Dựa trên các cơ sở khoa học đã phân tích trong phần thực nghiệm, chúng tôi xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho hỗn dịch mebendazole như sau:
CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM. Hỗn dịch mebendazole
TCCS
BỘ Y TẾ CÓ HIỆU LỤC TỪ...
Tiêu chuẩn này áp dung tai xí nghiêp dươc phẩm...
1. YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1. Công thức bào chế: Mebendazole 500mg PEG 3,33g Methylparaben 27mg Propylparaben 3mg Saccarin lOmg
Tinh dầu hoa quả vđ thơm
Nước cất vđ 15g 1.2. Nguyên liệu: Mebendazole PEG Paraben Saccarin
Đạt tiêu chuẩn dược dụng Đạt tiêu chuẩn dược dụng Đạt tiêu chuẩn dược dụng Đạt tiêu chuẩn dược dụng
1.3. Chất lượng thành phẩm
1.3.1. Tính chất: Thử bằng cảm quan. • Hỉnh thức:
Hỗn dịch là chất lỏng sánh, gồm hai lớp: lớp trên không màu trong suốt,
lớp dưới là cặn màu vàng kem. Khi lắc nhẹ lớp cặn phân tán vào lớp dung dịch
cho dung dịch đục màu vàng kem. Mùi thơm hoa quả, vị ngọt. * Khả năng phân tán:
- Các tiểu phân phân tán mịn, đồng đều.
- Thời gian phân tán: ít nhất không bị lắng cặn trong vòng 30 phút.
1.3.2. Độ đồng đều khối lượng:
Khối lượng hỗn dịch của một đơn vị sản phẩm là 15g ± 5% ị 14,25 - 15,75g).
1.3.3. pH: 6,0 - 7,0.
1.3.4. Định tính:
* Phổ hấp thụ: Dung dịch hỗn dịch trong acid formic/ isopropanol (pha như định lượng) có cực đại hấp thụ tại bước sóng 312,5 ± lnm.
* Sắc ký lớp mỏng'. Vết chính trên sắc đồ thử phải tương đương vói vết chính trên sắc đồ chuẩn về hình dạng, kích thước và màu.
1.3.5. Định ỉượng:
Hàm lượng mebendazole trong hỗn dịch phải đạt 90-110% hàm lượng ghi trên nhãn.
2. PHƯƠNG PHÁP THỬ
2.1. Tính chất:
Mỗi lô sản phẩm lấy ngẫu nhiên 5 mẫu hỗn dịch đem đi thử. • Hình thể: nhận xét bằng cảm quan
• Độ đồng đều của các tiểu phân: Thử bằng miếng mica.
Tiến hành: Lắc đều hỗn dịch đem thử và lấy một ít hỗn dịch cho vào miếng mica và dàn đều lượng hỗn dịch này trên bề mặt miếng mica, quan sát bằng mắt thường về độ đồng đều của các tiểu phân.
Yêu cầu: Không được có các tiểu phân có kích thước quá lớn.
phân thành hai lớp trong vòng 30 phút.
2.2. Độ đồng đều khối lượng:
• Tiến hành:
Mỗi lô sản phẩm lấy ngẫu nhiên 10 lọ thuốc đem đi thử.
Lọ thuốc đem thử được tháo bỏ nhãn, rửa bên ngoài lọ bằng ethanol và làm khô hoàn toàn. Cân lọ trên cân kỹ thuật được p (g).
Sau đó, tháo nút đậy lọ, đổ hỗn dịch trong lọ ra một cốc thủy tinh trung tính, giữ lại cho các phép thử khác. Rửa sạch lọ và nút đậy bằng nước sạch, tráng lại bằng nước cất và đem sấy khô ở nhiệt độ 45-50°C. Khi đã khô lấy ra và để nguội, đem cân cả lọ và nút đậy trên cân kỹ thuật được p (g).
Khối lượng hỗn dịch trong lọ được tính theo công thức: m = p - p (g).
Nếu có một đơn vị thành phẩm không đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng thì phải tiến hành phép thử trên 20 đơn vị thành phẩm ngẫu nhiên khác.
Nếu cả 20 lọ thuốc này đều nằm trong giới hạn cho phép thì lô thuốc coi
như đạt tiêu chuẩn. Nếu vẫn có một đơn vị thành phẩm không đạt thì lô thuốc
không đạt về độ đồng đều khối lượng.
2.3. pH:
• Dụng cụ: - Máy đo pH
- Điện cực thủy tinh.
• Cách tiến hành:
Mỗi lô sản phẩm lấy ngẫu nhiên 10 đơn vị thành phẩm. Trộn lẫn lượng hỗn dịch của cả 10 đơn vị thành phẩm, đo pH của hỗn hợp này bằng máy đo pH.
2.4. Định tính:
* Dung môi và dụng cụ: theo dược điển Việt Nam 3. - Bản mỏng silicagen GF254, kích thước 15 X 4 cm. - Bình triển khai sắc ký.
- Mao quản chấm sắc ký chia vạch |J,1. - Cloroform
- Methanol
- Acid formic đặc 96%.
• Cách tiến hành:
Chạy sắc ký so sánh với chất đối chiếu. • Chuẩn bị các dung dịch chấm sắc ký:
- Dung dịch chuẩn'. Hòa tan lOmg mebendazole bằng lml acid formic đặc, thêm isopropanol thành 10ml dung dịch, khuấy đều được dung dịch chuẩn
-Dung dịch thủ’. Cân một lượng hỗn dịch mebendazole tương ứng vói khoảng lOmg mebendazole (0,3g hỗn dịch), hòa tan bằng lml acid formic đặc, pha loãng bằng isopropanol cho đến đủ 10ml, khuấy đều, được dung dịch thử
• Triển khai sắc ký:
Trên bản mỏng silỉcagen dùng mao quản chia vạch |il chấm hai vết chạy
sắc ký: một vết chuẩn và một vết thử, mỗi vết khoảng 10 |J,1. Sấy khô bản mỏng
ở nhiệt độ 45-50°C. Sau khi bản mỏng khô, tiến hành chạy sắc ký trong hệ dung môi chloroform - methanol - acid formic đặc (90:5:5). Khi đường tiền duyên của pha động cách mép của bản mỏng khoảng 3cm thì dừng chạy sắc ký. Lấy bản mỏng ra sấy khô ồ nhiệt độ 45-50°C trong 10 phút. Kiểm tra sắc ký đồ dưói đèn tử ngoại 254nm. vết chính trên sắc đồ thử phải tương đương vói vết trên sắc đồ chuẩn về hình dạng, kích thước, màu sắc.
2.4.2- Hấp thụ UV:
Tiến hành cùng phép định lượng. Cực đại hấp thụ của dung dịch thử, so với mẫu trắng, phải đạt theo qui định.
2.5. Định lượng:
2.5.1. Dụng cụ và thuốc thử:
* Dụng cụ:
- Cân phần tích, có sai số 0,lmg
- Máy quang phổ uv-VIS đạt tiêu chuẩn dược điển. - Cuvét thạch anh độ dày lcm.
- Bình định mức dung tích 100ml, 50ml. - Các pipét chính xác.
- Một số dụng cụ thủy tinh khác.
* Thuốc thử: chuẩn bị theo dược điển Việt Nam 3. - Acid formic đặc 96%.
- Isopropanol.
2.5.2. Tiến hành:
• Duns dich chuẩn:
Cân chính xác khoảng 25mg mebendazole chuẩn vào cốc thủy tinh, thêm
4ml acid formic đặc, lắc nhẹ cho tan hết, chuyển vào bình định mức dung tích
50ml. Tráng cốc 3 lần, mỗi lần bằng 10ml isopropanol, tập trung các dịch tráng vào bình định mức trên. Thêm isopropanol tói vạch, trộn đều được dung dịch cỊ. Hút chính xác lm l dung dịch cỊ cho vào bình định mức dung tích 50ml, thêm
isopropanol tói vạch, lắc đều được dung dịch chuẩn đem đo độ hấp thụ, so với mẫu trắng.
• Duns dỉch thử:
Cân chính xác một lượng hỗn dịch tương đương với khoảng 25mg mebendazole ( khoảng 0,75 gam hỗn dịch) vào cốc thủy tinh, thêm 4ml acid formic đặc, khuấy cho tan hết, tiếp tục xử lý như với mẫu chuẩn, bắt đầu từ “
chuyển vào bình định mức 50ml... đến hết”, được dung dịch thử đem đo độ hấp thụ, so với mẫu trắng.
xác lml ddSj cho vào bình định mức dung tích 25ml khác, thêm
isopropanol đến vạch, lắc đều được dung dịch mẫu trắng.
Tính hàm lượng mebendazole trong một đơn vị thành phẩm A(mg): mc . E j .M. x%
A = --- (mg) EqI fiij1
Trong đó:
mc : Khối lượng mebendazole chuẩn cân để định lượng (mg) mT: Khối lượng hồn dịch cân để định lượng (mg)
Ec : Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn. E j : Độ hấp thụ của dung dịch thử. M : Khối lượng một đơn vị hỗn dịch.
x%: % hàm lượng mebendazole chuẩn.
3. Đ Ó N G G Ó I, D Á N N H Ã N , B Ả O Q U Ả N
3.1. Đóng gói:
Hỗn dịch được đóng trong lọ thủy tinh trung tính, có dung tích lớn hơn thể tích thuốc.
3.2. Nhãn:
Nhãn thuốc phải có ghi dòng chữ: “ Lắc kỹ trước khi dùng
3.3. Bảo quản: Để noi thoáng mát.
Phần 3
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Sau quá trình làm khoá luận tốt nghiệp, tôi đã thu được một số kết quả:
* Đã biết cách xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho một dạng thuốc nói chung và cho dạng thuốc hỗn dịch nói riêng.
4» Đã nghiên cứu hoàn thiện tiêu chuẩn cơ sở cho sẩn phẩm hỗn dịch Mebendazole với các chỉ tiêu:
1.Tính chất
2.Độ đồng đều khối lượng: 15g ± 5% (14,25 -15,75g)
3.pH: 6,0 -7,0
4.Định tính: -Đo phổ hấp thụ của dung dịch cùng với quá trình định lượng
- Chạy SKLM so với chất chuẩn trong hệ dung môi acid formic đặc- cloroform- isopropanol (5:90:5).
5.Định lượng: khảo sát và lựa chọn được phương pháp định lượng hỗn dịch trong môi trường acid formic! isopropanol với kết quả cố độ tin cậy 95%
* Thông qua đề tài đã nâng cao kiến thức toàn diện:
• Đặt vấn đề và thu thập tra cứu tài liệu cho một đề tài khoa học
• Thuần thục kỹ năng thực nghiệm của nhiều môn: bào chế, quy chế dược, và đặc biệt là kiểm nghiệm thuốc với trang thiết bị hiện đại.
* Mở rộng quan hệ hợp tác giữa các đề tài liên quan Tôi xin có một sô' đề xuất như sau:
* Đề tài đã hoàn thiện về kiểm nghiệm, nhưng về bào chế cần nghiên cứu hoàn thiện thêm trước khi xin đăng kỷ sản xuất.
* Cần trang bị thềm dụng cụ thuỷ tinh chuẩn và chất chuẩn để phục vụ cho các đề tài khoa học.
Tàỉ liệu tham khảo
1. Bộ môn Dược lâm sàng (2001): Dược lâm sàng và điều trị, NXB Y học (trang 273-284)
2. Dược điển Việt Nam /, NXB Y học (1977)
3. Dược điển Việt Nam II, NXB Y học (1994), (trang 426-428).
4. Dược điển Việt Nam III, NXB Y học (2002); (trang 75-76, 172-173). 5. Đặng Văn Giáp (1997): Phần tích dữ liệu khoa học bằng chương trình MS- Excel, NXB giáo dục
6. Hoàng Đức Chước (1997): Bào chế1, Trường đại học Dược Hà Nội (trang 203- 211,181-195)
7. Hoàng Tích Huyền (2001) : Dược lý học, NXB Y học (trang 304-310)
8. Kiều Khắc Đôn (1996): Ký sinh trùng 1, Đại học Dược Hà Nội (trang 14-25)
9. Mims pharmacy guide VietNam- Vol 2 / 2002 (trang 188,247, 276)
10. Nguyễn Đình Triệu (2001): Các phương pháp phân tích vật lý và hoá lý 1,
NXB khoa học kỹ thuật (trang 192-194, 243).
11. Nguyễn Tiến Khanh (1995) : Thống kê áp dụng trong công tác dược- Tủ sách sau đại học- Trường đại học Dược Hà Nội.
12. Trần Đức Hậu (1997): Hoá dược 2, Trường đại học Dược Hà Nội (trang 291- 298)
13. Trần Tử An - Phạm Gia Huệ (1998): Hoá phân tích 2, Trường đại học Dược Hà Nội, chương 2.
14. Trương Thị Kim Phượng (1999): Đánh giá tình trạng nhiễm giun đường ruột và kiến thức- thái độ - thực hành của người dân về bệnh giun đường ruột tại một số
15. A.L. Underwood - Day. R.A (1974) : Quantitative analysis, Prentice - Hall, Inc (page
16. British Pharmacopeia 1993, page 774- 776.
17. Joseph Chamberlain: The analysis of drug in biological fluids 2th edition ,CRS Press (page 78-80)
18. Kathleen Parfitt: Martindal 32th edition , Pharmaceutical Press.
19. Mims annual Vietnam (1994/1995), page 214, 605.
20. Pharmacopoeia o f The People’s Republic o f China (1997), Chemical industry Press ( page 357).
21. Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th edition , Mack publishing company ( page 1243).
Hình 3: Phổ hấp thụ của mebendazole trong môi trường acid formic/ isopropanol
Hình 4: Ảnh hưởng của thời gian đến độ hấp thụ của mebendazole trong môi trường acid formic/ isopropanol
Mebendazol/ HCI Abs
0.528-^
i
Abs
0.000“
PEG
•0.003-
280 290 300 310 320 330 340 350 360 nm
Hình 6: Phổ hap thụ của PEG trong môi trường acid formic/ isopropanol
Ạbs 0.001-i o.ooo4 •0.010-1 1---T---Ị--- T--- T--- T---1---1--- , 280 290 300 310 320 330 340 350 360
Paraben Abs 0.003-13 0.002- | 0.001-3 1 O.OOO-f •0.001-1 -0.002-| •0.003-1 •0.004-r •0.005-1 •0.006-1 280 290 300 310 320 330 340 350 — 360 nm
Hình 8: Phổ hấp thụ của các paraben trong môi trường acid formic/isopropanol
0.004-3 0.003-ỉ 0.002-jj 0.001- 0.002- 280 290 300 310 320 330 340_____350 360
• 0 . 0 1 0 - /
250 300
350
Hình 10: Phổ hấp thụ của PEG trong mồi trường acid HC1 0,5M/ methanol
Abs -1 0.005-q 0.004-í Ị -I 0.003- 0.002- -I 0.001-33 0.000- 250 300 350
Abs j 0 .0 2 5 - 0.020— * 0 .0 1 5 - 0.010“ 0 .0 0 5 - ] ụ 0.0 0 0— ' - •0.00 5- ■0.010- 250 300 350
Hình 12: Phổ hấp thụ của các paraben trong môi trường acid HC1 0,5M/ methanol Abs 0.035 0.03CH 0 .0 2 5 - 0.020- 0-015—1 0.010-1 0.005 -* Ũ.00ơ4 • Ị : I ~\r^ -0.005 : _ Av \ ^"A/v'VjW