So sánh hiệu quả hai phác đồ kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém trên bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
MỤC LỤC
Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization – IVF)
Thụ tinh trong ống nghiệm là một quá trình bao gồm kích thích buồng trứng, hút noãn, thụ tinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tử cung qua cổ tử cung. Mục tiêu để chuyển phôi thành công là đ−a phôi vào buồng tử cung không gây sang chấn và đặt phôi vào vị trí làm tổ tối ưu dưới sự hướng dẫn của siêu âm.
Tiêm tinh trùng vào bào t−ơng của noãn (Intracytoplasmic sperm injection - ICSI)
Ngoài ra còn có các ph−ơng pháp hỗ trợ sinh sản khác nh− hỗ trợ phôi thoát màng, tr−ởng thành noãn non và chẩn đoán di truyền tr−ớc chuyển phôi. Ph−ơng pháp thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) và tiêm tinh trùng vào bào t−ơng của noãn (ICSI) trình bày ở trên là hai ph−ơng pháp hỗ trợ sinh sản đ−ợc thực hiện trong nghiên cứu này.
Cơ sở sinh lý và khoa học của kích thích buồng trứng
Tuỳ vào mục đích điều trị mà ta chọn phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau nh− kích thích buồng trứng trong bơm tinh trùng vào buồng tử cung thì mục đích buồng trứng để được 1-2 nang noãn trưởng thành, còn trong TTTON thì phải đ−ợc từ 10-12 nang noãn tr−ởng thành. Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estrogen và duy trì sự v−ợt trội của nang noãn, nh−ng bằng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồng trứng với hàm lượng LH quá mức sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triển bình thường của nang noãn.
Các thuốc kích thích buồng trứng 1. Clomiphene citrate
Tạo ra lượng hormon hướng sinh dục vừa phải để kích thích buồng trứng điều trị những rối loại phòng noãn và tăng đoàn hệ noãn đi đến phóng noãn, tăng LH cùng với FSH thỉnh thoảng có thể xảy ra và sự thay đổi tạm thời tỷ lệ LH: FSH làm suy giảm tr−ởng thành nang noãn, kết quả phóng noãn bị trì. Tuy nhiên, những nghiên cứu khác cho thấy tác dụng của những chế phẩm gonadotropin và biến chứng hội chứng quá kích buồng trứng không phụ thuộc vào FSH:LH, ở những bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang thì dùng FSH tinh khiết (pFSH) sẽ làm giảm nồng độ LH, so với hMG [10].
Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm 1. Phác đồ Clomiphene citrate + gonadotropins
Hàng ngàn ng−ời đ−ợc điều trị với GnRH antagonist thế hệ thứ ba (ganirlix, cetrorelix, abarelix) không bị phản ứng tại chỗ tiêm và không có tr−ờng hợp nào ngừng điều trị do tác dụng phụ. - Nh− vậy bổ sung LH không chỉ cho những tr−ờng hợp thiếu LH mà còn cho mục đích nang noãn phát triển tốt hơn (gia tăng đáp ứng FSH) mặc dù trong tr−ờng hợp này có thể không thiếu FSH.
Đánh giá dự trữ của buồng trứng
+ Siêu âm đo nang thứ cấp vào ngày 2 chu kỳ: siêu âm thấy hai buồng trứng có ít hơn 4 nang thứ cấp là có giảm dự trữ buồng trứng, tỷ lệ chu kỳ bị huỷ là 68,8%, không có thai ở nhóm bệnh nhân này. • Nếu dự trữ buồng trứng bình th−ờng khi kích thích với clomiphene citrate sẽ làm tăng sự phát triển nang noãn, sản xuất nhiều E2 và inhibin-B sẽ hồi tác dương ngược lên vùng dưới đồi tuyến yên làm FSH không tăng.
Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT)
Những nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ FSH: LH > 3,6 thì có thể tiên l−ợng đáp ứng kẽm, vì tỷ lệ này có thể tăng tr−ớc khi có tăng FSH. + Thử nghiệm kích thích với GnRH agonist: là thử nghiệm đánh giá sự thay đổi nồng độ E2 ngày 2 đến ngày 3 của chu kỳ sau khi dùng GnRHa.
Một số yếu tố ảnh h−ởng
Đặc biệt các phẫu thuật (PT) ở vòi tử cung và BT có thể làm giảm lưu lượng máu đến BT, làm mất phần tổ chức lành của BT do đó làm giảm dự trữ của BT, BT bị giảm chức năng, đáp ứng kém với KTBT. Cùng với xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 chu kỳ kinh nguyệt, đếm số nang sơ cấp và đo thể tích BT bằng siêu âm cũng là một trong những yếu tố dự báo có ý nghĩa về đáp ứng của BT khi KTBT.
Đối t−ợng vμ ph−ơng pháp nghiên cứu
- Đối với phác đồ ngắn và phác đồ dài: sau khi tiêm rFSH (Puregon hoặc Gonal-F) 7 ngày thỡ xột nghiệm định l−ợng E2 và siờu õm theo dừi sự phát triển của nang noãn vào ngày thứ 8 nếu thấy nang noãn > 14mm thì siêu âm hàng ngày, nếu thấy nang noãn ≤ 13mm thì siêu âm sau 2 ngày. Tất cả các hoạt động nghiên cứu này đều đ−ợc tiến hành tại bệnh viện Phụ sản Trung −ơng và đều tuân thủ nghiêm ngặt các quy định, nguyên tắc, chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam, phù hợp với các chuẩn mực chung của quốc tế.
Kết quả nghiên cứu
Đặc điểm của bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
- Đa số các bệnh nhân làm nghề kinh doanh chiếm tỷ lệ cao ở cả hai phác. Số nang thứ cấp tr−ớc khi kích thích buồng trứng Phác đồ ngắn Phác đồ dài Số nang sơ cấp.
Kết quả của hai phác đồ 1. Đặc điểm của hai phác đồ
Kết quả đáp ứng với kích thích buồng trứng trong 2 phác đồ Phác đồ ngắn Phác đồ dài Đáp ứng của. Nồng độ Prolactin ngày 3 của chu kỳ vòng kinh Phác đồ ngắn Phác đồ dài Nồng độ Prolactin ngày 3.
Ch−ơng 4 Bμn luËn
Tuổi
Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi lại thấp hơn tuổi trung bình của nhóm BN đáp ứng kém trong nghiên cứu của Mehmet là 38,5 tuổi. Điều này cho thấy tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm và do đó đáp ứng của buồng trứng với các thuốc KTBT càng giảm.
Loại vô sinh
Vì vậy, cần t− vấn cho các phụ nữ vô sinh đến các cơ sở y tế khám và điều trị càng sớm càng tốt. Sự khác nhau này có thể là do đặc điểm bệnh tật của bệnh nhân ở các nước và các vùng miền khác nhau, do đó tỷ lệ VSNP và VSTP trong nhóm bệnh nhân đáp ứng kém có thể khác nhau.
Số năm vô sinh
Thời gian VS trung bình của chúng tôi thấp hơn thời gian VS trung bình trong NC của Mehmet là 13,5 năm (trong nghiên cứu của Mehmet thời gian VS thấp nhất cũng là 1 năm và cao nhất là 26 năm) [171]. Có sự khác nhau về thời gian VS giữa các nghiên cứu có thể là do quan niệm và sự quan tâm của gia đình và xã hội đối với VS ở các nước và các vùng miền khác nhau, do đó các cặp vợ chồng VS đi khám và điều trị VS sớm hay muộn hơn.
Nguyên nhân vô sinh
Tỷ lệ vô sinh do tắc vòi cao có thể đ−ợc lý giải do mức sống thấp, điều kiện vệ sinh kém, tình trạng nạo hút thai nhiều vì vậy làm tăng nguy cơ viêm nhiễm phụ khoa, viêm tắc vòi tử cung. Để giảm tỷ lệ vô sinh do vòi, giảm chi phí cho điều trị vô sinh, chúng ta cần quan tâm và đẩy mạnh hơn nữa việc tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ về chế độ vệ sinh nói chung và vệ sinh kinh nguyệt nói riêng, tuyên truyền về cách phòng tránh các bệnh lây truyền qua.
Liều FSH ban đầu và số ngày dùng thuốc
Những BN có FSH ngày thứ 3 của vòng kinh > 10 IU/I, liều FSH sẽ phải đ−ợc tăng lên nhằm tăng khả năng đáp ứng của BT. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Zhen, ông đã so sánh 2 nhóm đáp ứng kèm và đáp ứng bình thường thấy nồng độ FSH ngày 3 của vòng kinh của nhóm đáp ứng kém cao hơn nhóm đáp ứng bình thường có ý nghĩa thống kê và theo ông thì tuổi, nồng độ FSH, tỷ lệ FSH/LH và nang noãn ngày 3 của vòng kinh là các dấu hiệu cơ bản để đánh giá, tiên l−ợng sự đáp ứng của BT.
Bàn luận về phẫu thuật tiểu khung
Phân tích sâu hơn mối liên quan này, tác giả Lê Anh Tuấn kết luận là những BN có tiền sử hút thai ngay tr−ớc lần có thai này có nguy cơ CNTC cao gấp 4,9 lần so với nhóm trứng, ngoài ra, những BN có tiền sử hút thai 1 lần có nguy cơ CNTC cao gấp 1,4 lần so với những phụ nữ ch−a hút thai lần nào, những mối quan hệ này không có ý nghĩa thống kê, ng−ợc lại những phụ nữ có tiền sử hút thai từ 2 lần trở lên có nguy cơ CNTC cao gấp 5,4 lần so với những phụ nữ ch−a từng hút thai bao giờ và mối quan hệ này có ý nghĩa thống kê [52]. Do vậy, trong thực hành hút thai hàng ngày, chúng tôi nghĩ thầy thuốc phụ khoa ngoài việc đảm bảo các quy trình chuyên môn cũng nên tăng cường cụng tỏc giỏo dục truyền thụng, tư vấn để người bệnh hiểu rừ những tai biến và biến chứng của việc phá thai, trong đó có hậu quả về lâu dài là vô sinh hay CNTC, có nh− thế mới hạn chế đ−ợc hậu quả đáng tiếc này.
Đặc điểm của hai phác đồ
Nồng độ FSH cơ bản trung bình trong nhóm NC của chúng tôi thấp hơn trong NC Zhen. Theo Zhen nồng độ FSH cơ bản cao có giá trị là dấu hiệu của đáp ứng kém, là Marker thể hiện đáp ứng của BT hơn là tuổi.
Liều FSH và số ngày dùng thuốc
Điều này có thể giải thích rằng thiết kế nghiên cứu của chúng tôi là thử nghiệm lâm sàng không đối chứng, còn của Phạm Nh− Thảo là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có hai nhóm so sánh, đảm bảo đặc tính đồng nhất giữa hai nhóm và các đặc điểm liên quan đến sự đáp ứng của buồng trứng đối với thuốc kích thích (tuổi, loại vô sinh, nội tiết…).
Bàn luận về tỷ noãn thụ tinh/noãn thu đ−ơc và sự phân bố của noãn thu đ−ợc
Bàn luận về tỷ noãn thụ tinh/noãn thu đ−ơc và sự phân bố của noãn.
Bàn luận về số phôi thu đ−ợc
Ph−ơng pháp thụ tinh chính hiện tại đang đ−ợc áp dụng tại Bệnh viện Phụ Sản Trung −ơng là ph−ơng pháp IVF (cấy tinh trùng và noãn trong ống nghiệm) và ph−ơng pháp ICSI (tiêm 1 tinh trùng vào bào t−ơng của 1 noãn). Trên thế giới xu hướng hiện nay phương pháp ICSI đ−ợc sử dụng khá rộng rãi trong hỗ trợ sinh sản với mong muốn giảm tỷ lệ hủy chu kỳ do noãn không thụ tinh hoặc không có phôi chuyển.
Bàn luận về kỹ thuật chuyển phôi và thời điểm chuyển phôi
Số noãn thụ tinh và tỷ lệ noãn thụ tinh là kết quả tổng hợp của chất l−ợng noãn, chất l−ợng tinh trùng và ph−ơng pháp thụ tinh. Những phôi ngày 2 thường ở ngoài cơ thể trong khoảng thời gian ngắn, ịt chịu sự tác động của nhiệt độ, CO2, độ ẩm của không khí và nguy cơ nhiễm trùng nên tác giả chỉ chọn nhóm nghiên cứu trên những tr−ờng hợp có phôi ngày 2 [12], [36], [43].
Bàn luận về tỷ lệ chuyển phôi và tỷ lệ hủy chu kỳ của hai phác đồ Bảng 3.29 cho thấy tỷ lệ chuyển phôi ở phác đồ ngắn là 99,3%, phác đồ dài
Bàn luận về tỷ lệ chuyển phôi và tỷ lệ hủy chu kỳ của hai phác đồ.
Các yếu tố liên quan đến tình trạng có thai lâm sàng
Ngoài ra, estrogen ngoại lai đã làm tăng thụ thể FSH, khác nào làm tăng l−ợng FSH ngoại lại, mà tăng tác dụng của FSH thì làm giảm tác dụng của LH, đỡ sản sinh androgen ở buồng trứng. Vì tỷ lệ có thai ở nhóm BN đáp ứng kém thấp đặc biệt rất thấp ở BN > 40 tuổi cho nên có thể gợi ý rằng ở BN > 40 tuổi đáp ứng kém với KTBT thì nên cân nhắc sử dụng noãn của người cho.
Bàn luận về mối liên quan giữa các yếu tố ảnh hưởng đến KTBT của hai phác đồ với số noãn thu đ−ợc
Những yếu tố nh− tuổi mẹ, nồng độ FSH ngày 3 vòng kinh, số nang noãn thứ cấp ngày 3 vòng kinh và liều FSH ban đầu để có thể giúp tôi dự đoán đ−ợc số noãn thu đ−ợc, từ đó suy ra đ−ợc liều FSH thích hợp để KTBT đạt đ−ợc kết quả tối −u nhất dựa trên đặc điểm của từng bệnh nhân riêng biệt. Ph−ơng trình đa biến của chúng tôi phù hợp 60,1% số tr−ờng hợp nghiên cứu, cho thấy những yếu tố có thể dự đoán đ−ợc đáp ứng với KTBT nh− tuổi, nồng độ FSH ngày 3 vòng kinh, số nang noãn thứ cấp.
Tμi liệu tham khảo
Nguyễn Xuân Hợi (2007), "Đánh giá hiệu quả của antagonist và agonist trên bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm có nguy cơ đáp ứng kém với kích
Nguyễn Viết Tiến, Ngô Văn Toàn (2009), "Nghiên cứu thực trạng vô sinh ở Việt Nam theo các vùng sinh thái", Đề tài nhánh thuộc đề tài cấp Nhà n−ớc Nghiên cứu ứng dụng một số kỹ thuật cao trong chẩn đoán và điều trị vô sinh ở Việt Nam. Lê Anh Tuấn (2004), "Kiểm định mối liên quan giữa hút điều hoà kinh nguyệt với chửa ngoài tử cung và đánh giá việc t− vấn nhằm làm giảm nguy cơ chửa ngoài tử cung do hút điều điều hoà kinh nguyệt", Luận án Tiến sĩ Y học, Tr−ờng Đại học Y Hà Nội.