Đánh giá chi phí hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

Tổngquanvềkinhtếdƣợc

Hiện nay, phương pháp mô hình hóa được sử dụng phổ biến trong nhữngđánh giá kinh tế dược, nhất là những nghiên cứu có dữ liệu đầu vào được lấy từ cácthử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial –RCT), mà những can thiệp trong nghiên cứu có ảnh hưởng tới tuổi thọ và/hoặc chấtlượng cuộc sống của người bệnh. Và đặc biệt gần đây, Bộ Ytế đã ban hành Quyết định số 5315/QĐ-BYT ngày 31/8/2018 về “Nguyên tắc tiêuchí xây dựng Danh mục kèm theo Thông tư ban hành Danh mục và tỷ lệ, điều kiệnthanh toán đối với thuốc tân dược thuộc phạm vi được hưởng của người tham giatham gia bảo hiểm y tế”, trong đó có đề cập đến việc sử dụng bằng chứng đánh giácông nghệ y tế hay đánh giá kinh tế dược trong việc khuyến cáo bổ sung thuốc mớivàodanhmụcthanh toánBHYT[9].

Phươngp h á p nghiêncứu 1. Thiếtkếnghiêncứu

Do những giới hạn của nghiên cứu RCT, mô hình phân tích quyết định theonguyên lý Markov được phát triển để đánh giá chi phí – hiệu quả của các phác đồ.Theohướngdẫnxâydựngmôhìnhvàkếtquảtổngquanhệthốngthựchiệnởmục 1.4 [58], mô hình quyết định theo nguyên lý Markov cho người bệnh BCMDT trongnghiên cứu sẽ bao gồm ba trạng thái bệnh cơ bản tương ứng với ba giai đoạn tiếntriển bệnh gồm: giai đoạn mạn, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp. Tuy nhiên hiện tại thuốc NL chỉ được chỉ định sau khi bệnh nhân BCMDTxác định kháng hoặc không dung nạp với IM cũng như tính phức tạp trong ước tínhCLCS bệnh nhân giai đoạn chuyển cấp và ghép tủy (bệnh nhân gặp nhiều biếnchứng, điều trị phức tạp, nằm viện dài ngày và được cách ly), đề tài chỉ tiến hànhđánh giá CLCS bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính sử dụng IM đầu tay vàCLCS bệnh nhân BCMDT điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM. - Đối với CLCS bệnh nhân ở các trạng thái bệnh còn lại, việc thu thập dữliệu thực hiện bằng phương pháp tổng quan hệ thống trên cơ sở dữ liệu điện tửPubmed và trên các nguồn cơ sở dữ liệu tại Việt Nam tương tự như thực hiện tìmkiếm xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh, ưu tiên các nghiên cứu có đặc điểm bệnhnhân tương đồng Việt Nam và lựa chọn nghiên cứu sử dụng bộ công cụ EQ- 5D-5Ltrongđánhgiá CLCS,các nghiên cứuphân tíchtổngquanhoặc phân tíchgộp.

- Các nghiên cứu được lựa chọn nếu có bản đầy đủ; được viết bằng tiếngAnh hoặc tiếng Việt; đánh giá CLCS bằng công cụ EQ-5D trên bệnh nhân BCMDTở các giai đoạn bệnh phù hợp với giai đoạn bệnh trong mô hình nghiên cứu của đềtài gồm giai đoạn mạn sử dụng hóa trị, giai đoạn tăng tốc, giai đoạn chuyển cấp,ghép tủy; có báo cáo chỉ số thỏa dụng và được xuất bản từ năm 2000 đến nay.

Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trịBCMDTtạiViệtNam

Để đánh giá kết quả thang đo EQ-5D bằng thang đo VAS, đề tài tiến hànhphân tích mối tương quan giữa 2 thang đo CLCS bằng phương pháp kiểm địnhSpearman, đề tài ghi nhận có mối tương quan thuận và mức độ tương quan trungbình giữa thang đo EQ-5D và VAS của cả 2 nhóm IM và NL (r=0,555 và r=0,491),cácmốitươngquanđềucóýnghĩa thốngkê(p=0,000). Hiệuquả điềutrị ởcáctrạngthái bệnhcònlại 3.1.5.2.1. Tổng số có 1.248 tài liệu được nhận diện thông qua tìm kiếm ban đầu. Saukhi rà soát tài liệu qua tiêu đề và tóm tắt của nghiên cứu, dựa trên tiêu chuẩn lựachọn và loại trừ, 12 nghiên cứu được đưa vào tổng hợp cuối cùng. Quá trình tìmkiếm,lựachọn vàloại trừcácnghiêncứu đượctrình bàytrongHình3.4. Hiệuquảđiều trịtrạngtháimạn sửdụngNLbước1. Kết quả tìm kiếm cho thấy, đề tài không ghi nhận được nghiên cứu nào đánhgiá CLCS bệnh nhân BCMDT sử dụng NL đầu tay bằng bộ công cụ EQ-5D hoặcnghiên cứu tổng quan hệ thống, chỉ ghi nhận được ba nghiên cứu đánh giá CLCSbằng bộ công cụ chuyên biệt, QLQ-C30) của tác giả Efficace và cộng sự [72]. Kết quả phân tích chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả cho thấy, so với phác đồ1, chỉ số ICER của phác đồ 2 và 3 lần lượt có giá trị 276 triệu VNĐ/QALY và 1,2 tỷVNĐ/QALY.Điềunàychothấy,cứmỗimộtQALYtăngthêm,b ệ n h n h â n BCMDT điều trị đầu tay với NL hoặc bổ sung sử dụng NL sau khi thất bại điều trịvới IM bước 1 phải trả thêm lần lượt là 1,2 tỷ VNĐ và 276 triệu VNĐ so với bệnhnhânđiềutrịvớiIM. Sosánh với các nghiên cứu tương tự trên thế giới, số lượng các phương án điều trị chongười bệnh trong đề tài ít hơn (nghiên cứu của Rochau thực hiện ở Áo và Mỹ có tới7 và 18 phương án điều trị [125], [126], nghiên cứu của Pavey ở Anh có 7 phươngánđiềutrị[118]).SựkhácbiệtnàylàdohiệntạitạiViệtNamchỉcó2thuốcđiề utrịchínhchongườibệnhlàIMvàNL,trongkhiđócácnướckháctrênthếgiớiđãcó thuốc TKI thế hệ mới được chỉ định trong điều trị như dasatinib, bosutinib vàponatinib.

Thời gian chạy mô hình trên toàn vòng đời người bệnh trong đề tài làcách phân tích thích hợp để mô hình hóa kết quả của các liệu pháp ung thư vì nó cókhả năng bao quát tất cả các khía cạnh liên quan chẳng hạn như chỉ số QALY thuđược từ việc ngăn chặn hoặc trì hoãn tử vong cũng như đánh giá toàn diện về tácđộng kinh tế lâu dài của thuốc trong suốt thời gian sống của người bệnh [133], nhấtlà khi hầu hếtngười bệnhBCMDTđược chẩn đoán ởgiai đoạnm ạ n , b ệ n h n h â n phải dùng thuốc suốt đời và thuốc giúp kéo dài thời gian sống trong nhiều năm, vàviệc giới hạn thời gian chạy mô hình sẽ hạn chế việc phân tích. (2)bộcâuhỏisauthuthậpcóthểchuyểnđổidễ dàngsangchỉsốthỏadụngdựatrê n thang điểm quy đổi CLCS, do đó thường được sử dụng trong các nghiên cứuphân tích kinh tế dược trong khi đó công cụ EORTC-QLQ C30 chưa làm được điềunày [106]; (3) bộ thang điểm quy đổi CLCS cho bảng câu hỏi EQ-5D-5L hiện tại đãđược xây dựng riêng cho người Việt Nam vào năm 2017-2018 dưới sự giám sát củacác chuyên gia quốc tế [103]; do đó là lợi thế lớn trong nghiên cứu khi phản ánhthực tế hiệu quả điều trị tại địa phương cũng như có thể so sánh với các nghiên cứukhác trên thế giới; nhất là khi bệnh BCMDT là bệnh liên quan đến di truyền và hiệuquả điều trị của thuốc TKI có thể thay đổi tùy thuộc vào đặc điểm quần thể ngườikhác nhau. Việc không có chỉ số thỏa dụng NL bước 1 của bệnh nhân BCMDT và giảđịnh chỉ số thỏa dụng này bằng với bệnh nhân sử dụng thuốc IM bước 1 là mộtnhược điểm lớn của nghiên cứu vì điều này có thể dẫn đến tổng hiệu quả trên toànthời gian sống của người bệnh có thể thấp hơn, hay nói một cách khác có thể dẫnđến chỉ số ICER cao hơn so với thực tế và điều này có thể gây ra sai lệch kết luậnnghiên cứu.

Hạnchế vànhữngđónggópcủađềtài 1. Hạnchếcủađềtài

Trong các giải pháp thỏa thuận tiếp cận thị trường(market-access agreements) hay giải pháp thỏa thuận giữa cơ quan chi trảv à n h à sản xuất nhằm giúp cho người bệnh có thể tiếp cận thuốc nhanh chóng nhất, bêncạnh giải pháp dựa trên tài chính (tập trung vào phân tích tác động ngân sách vàthường bao gồm giảm giá thuốc), còn có giải pháp dựa trên hiệu quả điều trị tức làliên quan đến việc thu thập bằng chứng lâm sàng của thuốc và chỉ chi trả tiền nếunhư bệnh nhân đáp ứng với điều trị, ở nhóm bệnh nhân không đáp ứng với điều trị,toàn bộ chi phí sẽ được nhà sản xuất hoàn trả lại [146]. Giải pháp này đang đượcthực hiện ở một số quốc gia trên thế giới, tuy nhiên tại Việt Nam, vẫn chưa được xétđến, nhất là đối với bệnh BCMDT khi mà có đến 20-30% bệnh nhân kháng hoặckhôngdungnạpvớiIM.Dođó,việcxâydựngchínhsáchnàylàcầnthiết,đặcbiệtlà với các thuốc có chi phí cao như IM và NL, nhằm làm giảm gánh nặng chi trả củaQuỹ BHYT đối với các thuốc điều trị có chi phí cao nhưng không mang lại hiệu quảthựcsự chongườibệnh. Thứ tư, việc phân tích có một số hạn chế khi chưa xét đến sự tuân thủ củabệnh nhân BCMDT điều trị bằng TKI khi mà một số nghiên cứu thấy rằng bệnhnhân có mức đồng thanh toán cao hơn hoặc có chi phí ngoài y tế và chi phí gián tiếpcao có nhiều khả năng không tuân thủ điều trị [102] và việc không tuân thủ điều trịsẽ dẫn đến giảm hiệu quả lâm sàng [69], [105], [113].

Dựa trên các kết quả phân tích, đề tài đã đề xuất và phân tích một số giảipháp nhằm tăng hiệu quả kinh tế và khả năng tuân thủ điều trị của người bệnhBCMDT giai đoạn mạn tính điều trị thuốc TKI; trong đó xem xét đàm phán giá, xâydựng các Quỹ phúc lợi và Quỹ trợ giá cho người bệnh, nâng cao sử dụng thuốc hợplý là cácphươngángiúp manglại nhiềulợiíchcho người bệnh vàQuỹ BHYT.

Kiếnnghị

BộY tế (2018),Quyết định số 5315/QĐ-BYT ngày 31/8/2018 về ban hànhnguyên tắc tiêu chí xây dựng Danh mục kèm theo Thông tư ban hành Danh mục và tỷlệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc tân dược thuộc phạm vi được hưởng của ngườitham giathamgiabảohiểmytế,HàNội. (2010), "Discontinuation of imatinib in patientswith chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remissionfor at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial",LancetOncol,11(11),pp.1029-35. (2012), "Cost Effectiveness of Nilotinib Versus Imatinib asFirst Line Treatment for Newly Diagnosed Hong Kong (HK) Patients With ChronicPhase, Philadelphia Chromosome-Positive (PH+) Chronic Myeloid Leukemia in theChronicPhase (CML- CP)inHongKong",Value inHealth,15(4),pp.A217-A218.

(2012), "Cost-Effectiveness of Nilotinib VersusImatinib as First-Line Treatment for Newly Diagnosed Patients With PhiladelphiaChromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in the Chronic Phase (CML-CP) in Russian Federation",Value in Health,15(7),pp.A426.