protein G.
Protein G như 1 mục tiêu mới trong điều trị tim mạch.
Protein G liên quan đến quy định chức năng nội mô, sự có thắt cơ trơn, sự tăng trưởng, sự hoạt động cũng như sự phì đại tim mạch. Mục tiêu protein G và tín hiệu xuôi dòng của chúng có thể hứa hẹn phương pháp điều trị rối loạn tim mạch như xơ vữa dộng mạch, hẹp van tim, tăng huyết áp, co thắt mạch, phì đại tim.
Nghiên cứu từ phòng thí nghiệm và lâm sàng đã cung cấp những bằng chứng rằng protein G cùng với các chất tác động lên chúng liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các bệnh tim mạch khác nhau. Sự rõ ràng cấu trúc protein G và những nhân tố tác động trong hệ thống tim mạch sẽ cho kết quả là sự phát triển của các chất ức chế đặc biệt như ức chế ROCK và ức chế isoprenylation. Một số trong những loại thuốc này đã được nghiên cứu rộng rãi cho các ứng dụng trong ung thư nhưng gần đây chúng được thử nghiệm trên mô hình động vật khác nhau với các bệnh lý tim mạch.
[65]
Protein ứng dụng trong tâm thần học.
Protein G đóng vai trò trong việc tiếp nhận , phân phối tín hiệu trong hoạt động dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh trung ương. Protein G là cơ sở hội nhập tín hiệu trong thần kinh trung ương , và làm cho tế bào thần kinh có chức năng đa dạng. Sự biểu hiện bất thường trong chức năng protein G liên quan đến tình trạng tâm thần. Một số lượng lớn thuốc tác động lên hệ thần kinh thông qua protein G. Hiểu biết cơ chế tác động của protein G trong hoạt
Page 62
động của hệ thần kinh có thể là chìa khóa để phát triển các thuốc mới có vị trí đặc hiệu, dựa trên protein G
[66]
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Qua nghiên cứu giải Nobel Hóa học 2012 , ta học được rất nhiều về tinh thần làm việc quên mình của các nhà khoa học. Bên cạnh đó là các đức tính cần thiết của một người lao động mới: cần cù, chăm chỉ, sáng tạo, kiên trì, nhẫn nại, cẩn thận…Giải Nobel Hóa học đã giúp chúng ta hiểu rõ cơ chế phân tử của các quá trình truyền tín hiệu trong tế bào, cách thức các tế bào giao tiếp với nhau, vai trò quan trọng của GPCRs trong các quá trình truyền tin .Qua đó định hướng phương pháp chế tạo dược phẩm dựa trên cơ chế của các quá trình truyền tin này.
1. Trong khuôn khổ luận văn, chúng tôi đã làm rõ được các điểm sau:
Phần cơ sở.
- Cấu tạo, cơ chế hoạt động, vai trò của GPCRs.
- Chi tiết mô hình truyền tin phức hợp 3 thành phần ( phối tử , GPCRs, protein G).
- Hai con đường truyền tín hiệu bị kích hoạt bởi GPCRs là AMPc và Phosphoinositide.
- Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình truyền tín hiệu bị kích hoạt bởi GPCRs.
Page 63
- Định hướng phương pháp chế tạo dược phẩm dựa trên nguyên tắc đồng hình lập thể ( sản xuất các chất hóa học có cấu trúc tương đồng với phối tử như vậy chúng sẽ cạnh tranh với phối tử để gắn vào receptor và đưa ra tác dụng mong muốn ).
- Định hướng sơ bộ phương pháp sản xuất thuốc tim mạch, thuốc chống ung thư, thuốc chống virut dựa trên cơ chế phân tử của quá trình truyền tin do GPCRs kích hoạt.
2. Khuyến nghị các luận văn tiếp theo khi nghiên cứu về GPCRs.
Tìm hiểu sâu hơn về cơ chế truyền tin phân tử GPCRs trong các bệnh lý tim mạch, ung thư, virut, tâm thần ( parkison),….Hướng sản xuất thuốc tác động vào yếu tố nào trong quá trình truyền tin ở các bệnh này.
Nêu rõ hơn cơ chế tác dụng, phương pháp bào chế của các loại thuốc đã ứng dụng thành công hiểu biết về GPCRs để chế tạo hiện nay: Zyprexa (của Eli Lilly), Clarinex (Schering-Plough), Zantac (GlaxoSmithKline), và Zelnorm (Novartis) để giúp hiểu biết sâu hơn về cách thức ứng dụng và xu hướng điều chế thuốc tiên tiến hiện nay.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt
1. Gs. Vũ Triệu An( 2007), Giải thưởng Nobel Sinh lý hay Y học từ năm 1901 đến năm 2007 , NXB Y học.
2. GS. Lê Đức Trình ( 2012), Hormon và Nội tiết học ; Nội tiết học phân tử,
NXB Y học.
Tài liệu tiếng Anh
3. Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (2002), (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
“ Identification of G protein-coupled receptor genes from the human genome sequence” . FEBS Lett 520, 97-101.
4. Fredriksson R, Lagerström MC, Lundin L-G, Schiöth HB (2003) , “The G- Protein-Coupled Receptors in the Human Genome Form Five Main Families. Phylogenetic Analysis, Paralogon Groups, and Fingerprints” . Mol Pharmacol
63, 1256-1272.
5. Wald G (1933) , “ Vitamin A in the retina” . Nature 132, 316.
6.Langley JN (1901) ,” Observation on the physiological action of extracts of the supra-renal bodies” . J Physiol (London) 17, 231-256
7. Dale HH (1906),” On some physiological actions of ergot” . J Physiol (London) 34, 163-206.
8. Furchgott RF (1964) ,”Receptor mechanisms”. Annu Rev Pharmacol 4, 21- 50.
9. Rall TW, Sutherland EW (1958),” Formation of a cyclic adenine ribonucleotide by tissue particles”. J Biol Chem 232, 1065-1076.
10. Walsh DA, Perkins JP, Krebs EG (1968),” An adenosine 3’,5’-
monophosphate-dependent protein kinase”. J Biol Chem 243, 3763-3765.
11. Rodbell M, Birmbaumer L, Posh SL, Krans HM (1971) ,”The glucagon- sensitive adenylyl-cyclase system in plasma membranes of rat liver. V. An obligatory role of guanyl-nucleotides in glucagon action” . J Biol Chem 246, 1877-1882.
12. Ross EM, Gilman AG (1977) ,” Resolution of some components of adenylate cyclase necessary for catalytic activity” . J Biol Chem 252, 6966- 6969.
13. Gilman AG (1987) ,”G proteins: transducers of receptor-generated signals”. Annu Rev Biochem 56, 615-649. 11 (15)
14. Lefkowitz RJ, Roth J, Pricer W. Pastan I (1970) ,”ACTH receptors in the adrenal: specific binding of ACTH-125I and its relation to adenylyl cyclase”.
15. Lefkowitz RJ, Roth J, Pastan I (1970),” Radioreceptor assay for adrenocorticotropic hormone: new approach to assay of polypeptide hormones in plasma” . Science 170, 633-635.
16. Levitzki A, Atlas D, Steer ML (1974) The binding characteristics and number of beta-adrenergic receptors on the turkey erythrocyte. Proc Natl Acad Sci USA 71, 2773-2776.
17. Lefkowitz RJ, Mukherjee C, Coverstone M, Caron M (1974), “Stereospecific (3H)(minus)-alprenolol binding sites, beta-adrenergic receptors and adenylate cyclase”. Biochem Biophys Res Commun 60, 703- 709.
18. Aurbach GD (1974) ,”Beta-adrenergic receptor: strereospecific interaction of iodinated beta-blocking agent with high affinity site” . Science 186, 1223- 1224.
19. De Lean A, Stadel JM, Lefkowitz RL (1980) “A ternary complex model explains the agonist-specific binding properties and the adenylate cyclase- coupled beta-adrenergic receptor” . J Biol Chem 255, 7108-7117.
20. Limbird LE, Gill DM, Lefkowitz RL (1980) ,”Agonist-promoted coupling of the beta-adrenergic receptorwith the guanine nucleotide regulatory protein of the adenylate cyclase system”. Proc Natl Acad Sci USA 77, 775-779.
21. Rasmussen SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS, Thian FS, Chae PS, Pardon E, Calinski D, Mathiesen JM, Shah ST, Lyons JA, Caffrey M, Gellman SH, Steyaert J, Skiniotis G, Weis WI, Sunahara RK, Kobilka BK (2011),” Crystal structure of the human beta2 adrenergic receptor-Gs protein complex”. Nature 477, 549-555.
22. Koradi R, Billeter M, Wüthrich K (1996) MOLMOL,” a program for display and analysis of macromolecular structures”. J Mol Graph 14, 51 55, 29-32
23. King N, Hittinger CT, Carroll SB (2003). “Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins”. Science 301 (5631): 361–3. PMID 12869759.
24. Filmore, David (2004). “It's a GPCR world”. Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24–28.
25.Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December năm 2006). “How many drug targets are there?”. Nat Rev Drug Discov 5 (12): 993–
6. PMID 17139284.
26.Gilman A.G. (1987). “G Proteins: Transducers of Receptor-Generated Signals”. Annual Review of Biochemistry 56: 615–649. .PMID 3113327.
27.Wettschureck N, Offermanns S (October năm 2005). “Mammalian G proteins and their cell type specific functions”. Physiol. Rev. 85 (4): 1159– 204. .PMID 16183910.
28. Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H,
phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse". Genomics 88 (3): 263-73. PMID 16753280. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
29. Attwood TK, Findlay JB (1994). "Fingerprinting G-protein-coupled receptors". Protein Eng 7 (2): 195–203 PMID 8170923.
30. Kolakowski LF Jr (1994). "GCRDb: a G-protein-coupled receptor database". Receptors Channels 2 (1): 1–7.PMID 8081729.
31. Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M, Harmar AJ (2005). "International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list". Pharmacol Rev 57 (2): 279–88. PMID 15914470.
32. http://www.ebi.ac.uk/interpro/ISearch?query=gpcr
33.Joost P, Methner A (2002). "Phylogenetic analysis of 277 human G- protein-coupled receptors as a tool for the prediction of orphan receptor ligands". Genome Biol 3(11): research0063.1–0063.16.
PMC 133447. PMID 12429062.
34.Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE et al (2003). "The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse". Proc Natl Acad Sci USA 100 (8): 4903–4908.PMC 153653. PMID 12679517.
35. Xiao X, Wang P, Chou KC (2009). "A cellular automaton image approach for predicting G-protein-coupled receptor functional classes". Journal of Computational Chemistry30 (9): 1414–
36. Qiu JD, Huang JH, Liang RP, Lu XQ (July 2009). "Prediction of G- protein-coupled receptor classes based on the concept of Chou's pseudo amino acid composition: an approach from discrete wavelet transform". Anal. Biochem.390 (1): 68–73.PMID 19364489.
37. Gu Q, Ding YS, Zhang TL (May 2010). "Prediction of G-Protein-Coupled Receptor Classes in Low Homology Using Chou's pseudo amino acid
composition with Approximate Entropy and Hydrophobicity Patterns". Protein Pept. Lett. 17(5): 559–67 .PMID 19594431.
38.Hazell GG, Hindmarch CC, Pope GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D, O'Carroll AM, Lolait SJ (July 2011). "G protein-coupled receptors in the hypothalamic paraventricular and supraoptic nuclei - serpentine gateways to neuroendocrine homeostasis". Front Neuroendocrinol 33 (1): 45–
66. .PMID 21802439.
39. Dorsam RT, Gutkind JS. (Feb 2007). "G-protein-coupled receptors and cancer". Nat Rev Cancer 7 (2): 79–94.. PMID 17251915.
40. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, Sugiyama T, Miyagishi M, Hara K, Tsunoda M, Murakami K, Ohteki T, Uchida S, Takekawa S, Waki H, Tsuno NH, Shibata Y, Terauchi Y, Froguel P, Tobe K, Koyasu S, Taira K, Kitamura T, Shimizu T, Nagai R, Kadowaki T (June 2003). "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects". Nature 423 (6941): 762–9. PMID 12802337.
41.Grigorieff N, Ceska TA, Downing KH, Baldwin JM, Henderson R (1996). "Electron-crystallographic refinement of the structure of
42.Kimura Y, Vassylyev DG, Miyazawa A, Kidera A, Matsushima M, Mitsuoka K, Murata K, Hirai T, Fujiyoshi Y (1997). "Surface of bacteriorhodopsin revealed by high-resolution electron
crystallography". Nature 389 (6647): 206–11. PMID 9296502.
43. Pebay-Peyroula E, Rummel G, Rosenbusch JP, Landau EM (1997). "X- ray structure of bacteriorhodopsin at 2.5 angstroms from microcrystals grown in lipidic cubic phases". Science 277 (5332): 1676–81. PMID 9287223.
44. Palczewski K, Kumasaka T, Hori T, Behnke CA, Motoshima H, Fox BA, Trong IL, Teller DC, Okada T, Stenkamp RE, Yamamoto M, Miyano M (2000). "Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled
receptor".Science 289 (5480): 739–45. PMID 10926528.
45.Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M, Ratnala VR, Sanishvili R, Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK (2007). "Crystal structure of the human β2-adrenergic G-protein-coupled receptor". Nature 450 (7168): 383–
7. PMID 17952055.
46.Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P, Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC
(2007). "High-resolution crystal structure of an engineered human β2- adrenergic G protein-coupled receptor". Science 318 (5854): 1258– 65. PMC 2583103.PMID 17962520.
47. Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK (2007). "GPCR engineering yields high-resolution structural insights into β2-
adrenergic receptor function". Science 318 (5854): 1266– 73. PMID 17962519.
48.Rasmussen SG, Choi HJ, Fung JJ, Pardon E, Casarosa P, Chae PS, Devree BT, Rosenbaum DM, Thian FS, Kobilka TS, Schnapp A, Konetzki I,
Sunahara RK, Gellman SH, Pautsch A, Steyaert J, Weis WI, Kobilka BK (January 2011)."Structure of a nanobody-stabilized active state of the β(2) adrenoceptor". Nature 469 (7329): 175–80. PMC 3058308.PMID 21228869.
49.Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH, Rasmussen SG, Choi HJ, Devree BT, Sunahara RK, Chae PS, Gellman SH, Dror RO, Shaw DE, Weis WI, Caffrey M, Gmeiner P, Kobilka BK (January 2011). "Structure and function of an irreversible agonist-β(2) adrenoceptor complex". Nature 469 (7329): 236–40. PMC 3074335.PMID 21228876. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
50.Warne T, Moukhametzianov R, Baker JG, Nehmé R, Edwards PC, Leslie AG, Schertler GF, Tate CG (January 2011). "The structural basis for agonist and partial agonist action on a β(1)-adrenergic receptor". Nature 469 (7329): 241–4. PMC 3023143.PMID 21228877.
51.Xu F, Wu H, Katritch V, Han GW, Jacobson KA, Gao ZG, Cherezov V, Stevens RC (April 2011). "Structure of an agonist-bound human A2A adenosine receptor". Science332 (6027): 322–
7.PMC 3086811. PMID 21393508.
52.Rasmussen SG, Devree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS, Thian FS, Chae PS, Pardon E, Calinski D, Mathiesen JM, Shah ST, Lyons JA, Caffrey M, Gellman SH, Steyaert J, Skiniotis G, Weis WI, Sunahara RK,
Kobilka BK (July 2011). "Crystal structure of the β(2) adrenergic receptor-Gs protein complex". Nature 477 (7366): 549 -55.PMID 21772288.
53. Luttrell LM, Lefkowitz RJ (February 2002). "The role of beta-arrestins in the termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals". J. Cell. Sci. 115 (Pt 3): 455–65.PMID 11861753
54. Brass LF (September 2003). "Thrombin and platelet activation". Chest 124 (3 Suppl): 18S–25S. PMID 12970120.
55. Rubenstein, Lester A. and Lanzara, Richard G. (1998)."Activation of G protein-coupled receptors entails cysteine modulation of agonist
binding". Journal of Molecular Structure (Theochem) 430: 57–71.
56.http://www.bio-balance.com/
57.Chun Ming Teoh, John Kit Chung Tam, Thai Tran. Integrin and GPCR Crosstalk in the Regulation of ASM Contraction Signaling in Asthma. J Allergy (Cairo). 2012; 2012: 341282. Published online 2012 September 29.
58. Millar RP, Newton CL (January 2010). "The year in G protein-coupled receptor research". Mol. Endocrinol. 24 (1): 261–74. PMID 20019124 59. John C. Foreman, Torben Johansen ( 2003), Text book of receptor pharmacology Second Edition
60. Filmore, David (2004). “It's a GPCR world”. Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24–28.
61. Susan R. George, Brian F.O’Dowd ,Samuel P. Lee . ” G-protein -coupled receptor oligomerization and its potential for drug discovery “
62. Venkatakrishna Rao Jala1 , Brandie N Radde, Bodduluri Haribabu, Carolyn M Klinge . “ Enhanced expression of G-protein coupled
estrogen receptor (GPER/GPR30) in lung cancer “ Jala et al. BMC Cancer 2012, 12:624
63. http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP011a.htm
64. Akrit Sodhi, Silvia Montaner, J. Silvio Gutkind. “ Viral hijacking of G-
protein coupled receptor signaling networks”
65. Manji H., K. (1992), “ G-protein imolication for psychiatry “ , Am J
Psychiatry, 149 (6), 746-760
66. Lucy G. Andrew (2008) , Telomerase inhibition, Humana Press, 1-8
67. The Nobel Prize in Chemistry 2012 – Advancde release
Phụ lục 1: Giới thiệu về giải thưởng Nobel.
Ngày 21-10-1833, Alfred Bernhard Nobel chào đời tại Stockholm (Thụy Điển), trong gia đình có nhiều người là kỹ sư. Thời trẻ, ông đi nhiều nơi trên thế giới và thông thạo 5 thứ tiếng. Từ năm 1860, trong nhà máy của cha, ông bắt đầu thí nghiệm chế thuốc nổ bằng nitroglycerin. Năm 1867, Nobel được cấp bằng sáng chế cho loại thuốc nổ được ông đặt tên là “dynamite” này và sau đó xây nhiều nhà máy khắp thế giới, sản xuất thuốc nổ cung cấp cho các công ty khai thác mỏ, xây dựng và quân đội.
Ông còn có nhiều nghiên cứu có giá trị khác về cao su nhân tạo, da, tơ, đá quý... Nobel cũng yêu thích văn học và từng viết một số tiểu thuyết, thơ, kịch...
Ngày 27-11-1895, tại CLB Thụy Điển–Na Uy ở Paris (Pháp), Nobel ký di chúc cuối cùng, một năm trước khi ông qua đời vì bệnh tại nhà riêng ở San Remo (Italia) ngày 10-12-1896. Theo di chúc, ông để lại toàn bộ gia sản tương đương 9 triệu USD và lãi suất của nó sẽ dùng làm giải thưởng hàng năm mang tên ông, trao cho những cá nhân có các nghiên cứu đem lại nhiều lợi ích nhất cho con người trong các lĩnh vực hóa học, vật lý, sinh học–y học, văn học và hòa bình.
Năm 1900, Hiệp hội Nobel, một tổ chức tư nhân, được thành lập để quản lý tài sản được Nobel di chúc làm giải thưởng cho những cá nhân đoạt giải. Giải thưởng quốc tế danh giá này bắt đầu được trao hàng năm từ năm 1901. Từ năm 1968, có thêm giải Nobel kinh tế do Ngân hàng Trung ương Thụy Điển lập. Các giải Nobel đều trao cho cá nhân, chỉ Nobel hòa bình có thể trao cho cá nhân hoặc tổ chức.
Giải thưởng công bố hằng năm vào tháng 10 và được trao vào ngày 10 tháng 12, ngày kỷ niệm ngày mất của Nobel. Giải thưởng bao gồm tiền thưởng, một huy chương vàng và một giấy chứng nhận. Lễ trao giải Nobel (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});