Kết quả thử tác dụng của các dãy chất được tổng hợp trên dòng tế bào ung thư đại tràng (SW62 ) cho kết quả không tốt, t lệ % tế bào phát triển ở mức cao (
4a, 4b, 4c đều từ 8 -85%). Tuy nhiên ở dẫn chất mang nhóm thế clo lại cho thấy
khả năng ức chế tế bào mạnh hơn nhiều so với các dẫn chất còn lại, giá trị thu được là -3±3,83%. Giá trị IC50 cao đối với ba chất 4a, 4b và 4c (IC50> 3 µg mL), chất
4d cho giá trị IC50 ở mức trung bình (IC50 =12,36 µg mL). Có thể nhận thấy dẫn xuất của nhóm thế clo cho hoạt tính tốt hơn các dẫn chất không có nhóm thế, nhóm thế methyl và methoxy.
Về độ giống thuốc của các chất trên theo quy tắc Lipinsky, các chất đều thỏa mãn được yêu cầu của quy tắc. Do đó dù không thể hiện được độc tính tế bào tốt nhưng cấu trúc các chung của dãy chất đã được tổng hợp cũng cho thấy khả năng
thấm tốt qua màng tế bào, từ đó có thể tiếp tục nghiên cứu tổng hợp với các nhóm dẫn chất khác có thể cho hoạt tính sinh học tốt hơn.
ảng 3.9: Đánh giá độ giống thuốc của dãy chất được tổng hợp
Chất CTCT logP MW Số NH, OH Số N,O Số iên t inh động 4a R=H 2,32 405 2 5 2 4b R=CH3 2,87 419 2 5 2 4c R=OCH3 2,40 435 2 5 2 4d R=Cl 2,97 439 2 5 2
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
I. K t uận
1. Đã tổng hợp được các chất như dự kiến, các chất đều chưa được công bố trong bất kì tài liệu đã được tham khảo nào, bao gồm:
- N-(2-(3-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)ethyl)benzen sulfonamid. - N-(2-(3-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)ethyl)-4-methylbenzen sulfonamid. - N-(2-(3-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)ethyl)-4-methoxy benzensulfonamid. - 4-chloro-N-(2-(3-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)ethyl) benzensulfonamid.
Cấu trúc của các chất trung gian và sản phẩm đã được xác định bằng cách phân tích các phổ MS, IR, 1
H-NMR, 13C-NMR.
2. Bước đầu đã thử được hoạt tính ức chế tế bào ung thư đại tràng của các chất đã tổng hợp được. Kết quả cho thấy:
- Tác dụng ức chế tế bào ung thư: cả bốn chất đều thể hiện tác dụng ức chế dòng tế bào ung thư SW62 , có ba chất (4a, 4b và 4c) thể hiện tác dụng ức chế kém với
IC50 ở mức cao, chất 4d có tác dụng tốt hơn với IC50 ở mức trung bình.
II. Ki n nghị
Với kết quả thử hoạt tính tế bào đã thu được chúng tôi kiến nghị như sau: - Tiến hành thử hoạt tính của các chất tổng hợp được trên một số đích tác dụng khác có đáp ứng với nhóm thiazolidin-2,4-dion đã được đưa ra trong các nghiên cứu: HDAC, PPAR-γ, PTP B.
- Tiến hành tổng hợp các dẫn chất thiazolidin-2,4-dion với các nhóm thế khác nhau.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Ti ng Việt
1. Trần Mạnh Bình, Đỗ Quang Đạt (2007), Hóa hữu cơ tập I, NXB Y học.
2. Hoàng Tích Huyền (2003), Bệnh tiểu đường và thuốc chữa bệnh tiểu đường mới, Thuốc và sức khỏe, 231, trang 11-12
3. Nguyễn Thu Hương (2 ), Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của 5-(2,4- diclorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất, hóa uận tốt nghiệp dược sĩ,
ĐH Dược Hà Nội.
4. Nguyễn Hải Nam (2011), Liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học, Tài iệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội.
5. Trương Thanh Tùng (2 2), Tổng hợp một số acid hydroxamic hướng ức chế histon deacetylase", hóa uận Dược sĩ Đại Học, Đại học Dược Hà Nội.
Ti ng Anh
6. Alegaon S.G., Alagawadi K.R. (2012), "New thiazolidine-2, 4-diones as antimicrobial and cytotoxic agent", Medicinal Chemistry Research, 21(10), 3214- 3223.
7. Aneja D.K., Lohan Poonam, Arora Sanjiv, et al, (2011), "Synthesis of new pyrazolyl-2, 4-thiazolidinediones as antibacterial and antifungal agents", Organic and medicinal chemistry letters, 1(1), 1-11. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
8. Avupati V.R et al, (2012), "Synthesis, characterization and biological evaluation of some novel 2, 4-thiazolidinediones as potential cytotoxic, antimicrobial and antihyperglycemic agents", Bioorganic & medicinal chemistry letters.
9. Bhattarai B.R et al, (2009), "Thiazolidinedione derivatives as PTP1B inhibitors with antihyperglycemic and antiobesity effects", Bioorganic & medicinal chemistry letters, 19(21), 6161-6165.
10. Bieliauskas A.V, Weerasinghe Sujith VW, Pflum Mary Kay H (2007), "Structural requirements of HDAC inhibitors: SAHA analogs functionalized
adjacent to the hydroxamic acid", Bioorganic & medicinal chemistry letters, 17(8), 2216-2219.
11. Bishwajit A.D., Shiv A.K. (2006), "5-[4-4-(2-amino-2-methoxycarbonylethyl) phenoxy)benzyliden]thiazolidine-2,4-dion derivatives and related compounds for reducing glucose, cholesterol and triglyceride levels in plasma", WO 2006/08925 A1.
12. Blanquicett C., Roman J., Hart C.M. (2008), "Thiazolidinediones as anti-cancer agents", Cancer therapy, 6(A), 25.
13. Bruno G. et al, (2002), "Synthesis and aldose reductase inhibitory activity of 5- aryliden-2, 4-thiazolidinediones", Bioorganic & medicinal chemistry, 10(4), 1077- 1084.
14. Cantello B.CC. et al, (1994), "[[, omega,-(Heterocyclylamino) alkoxy] benzyl]- 2, 4-thiazolidinediones as potent antihyperglycemic agents", Journal of medicinal chemistry, 37(23), 3977-3985.
15. Chemistry: Association of official Analytical Chemists., Infrared and Ultraviolet Spectra of some compounds of Pharmaceutical Interest.
16. Cress W.D., Seto E. (2000), "Histone deacetylases, transcriptional control, and cancer", Journal of cellular physiology, 184(1), 1-16.
17. Desvergne B., Wahli W. (1999), "Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism", Endocrine reviews, 20, 649-688.
18. Faine A.L. et al, (2011), "Anti-inflammatory and antioxidant properties of a new aryliden-thiazolidinedione in macrophages", Current medicinal chemistry, 18(22), 3351-3360.
19. Johnstone R.W. (2002), "Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer", Nature Reviews Drug Discovery, 1(4), 287-299.
20. Joshi K.C. (1968), "2,4-thiazolidindione", Indian J,Chem, 5(4), pp, 139-141. 21. Jung M. (2001), "Inhibitors of histone deacetylase as new anticancer agents",
22. Lipinski C.A. et al., (1997), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Advanced Drug Delivery Reviews , 46(3-26), 3–26.
23. Mameli E., Zorgi L. (1954), "Amidine derivaties of thiazolidin", Il Farmaco, 9, pp, 691-704.
24. McIntyre R.S. et al., (2007), "Thiazolidinediones: From antioxidant to neurotherapeutic?", Medical hypotheses, 69(4), 773-777.
25. Mogal A., Abdulkadir S.A. (2006), "Effects of Histone Deacetylase Inhibitor (HDACi); Trichostatin-A (TSA) on the expression of housekeeping genes",
Molecular and cellular probes, 20(2), 81-86.
26. Mohan R. et al., (2012), "Design, synthesis, and biological evaluation of novel 2, 4-thiazolidinedione derivatives as histone deacetylase inhibitors targeting liver cancer cell line", Medicinal Chemistry Research, 21(7), 1156-1165.
27. Nam N.H. et al, (2011), "Benzothiazole -containing hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(24), 7509–7512.
28. Panigrahy D. et al, (2003), "Therapeutic potential of thiazolidinediones as anticancer agents", Expert opinion on investigational drugs, 12(12), 1925-1937. 29. Patil V. et al, (2010), "Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new 5- benzyliden-2, 4-thiazolidinedione derivatives", European journal of medicinal chemistry, 45(10), 4539-4544.
30. Seely B.L. et al, (1996), "Protein tyrosine phosphatase 1B interacts with the activated insulin receptor", Diabetes, 45(10), 1379-1385.
31. Shul'gina MV. et al, (1996), "Mechanisms of the antibacterial activity of some thiazolidinedione derivatives", Pharmaceutical Chemistry Journal, 30(6), 355-358. 32. Ueda H., et al., (1994), "FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. I. Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical and biological properties, and antitumor activity", J Antibiot (Tokyo). 47(3), p. 301-310
Phụ ục Phụ lục 1: Phổ khối ƣợng của chất 3a Phụ lục 2: Phổ khối ƣợng của chất 3b Phụ lục 3: Phổ khối ƣợng của chất 3c Phụ lục 4: Phổ khối ƣợng của chất 3d Phụ lục 5: Phổ khối ƣợng của chất 4a Phụ lục 6: Phổ khối ƣợng của chất 4b Phụ lục 7: Phổ khối ƣợng của chất 4c Phụ lục 8: Phổ khối ƣợng của chất 4d Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại của chất 4a Phụ lục 10: Phổ hồng ngoại của chất 4b Phụ lục 11: Phổ hồng ngoại của chất 4c Phụ lục 12: Phổ hồng ngoại của chất 4d Phụ lục 13: Phổ H1-NMR của chất 4a Phụ lục 14: Phổ H1-NMR m rộng của chất 4a Phụ lục 15: Phổ H1-NMR của chất 4b Phụ lục 16: Phổ H1-NMR m rộng của chất 4b Phụ lục 17: Phổ H1-NMR của chất 4c Phụ lục 18: Phổ H1-NMR m rộng của chất 4c Phụ lục 19: Phổ H1-NMR m rộng của chất 4c Phụ lục 20: Phổ H1-NMRcủa chất 4d Phụ lục 21: Phổ H1-NMR m rộng của chất 4d Phụ lục 22: Phổ H1-NMR m rộng của chất 4d Phụ lục 23: Phổ C13-NMR của chất 4a Phụ lục 24: Phổ C13-NMR m rộng của chất 4a Phụ lục 25: Phổ C13-NMR của chất 4b Phụ lục 26: Phổ C13-NMR m rộng của chất 4b Phụ lục27: Phổ C13-NMR của chất 4c Phụ lục 28: Phổ C13-NMR m rộng của chất 4c
Phụ lục 29: Phổ C13-NMR của chất 4d Phụ lục 30: Phổ C13-NMR m rộng của chất 4d