Ibu:PEG:HP-/3-Cd (1:3:2)
Kết quả nghiên cứu khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR Ibu:PEG (1:5) và HPTR Ibu:PEG:HP-ị3-Cd (1:3:2) được trình bày trong bảng 8 và hình 15
Kết quả thực nghiệm cho thấy cùng tỉ lệ DC/CM = 1/5 hệ ba thành phần cải thiện khả năng hoà tan của Ibu tốt hơn hệ hai thành phần ở cả dạng HHVL và HPTR. Ở cùng tỉ lệ DC/CM thì HPTR có tác dụng tăng MĐT và TĐT của Ibu tốt hơn HHVL.
Bảng 8: Tỉ lệ % Ibu hoà tan từ HPTR Ibu. PEG (1:5) và HPTR Ibu:PEG:HP-P-Cd (1:3:2) t (phút) NL HHVL HPTR Ibu:PEG HPTR ba thành phần 1:5 1:3:2 ĐCH 1:5 DM 1:5 ĐCH 1:3:2 DM 1:3:2 5 0 3 3.4 14.9 17.1 25.7 16.3 10 0.6 3.9 4.5 20.3 22.5 31.8 25.5 15 1.1 4.7 5.8 23.5 26.7 37.3 30.2 30 2.8 6.8 9.5 28.8 35.2 46.1 37.9 45 4.3 9.1 12.9 33.4 41 51.4 42.7 60 5.9 11.3 16.4 36.7 44.1 55.4 47.1 75 7.2 13.5 20.1 38.8 46.3 57.9 50.9 90 8.8 15.8 24 40.5 48.2 60 54.4 105 10.3 18 27.7 42.2 49.8 62.1 57.3 120 11.7 19.9 31.4 43.3 51.6 63.6 59.8 80 , c 60 03 'o 40 -ẵ 5 20 0 0 30 60 90 120 t (phút) — NL — HHVL 1:5 — HHVL 1:3:2 - * - Đ C H 1:5 —■*— DM 1:5 — ĐCH 1:3:2 —«— DM 1:3:2
Hìnhl5: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan củaỉbu từHPTR Ibu.PEG (1:5) và HPTR Ibu:PEG:HP-P-Cd (1:3:2)
2.4.8. Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR của ibuprof en với Eudragit RS
HPTR của Ibu và Eud với các tỉ lệ DC/CM khác nhau được chế tạo theo phương pháp ghi ở mục 2.3.1. Tiến hành nghiên cứu khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR theo phương pháp ghi ở mục 2.3.5, thu được các kết quả trình bày trong bảng 12 và hình 17.
Bảng 9: Tỉ lệ % Ibu hoà tan từ HPTR của Ibu với Eud RS
t (phút) NL HPTR 1:01 1:02 1:05 1:10 5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 10 0,0 0,0 0,0 0,3 0,0 15 0,3 0,0 0,0 0,5 0,0 30 2,4 0,2 1,1 1,1 0,0 45 4,1 0,7 1,8 1,5 0,6 60 5,6 1,4 2,5 2,1 1,3 75 7,2 2,1 3,2 2,6 1,9 90 8,8 2,8 4,0 3,4 2,5 105 10,2 3,1 4,2 3,4 2,7 120 11,6 3,8 4,5 3,8 3,2 150 100 43,2 30,6 10,7 19 180 84,6 28,8 14,2 4,3 6,7 210 83,7 30,5 14,7 4,5 6,6 270 83,5 33,5 16,7 5,1 7,4 300 83,5 34,7 17,5 5,4 7,9 330 83,6 35,5 18,3 5,7 8,2 360 83,7 36,4 19,0 6,1 8,6 390 83,7 37,2 19,8 6,2 9,0 420 83,7 38,2 20,2 6,6 9,5 450 83,8 38,6 20,7 6,8 9,7 480 83,8 39,3 21,3 7,0 10,0
Hình 16: Đ ồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của Ibu từ HPTR của Ibu và Eud RS
Kết quả thí nghiệm cho thấy:
- Trong 2 giờ đầu với MTHT là dung dịch acid HC1 pH 1,2 khả năng hoà tan của Ibu từ các mẫu nghiên cứu đều rất nhỏ, % Ibu hoà tan từ dạng nguyên liệu là 11,6 %, từ các HPTR đều nhỏ hơn 4,5 %, điều này thể hiện rõ tính acid yếu của Ibu.
- Khi pH thay đổi từ 1,2 đến 6,8 thì sự hoà tan của Ibu nguyên liệu xảy ra hầu như tức thời và hoàn toàn với 100% Ibu hoà tan ở phút 150, còn đối với các HPTR, sự có mặt của Eud RS trong hệ đã làm giảm mức độ Ibu hoà tan trong cả hai môi trường hoà tan so với Ibu nguyên liệu.
- Khi tỉ lệ Eud RS phối hợp trong HPTR tăng thì mức độ hoà tan của Ibu từ hệ giảm, % Ibu hoà tan từ hệ 1:1 > hệ 1:2 > hệ 1:5. Sau 8 giờ % Ibu hoà tan từ các HPTR đều < 40% nhỏ hơn rất nhiều so với Ibu dạng nguyên liệu. Điều này cho thấy, có thể sử dụng HPTR của Ibu với Eud RS để áp dụng trong bào chế thuốc giải phóng kéo dài. Nhưng để có thể áp dụng vào thực tế cần phải tiếp tục nghiên cứu thêm, trong phạm vi của khoá luận này, do thời gian có hạn nên chúng tôi không đi sâu nghiên cứu theo hướng này.
2.4.9. Kết quả theo dõi độ Ổn định của HPTR
HPTR Ibu:PEG (1:5) và Ibu:PEG:HP-Ị3-Cd (1:3:2) được bảo quản và theo dõi độ ổn định theo phương pháp ghi ở mục 2.3.6, thu được các kết quả như sau:
- Về cảm quan, sau 1 tháng các HPTR hầu như không thay đổi: Dạng bột, có thể chất hơi dính, màu trắng hoặc hơi vàng.
- Kết quả phân tích định tính bằng SKLM với các HPTR khi mới điều chế và sau 1 tháng bảo quản đều không thấy xuất hiện vết lạ.
- Các kết quả xác định hàm lượng Ibu trong HPTR và khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR được trình bày trong bảng 10, 11 và hình 18
Bảng 10: Tỉ lệ % Ibu hoà tan từ HPTR theo thời gian bảo quản
t(phút)
Mới điều chế Sau một tháng
ĐCH 1:5 DM 1:5 ĐCH 1:2:3 DM 1:2:3 ĐCH 1:5 DM 1:5 ĐCH 1:2:3 DM 1:2:3 5 14,90 17,10 25,70 16,30 13,50 14,83 26,50 17,00 10 20,30 22,50 31,80 25,50 21,12 19,45 33,30 26,20 15 23,50 26,70 37,30 30,20 22,13 24,12 39,10 31,08 30 28,80 35,20 46,10 37,90 26,95 32,90 47,60 39,50 45 33,40 4100 51,40 42,70 32,10 40,10 52,76 44,30 60 36,70 44,10 55,40 47,10 35,32 43,37 57,50 49,11 77 38,80 46,30 57,90 50,90 39,38 45,97 61,40 53,63 90 40,50 48,20 60,00 54,40 40,09 48,27 62,90 56,15 105 42,20 49,80 62,10 57,30 41,83 48,27 64,43 57,43 120 43,30 51,60 63,60 59,80 41,94 48,32 64,43 57,45
— ĐCH1: 5 mới đ/c —• — DM1:5 mới đ/c —A— ĐCH1:2:3 mới đ/c - * - D M l : 2 : 3 mới đ/c —*...ĐCH1:5 sau 1 tháng DM1:5 sau 1 tháng —I— ĐCH1:2:3 sau 1 tháng --- DM1:2:3 sau 1 tháng
Hìnhl8: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của Ibu từ HPTR theo thời gian bảo quản
Bảng 11: Kết quả đánh giá độ ổn định của HPTR dựa trên hàm lượng Ibu
Chỉ tiêu theo dõi
HPTR mới điều chế HPTR sau 1 tháng bảo quản ĐCH 1:5 DM 1:5 ĐCH 1:3:2 DM 1:3:2 ĐCH 1:5 DM 1:5 ĐCH 1:3:2 DM 1:3:2 Hàm lượng Ibu (%) 100,1 99,5 99,3 98,8 99,8 99,4 98,7 98,6
Từ các kết quả trên chúng tôi sơ bộ kết luận HPTR Ibu:PEG (1:5) và Ibu:PEG:HP-p-Cd (1:3:2) vẫn ổn định trong thời gian bảo quản 1 tháng trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phòng.
2.4.10. Khả năng hoà tan của Ibu từ viên nang chứa một số HPTR đượcchọn chọn
Các kết quả khảo sát khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR cho thấy các HPTR đã chế tạo đều cải thiện tốt khả năng hoà tan của dược chất, tuy nhiên, khi lựa
chọn HPTR đưa vào viên nang chúng tôi nhận thấy các hệ có tỉ lệ DC/CM là 1:5 có thể đưa vào nang số 1 được viên có hàm lượng Ibu là 80 mg. Các HPTR với HP-ß-Cd có thể chất dính, dẻo khó đưa vào viên nang, vì vậy chúng tôi chọn HPTR Ibu:PEG (1:5) và Ibu:HP-ß-Cd:PEG (1:2:3) để đưa vào viên nang. Tiến hành khảo sát khả năng hoà tan của Ibu từ các nang thuốc này và so sánh với nang chứa HHVL có cùng tỉ lệ thành phần và nang chứa Ibu nguyên liệu (có thêm lactose và 3% bột talc cho đủ khối lượng viên). Kết quả được trình bày ở bảng 11 và hình 16.
Bảng 11 ÍT ỉ lệ % Ibu hoà tan từ các mẫu viên nang chứa ibuprof en thực nghiệm
t
(phút) NL
Viên nang bào chế từ HHVL 1:5 HHVL 1:3:2 DM 1:3:2 ĐCH 1:3:2 DM 1:5 ĐCH 1:5 5 1,58 0,00 0,00 1,200 0,15 0,40 0,20 10 13,92 5,11 0,30 14,29 10,79 9,23 7,42 15 17,52 12,86 4,44 21,33 19,90 17,97 14,62 30 21,59 18,79 11,42 31,98 33,24 31,04 25,26 45 25,89 22,66 16,12 45,71 38,65 39,48 30,23 60 29,79 28,91 23,00 52,77 43,81 45,74 34,72 75 33,70 35,56 30,34 58,51 48,87 51,67 38,69 90 37,55 42,02 37,27 64,49 54,95 57,32 43,81 105 41,54 48,11 44,47 70,59 60,82 63,62 48,88 120 45,51 50,21 46,54 75,81 66,80 68,50 54,34
100 0 -NL •DM 1:3:2 ■ĐCH 1:5 30 -HHVL 1:5 -ĐCH 1:3:2 60 t fnhiíO 90 120 ■HHVL 1:3:2 ■DM 1:5
Hìnhló: Đ ồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của Ibu từ viên nang chứa một s ố mẫu được chọn
Kết quả thực nghiệm cho thấy:
Quá trình hoà tan của dược chất từ các nang thuốc bị chậm lại trong vòng 5 phút đầu, đó là thời gian để các nang geletin thấm ướt MTHT và rã, khoảng thời gian này không đồng đều đối với từng mẫu nang thuốc, nhưng hầu hết các nang rã trong vòng 10 phút. Sau 2 giờ, các mẫu nang chứa HPTR có tỉ lệ % Ibu hoà tan cao hơn so với mẫu nang chứa HHVL hoặc nguyên liệu. Hiệu quả cải thiện khả năng hoà tan của ibuprofen của các mẫu nang chứa hệ 3 thành phần tốt hơn viên nang chứa hệ 2 thành phần (cùng phương pháp điều chế), của viên nang chứa HPTR điều chế bằng phương pháp DM tốt hơn viên nang chứa HPTR điều chế bằng phương pháp ĐCH. Mặc dù vậy, để có thể ứng dụng được, cần phải tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của các nang thuốc trên.
PHẦN I I I : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 1. Kết luận
Từ các kết quả nghiên cứu thu được, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: ❖ Khả năng hoà tan của Ibu trong nước đã tăng lên rất nhiều khi phối hợp
ibuprofen với PEG hoặc HP-ß-Cd hoặc cả hai chất trên ở dạng HHVL hay HPTR, trong đó các HPTR có tác động tốt hơn HHVL có cùng tỉ lệ dược chất/chất mang.
♦♦♦ Sự phối hợp 2 chất mang trong HPTR 3 thành phần có tác dụng cải thiện khả năng hoà tan của Ibu tốt hơn HPTR 2 thành phần chỉ sự dụng một chất mang.
♦> Tỷ lệ DC/CM có ảnh hưởng đến khả năng hoà tan của Ibu, trong phạm vi khảo sát, khi tỉ lệ chất mang thân nước trong hệ tăng thì khả năng hoà tan của Ibu tăng. Tuy nhiên chỉ HPTR có tỉ lệ DC/CM =1:5 là thích hợp để ứng dụng vào dạng thuốc uống, còn các hệ có tỉ lệ DC/CM lớn hơn có thể nghiên cứu ứng dụng vào các dạng thuốc khác như: Thuốc đạn (hệ Ibu và PEG), thuốc dùng qua da (hệ Ibu và HP-ß-Cd).
❖ Các phương pháp điều chế HPTR có ảnh hưởng không khác nhau nhiều đến khả năng hoà tan của ibuprofen. Phương pháp đun chảy đơn giản, dễ thực hiện. Phương pháp dung môi phức tạp khó bốc hơi hoàn toàn dung môi, đặc biệt HPTR của Ibu với HP-ß-Cd điều chế bằng phương pháp dung môi có thể chất dẻo, dính rất khó dùng cho các nghiên cứu, nhưng HPTR ba thành phần lại có thể chất rắn và dễ nghiền thành hạt nhỏ rất thích hợp cho việc ứng dụng vào dạng thuốc rắn.
❖ Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR với Eud nhỏ hơn so với Ibu nguyên liệu, khi tỉ lệ Eud trong hệ tăng thì khả năng hoà tan của Ibu giảm, kết quả này mở ra một hướng mới là có thể nghiên cứu điều chế dạng thuốc giải phóng kéo dài của ibuprofen có sử dụng HPTR.
quả này mở ra một hướng mới là có thể nghiên cứu điều chế dạng thuốc giải phóng kéo dài của ibuprofen có sử dụng HPTR.
❖ Hệ phân tán rắn Ibu:PEG (1:5) và HPTR Ibu:PEG:HP-ß-Cd (1:3:2) ổn định sau một tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng trong bình hút ẩm.
♦♦♦ Đã lựa chọn được một số HPTR chứa Ibu để đóng vào nang và nhận thấy: khả năng hoà tan dược chất từ viên nang chế từ HPTR tốt hơn viên nang chứa HHVL và nguyên liệu có cùng hàm lượng.
2. Đề xuất
Tiếp tục nghiên cứu theo dõi độ ổn định của viên nang Ibu chế từ HPTR để có thể ứng dụng vào thực tế sản xuất.
Tiếp tục nghiên cứu thêm về HPTR của Ibu và Eudragit RS theo hướng ứng dụng vào dạng thuốc giải phóng kéo dài.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ môn bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, tập II, Nhà xuất bản Y học tr.61, 112, 177.
2. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia, tr.552.
3. Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt nam III, Nhà xuất bản Y học tr. 140. 4. Đặng Thị Thu Dịu (2002), "Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc bột
pha hỗn dịch artemether ”, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học.
5. Đoàn Thanh Hiếu (2003), ’’Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Indomethacin”, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học.
6. MIMS Việt nam (2002), t r . 102-109,118,141.
7. Nguyên Đăng Hoà (2000),” Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng vào một số dạng thuốc”, Luận án tiến sĩ dược h ọ c .
8. Nguyễn Văn Long (1993), ’’Một s ố vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong các dạng thuốc ”, Tạp chí Dược học 6, tr.10-14.
9- Phạm Thị Minh Huệ (2002), ung dụng hệ phân tán rắn đ ể cải thiện khả năng hoà tan của Nifedipin ”, Chuyên đề chuyên sâu 2 của nghiên cứu sinh.
10. Tào Duy Cần (1999), Thuốc và biệt dược, Nhà xuất bản khoa học và kĩ thuật, tr.1042,1043.
11. Trần Thị Thu Cúc (2003), ”Nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen ”, Luận văn thạc sĩ dược học.
12. Vidal Việt nam (2002).
13. AHFS Drug information (1998), p.1612-1616.
14. Anne Mari Juppo (2003), “Evaluation of solid dispersion particles prepared with SEDS”, Int.J.Pharm., 250, p.385-401.
15. Bristish pharmacopoeia (2001)
16. D.Q.M Craig (2002),’The mechanism of drug release from solid dispersions in water -solubepolymer”, Int.J.Pharm., 231, p. 131-144. 17. Dastmalchi et al. (2002), “Enhacement of dissolution rate and anti-
inflamatory effect of Piroxicam using solvent deposition technique ”,
Drug Dev.Ind.pharm., 28, 6, p.681-686.
18. Edumea Larrucea (2002), “Study of complexation behaviour of tenoxicam with cyclodextrin in solution: Improved solubility and percutaneous permeability”, Drug Dev.Ind.Pharm., 28, 3, p.245-252. 19. Jean-Paul Remon et al. (2004), “Bioavailability of Ibuprofen from hot-
melt extrude mini-matrices”, Int.J.Pharm., 271, p.77-84.
20. Jennifer Dressman (2000), “Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions”, Eur. J. Pharm.Biopharm., 50, p.47-60.
21. Kananishi-K. et al. (1997), “Sustained release offlufenamic acid from drug-triacetyl-fi-cyclodextrin complex”, Bio. Pharm.Bull., 20,1, p.66-70 22. Kippe A .H (2000), Handbook of pharmarceutical excipients, 3th
edition, Pharmaceutical Press, p.165-167, 392-397,401-405.
23. Lund W (1994), The pharmaceutical codex: Principle and practice of pharmaceutics, 12thedition, The Pharmaceutical Press, p.908-911.
24. M.Cirri (2004), "Characterization of ibuproxam binary and tenary dispersions with hydrophilic carters”, Drug Dev.Ind.Pham.,30, p.65- 74.
25. Margarita Valero (2003),” Tenary Naproxen: fi -cyclodextrin .polyethylen glycol complex formation ”, Int.J.Pharm., 265, p.141-149. 26. Maria Luisa Calubro (2004), “Improvement in solubility and dissolution
rate of Flaronoids by complexation with fi-cyclodextrin”, J. Pharm and Biomed. Analysis, 35, p.379-387.
28. NajiM.Najib (1987), “Release of Ibuprofen from polyethylene glycol solid dispersions .'-Equilibrium solubility approach”, Drug Dev .Ind. Pharm.,13, 12, p.2263-3375.
29. Norased Nasongkla et al. (2003), ’’Enhancement of solubilty and bioavailability of fi-lapachone using cyclodextrin inclusion complex”,
Pharm. Res. 20, 10, p.1626-1633.
30. Owen I.Corrigan et al. (2003), “Efect of buffer media composition on the solubility and effective permeability coefficient of Ibuprofen”, Int.J.Pharm. 253, p.49-59
31. Piero De Filippis et al. (1991), ’The release rate of Indomethacin from solid dispersions with Eudragit E ”, Drug Dev.Ind.Pharm., 17, 14, p.2017-2018.
32. Paola Mura et al. (2002), ’’Comparative study of Ibuproxam complexation with amorphous /?-Cyclodextrin derivative in solution and in the solid state”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 54, 2, p.181-191. 33. Paola Mura et al (2004),”Comparision of effect of chitosan and
polyvinylpyrolidone on dissolution properties analgesic effect of Naproxen ”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 57, p.93-99.
34. Remington: The science and practice of pharmacy (2000), p. 1457 35. Rosario Pignatello et al. (2004), ’’Characterization of the mechanism of
interaction in Ibuprofen -Eudragit RL100 Coevaporate”, Drug .Dev. Ind.Pharm., 30, 3, p.277-288.
36. Rosario Pignatello et al.(2002), ’’Preparation of solid dispersions of nonsteroidal anti-inflamatory drugs with acrylic polymer and studies on mechanisms of drug-polymer”, AAPS Pharmsitech 3, 2, ArticlelO. 37. Rose-Maria Danenfelser et al. (2004) ‘‘‘‘Development of clinical Dosage
forms for a poorly water soluble drug I: Application of Polyethylene glycol - Poly sorbate 80 solid dispersion caries system”, J. Pharm. Sci., 93, 5, p.l 165-1175.
38. S. Tommasini et al. (2004), “Effects of a-and /^-cyclodextrin complexation on the physico-chemical properties and anti oxidant activity of some 3-hydroxyflavones”, J. pharm.Biomed. Analysis, 35, p.365-377.
39. The United State Pharmacopoeia 26 (2003), p.945-949
40. Uekama k. et al. (1987), “Ethylated ^-cyclodextrin as hydrophobic drug carries: sustained release ofditiazem in the rat”, J. Pharm. Sci., 76, 6, p.660-661.
41. William III (1999), "Influence of formulation technique for hydroxypropyl-^-cyclodextrin on the stability of aspirin in HFA 134a”,
Eur. J. Pharm. Biopharm., 47, p.145-152.
42. Xian-Cheng Zeng (2003), ‘Effects of cyclodextrin as additives on surfactant”, J.Disp.Sci.Technol, 24, p.63-66.
43. B.Evrard (2004), ”Cyclodextrin as a potential carier in drug nebulization”, J.Control. Release,96, p.403-410.
44. M.V.Gavrillin (2000), ’’Synthesis, characterization, and evaluation of the local irritant action of an ibuprofen-(3-cyclodextrin inclusion complex”, Pharm.Chemistry J., 35, 7, p. 18-49.