.5 %M+ 10%DMF) 0,5 0,7 0,612 0,718 0,609 0,633 0,786 1,248 1,0 1,0 1,027 1,245 1,088 1,104 1,244 1,466 1,5 1,2 1,358 1,728 1,462 1,484 1,824 1,944 2,0 1,4 1,742 2,110 1,845 1,851 2,177 2,106 2,5 1,6 2,134 2,502 2,217 2,226 2,587 2,852 3,0 1,7 2,488 2,897 2,521 2,662 3,022 3,284 3,5 1,9 2,860 3,143 2,995 3,016 3,440 3,653 4,0 2,0 3,149 3,403 3,266 3,376 3,742 4,028 CT 3.2 CT 4.1 — afct— CT 4.2 CT 4.3
H.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel sử dụng menthol, hỗn hợp menthol và các dung môi DMSO, DMA, DMF
Có thể giải thích kết quả như sau: menthol là hợp chất thân dầu do đó làm giảm độ tan của haloperidol . Vì vậy, làm giảm tốc độ và mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược.
Khi kết hợp menthol 0,5 % với các dung môi trơ DMSO, DMA, DMF nồng độ tương ứng là 2, 10, 15 %, Kết quả :mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel được sắp xếp theo thứ tự như sau : CT4.3 (menthol+ DMF 10%) > CT 4.2 (menthol+ DMA 10%) > CT 4.1 (menthol+ DMSO 2%) > CT3.2 (menthol). Do menthol tan trong các dung môi này, lượng menthol tan tỷ lệ thuận với nồng độ dung môi, do vậy mức độ giải phóng haloperidol tăng khi nồng độ dung môi tăng.
2.2.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diên hoat: tween 20 . tween 80 và bezalkonium clorid tói khả năng giải phỏng haloperidol ra khỏi tá dươc gel
Tiến hành chế các mẫu có thành phần như bảng 6 và tiến hành thí nghiệm nghiên cứu khả năng giải phóng của haloperidol để đánh giá ảnh hưởng của chất diện hoạt.
Kết quả được trình bày trong bảng 11 và minh hoạ bằng hình 6 :
* Nhận xét : - Tween 20 làm giảm mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel 0,88 lần. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Tween 80, benzalkonium clorid làm tăng tốc độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược, trong đó benzalkonium clorid có tác dụng
làm tăng mức độ giải phóng haloperidol tốt hơn.
+ Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của A. Nokhođchi và cộng sự [13] khi nghiên cứu ảnh hưởng của các chất diện hoạt tới khả năng thấm qua da chuột của lozarepam. Các tác giả nhận thấy : tween 80 và benzalkonium clorid ở nồng độ 1% làm tăng độ tan của lozarepam từ 2,48
mg/ml lên 4,39 và 6,99 mg/ml tương ứng. Do đó, làm tăng tốc độ thấm qua da của lozarepam lên 3,75 và 7,66 lần tương ứng.
+ Nghiên cứu của Vaddi và cộng sự [10] kết luận :
Tween 20 làm giảm tốc độ hấp thu qua da của haloperidol 0,56 lần: từ 2,04.10'2 mg/h/cm2 xuống còn 1,09.10‘2 mg/h/cm2. Trong nghiên cứu này, các tác giả cũng chỉ ra rằng: cetrimid- chất diện hoạt cation, cùng nhóm với benzalkonium clorid- làm tăng tốc độ thấm qua da của haloperidol 1,98 lần .
Bảng 11: Mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel HPMC sử dụng chất diện hoạt
Thòi gian (h) Lượng haỉoperidol giải phóng (mg)
T ^1/2 CT5.1 Tween 20-1% CT5.2 Tween 80-1% CT5.3 BZC- 1% 0,5 0,7 0,603 0,709 0,833 1,0 1,0 0,978 1,146 1,411 1,5 1,2 1,363 1,596 1,901 2,0 1,4 1,660 2,071 2,365 2,5 1,6 2,031 2,455 2,877 3,0 1,7 2,311 2,855 3,272 3,5 1,9 2,679 3,237 3,682 4,0 2,0 2,930 3,555 4,053 32
0(
m
g
)
I
Hình 6 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel sử dụng chất diện hoạt.
2.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của acid ascorbic tới khả năng giải phóng haloperidol ra khòi tá dươc gel.
Tiến hành chế các mẫu có thành phần như bảng 7. Tiến hành thí nghiệm đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược gel.
Kết quả được trình bày ở bảng 12, hình 7.
Rõ ràng là : Khi tăng nồng độ acid ascorbic trong thành phần chế phẩm, mức độ và tốc độ giải phóng haloperidol tăng. Cụ thể: khi nồng độ acid ascorbic tăng từ 0,25% lên 1,25% mức độ giải phóng haloperidol tăng lên tương ứng 115%, 124%.
Có thể giải thích kết quả như sau : Haloperidol là một chất mang tính kiềm, khi cho thêm acid ascorbic nó tạo thành muối dễ tan do đó làm tăng độ tan của haloperidol. Khi nồng độ acid ascorbic trong chế phẩm càng tăng độ
tan của haloperidol tăng, do đó mức độ và tốc độ giải phóng được cải thiện đáng kể.
Bảng 12 : Lượng haloperidol được giải phóng khỏi tá dược gel có thêm acid ascorbic
Thời gian (h) Lượn; dược chất được giải phóng Q(mg)
T ^1/2 CT6.1 acid ascorbic 0,5% CT6..2 acid ascorbic 0,75% CT6.3 acid ascorbic 1,0% CT 6.4 acid ascorbic 1,25% 0,5 0,7 0,889 0,984 1,071 1,142 1,0 1,0 1,199 1,235 1,555 1,623 1,5 1,2 1,752 1,896 2,292 2,156 2,0 1,4 2,302 2,435 2,707 2,689 2,5 1,6 2,823 2,865 3,528 3,501 3,0 1,7 3,175 3,275 4,029 4,076 3,5 1,9 3,589 3,645 4,084 4,101 4,0 2,0 3,826 3,984 4,112 4,120 4,5 1 4 - 3,5 - 3 - a 2,5 - a 2 - 1,5 - 1 - 0,5 - 0 Ỉ CT 6.1 ••■gs -CT6.2 -ỔC--CT 6.3 -X—c r 6.4 T(h)
Hình 7 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel HPMC sử dụng acid ascorbic.
Nghiên cứu của H.K.Vaddi, L.Z.Wang [10] cho thấy kết quả tương tự. Các tác giả sử dụng acid ascorbic để làm tăng tính thấm của haloperidol với các nồng độ : 0,5; 0,75 và 1,0 %. Kết quả cho thấy: độ tan của haloperidol tăng tương ứng: 1,76; 2,27 và 2,72 lần. Tốc độ hấp thu qua da của haloperidol tăng lên lần lượt 1,61; 2,41 và 4,78 lần tương ứng.
2.2.7 So sánh mức đỏ giải phổng haloperidol ra khỏi tá dươc gel HPMC sử dung các chất làm tăng hấp thu khác nhau.
Tiến hành so sánh một số công thức có mức độ giải phóng tốt được chọn ra từ các công thức đã nghiên cứu .
Kết quả được trình bày trong bảng 13.
Bảng 13: Lượng haloperidol được giải phóng khỏi tá dược gel có thêm các chất làm tăng hấp thu khác nhau. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
CT1.2 CT4.2 CT4.3 CT5.3 CT6.4
Lượng dược chất
giải phóng (g) 3,330 3,742 4,028 3,682 4,120
Trong đó : CT 1.2: Không có chất làm tăng hấp thu CT 4.2 : 0,5 % menthol/ DMA 5%
CT 4.3 : 0,5% menthol/ DMF 10% CT 5.3 : 1% benzalkonium clorid
CT 6.4 : 1,25% acid ascorbic
Có thể sắp xếp ảnh hưởng của các chất làm tăng giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel như sau : Acid ascorbic 1,25% > 0,5%menthol/DMF 10%
PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
3.1. Kết luân:
Từ kết quả nghiên cứu thu được chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
+ Khả năng giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược phụ thuộc bản chất tá dược tạo gel. Mức độ và tốc độ giải phóng haloperidol tốt nhất khi sử dụng HPMC làm tá dược tạo gel so với 4 dẫn chất cellulose đã sử dụng: HPC, HPMC, CMC, NaCMC.
- Mức độ giải phóng haloperidol được sắp xếp theo thứ tự : HPMC > HPC > NaCMC > CMC.
+ Một số dung môi thường được sử dụng để tăng khả năng hấp thu dược chất như DMA, DMF, DMSO không có tác dụng làm tăng giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel HPMC.
- PEG 400 làm giảm mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược. + Nếu chỉ dùng menthol, mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel giảm. Nhưng khi sử dụng menthol kết hợp với các dung môi DMA, DMF, DMSO mức độ giải phóng haloperidol tăng lên rõ rệt.
+ Các chất diện hoạt tween 80, bezalkonium clorid làm tăng mức độ giải phóng ra khỏi tá dược. Trong đó, benzalkonium clorid có tác dụng làm tăng tốt hơn. Với tween 20, mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel giảm.
+ Acid ascorbic có tác dụng làm tăng tốc độ và mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel. Nồng độ vitamin c càng tăng, mức độ giải phóng dược chất càng tăng.
3.2 Đề xuất:
- Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định và in vivo để có thể ứng dụng gel haloperidol trong thực tiễn sản xuất và điều trị.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ y tế (2002),Dược điển Việt Nam III
2. Bộ y tế (2003),Dược thư quốc gia,tr.534-536.
3. Nguyễn Hữu Long (2002), Nghiên cứu ảnh hưởng của một sô dung môi tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội.
4. Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Hóa Dược, Trung tâm thông tin- thư viện Đại học Dược Hà Nội
5. Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản y học.
6. Trường đại học dược Hà Nội (2002),Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học.
7. Trường đại học y khoa Hà Nội (2001), Dược lý học, NXB Y học, tr. 191-223. '
8. A.E1- Kattan et al (2000), "Transdermal testing : practical aspects and methods", PTSS, 3, 12, p.426-430.
9. A.Nokhodchi et al (2003), "The effect of surfactants on the penetration of lorazepam through rat skin", Int. J. Pharm., 250, p.359-369.
10.A.Vermeire & J.P.Remon (1998), "Compatibility and stability of morphin in binary admixtures with haloperidol, midazolam, dexamethasone or prednisolon", Int. J. Pharm, 174, p.157-177.
11.A.Vermeire et al (1999), "Compatibility and stability of ternary admixtures of morphine with haloperidol or midazolam and dexamethasone or methylprednisolon", Int. J. Pharm., 177, p.53-67. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
12.A.F.EI- Kattan et al (2000), "Effect of formulation variables on the percutaneous permeation of ketoprofen from gel formulation",
Drug.Deliv., 7, p.147-153.
13.Ammon c. Sintov et al (2003), "Transdermal delivery of paracetamol for paediatric use : effect of vehicle formuations on the percutaneous penetration", J. Pharm. Pharmacol., 55, p.911-919.