Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one bằng phản ứng không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Giới thiệu về quinazolinones

Các phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones

Nghiên cứu đã giới thiệu một phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones hiệu quả và thân thiện với môi trường, trong điều kiện không dung môi, xúc tác có khả năng thu hồi và tái sử dụng 3 lần mà hoạt tính thay đổi không đáng kể. Ram và cộng sự đã sử dụng xúc tác nano palladium trên nền polystyrene (Pd@PS) cho quá trình tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ phản ứng giữa 2- aminobenzonitriles, oxalic acid và aryl iodides dưới sự hỗ trợ của base K2CO3 (Hình 1.21). Tuy nhiên, quá trình tổng hợp xúc tác sử dụng dung môi benzene độc hại, xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền, không có khả năng thu hồi, tái sử dụng và kèm theo các ligand hỗ trợ là những nhược điểm của phương pháp này.

Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự kết hợp của xúc tác kim loại chuyển tiếp 3d với một trung tâm phối tử ổn định kim loại, có thể thúc đẩy phản ứng dehydro hóa diễn ra thông qua con đường chuyển đổi nguyên tử hydrogen (hydrogen atom transfer), từ đó, tránh được các quá trình oxy hóa khử đôi điện tử có năng lượng cao [50]. Khác với cơ chế phản ứng sử dụng phức Pd làm xúc tác được trình bày trong nghiên cứu của Undarraman Balaji và cộng sự, trong nghiên cứu này, quá trình dehydro hóa alcohol thành aldehyde diễn ra thông qua con đường chuyển đổi nguyên tử hydrogen. Yang và cộng sự đã tổng hợp thành công quinazolin-4(3H)-ones từ 2- aminobenzamides và benzyl alcohols sử dụng xúc tác nano Ni2P@NPC-800 (nanoparticles on N,P-codoped porous carbon) dưới sự hỗ trợ của t-BuOK trong dung môi toluene ở 120 oC (Hình 1.35).

Cơ sở lựa chọn đề tài

Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và alcohols sử dụng H2O làm dung môi, dưới sự hỗ trợ của ánh sáng nhìn thấy [55]. Ngày nay, tổng hợp trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại nhận nhiều sự quan tâm của các nhà hóa dược, bởi việc loại bỏ hoàn toàn các vết kim loại ra khỏi sản phẩm là điều cần thiết. Trên cơ sở đó, phương pháp mới tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one từ 2- aminobenzamide và benzyl alcohol, dưới sự hỗ trợ của base và chất oxi hóa thân thiện với môi trường, trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp được đề xuất trong nghiên cứu này (Hình 1.42).

Ngoài ra, sự ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng lên hiệu suất hình thành sản phẩm và nghiên cứu đề xuất cơ chế phản ứng phù hợp sẽ là những mục tiêu chính của luận văn.

Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Ảnh hưởng của các nhóm thế

Sau quá trình khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tạo thành 2- phenylquinazolin-4(3H)-one, điều kiện phù hợp được lựa chọn để thực hiện quá trình tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones. Các nhóm thế hút và đẩy điện tử của 2- aminobenzamides và benzyl alcohols được khảo sát để tổng hợp các dẫn xuất của 2- phenylquinazolin-4(3H)-ones với hiệu suất phân lập từ 29% đến 79%. Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa 2-aminobenzamides and benzyl alcohols dưới sự hỗ trợ của t-BuONa and O2 tạo thành 2-phenylquinazolin-4(3H)-.

Kết quả tương tự đạt được khi thay nhóm methyl thành nhóm methoxy tại vị trí 4- trên phân tử benzyl alcohol, hiệu suất phân lập được ghi nhận 66% (Dòng 4). Mặc khác, các nhóm thế hút điện tử trên benzyl alcohol có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình hình thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-ones. Phản ứng giữa 2- aminobenzamide và 2-chlorobenzyl alcohol hoặc 3-chlorobenzyl alcohol đều cho hiệu suất thấp, đạt lần lượt 31% và 29% (Dòng 5 và 6).

Đồng thời, kết quả này cũng cho thấy không có sự thay đổi hiệu suất khi các nhóm thế ở những vị trí khác nhau trên benzyl alcohol. Ngoài ra, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của 2- phenylquinazolin-4(3H)-one chứa nhóm nitro từ 2-nitrobenzyl alcohol và 4- nitrobenzyl alcohol (Dòng 7 và 8) cũng được thực hiện, tuy nhiên không có sự hình thành các sản phẩm đóng vòng tương ứng. Điều này có thể được giải thích bởi sự hình thành của 2-aminobenzoic acid từ phản ứng Cannizzaro của chất trung gian 2- aminobenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của base, gây cản trở quá trình tạo thành sản phẩm mong muốn [82].

Phản ứng được tiến hành với các nhóm hút điện tử tại các vị trí ortho-, meta- và para- của benzyl alcohol đều cho hiệu suất thấp hơn so với các nhóm đẩy điện tử [83]. Bên cạnh đó, sự ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau trên 2-aminobenzamide được khảo sát thông qua phản ứng giữa benzyl alcohol và các dẫn xuất của 2- aminobenzamide trong điều kiện tương tự.

Tổng hợp 2 mmol scale

Để hiểu rừ hơn về cơ chế phản ứng, một số thí nghiệm được thực hiện nhằm tìm hiểu các giai đoạn trung gian dẫn đến sự hình thành sản phẩm 2-phenyl-quinazolin-4(3H)-one. Đầu tiên, để khảo sát sự ảnh hưởng của oxygen đến quá trình hình thành 2-phenyl- quinazolin-4(3H)-one, phản ứng được tiến hành trong môi trường argon với sự tham gia của 2-aminobenzamide (0.3 mmol, 40.8 mg), benzyl alcohol (1 mL), t-BuONa. Ngoài ra, sản phẩm mong muốn 2-phenyl- quinazolin-4(3H)-one không hình thành khi phản ứng được thực hiện trong điều kiện không có sự hiện diện của base (Hình 3.12a).

Thật vậy, một số nghiên cứu gần đây cho thấy benzaldehyde có thể được hình thành thông qua quá trình oxi hóa của benzyl alcohol khi có mặt của một base mạnh (hydroxide hoặc alkoxide của kim loại kiềm) [84]. Hơn nữa, phản ứng giữa benzyl alcohol và 2-aminobenzamide được thực hiện trong thời gian ngắn hơn (5 h) đã chứng minh benzaldehyde là một trong những sản phẩm trung gian quan trọng trong chuyển hóa này (Hình 3.14). Kết quả phân tích GC-MS cho thấy bên cạnh sản phẩm chính 2-phenyl-quinazolin-4(3H)-one được hình thành với hiệu suất 58% sau 5 h, các sản phẩm trung gian bao gồm benzaldehyde và 2-phenyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one cũng được tạo thành.

Trong nghiên cứu này, benzyl alcohol dưới sự hỗ trợ của base đã cung cấp một phương pháp hiệu quả và thân thiện với môi trường cho quy trình tổng hợp 2- phenyl-quinazolin-4(3H)-one. Hơn nữa, phản ứng giữa 2-aminobenzamide và benzaldehyde trong điều kiện vắng mặt của cả t-BuONa và O2 cho sản phẩm mong muốn 2-phenyl-quinazolin-4(3H)- one chỉ đạt hiệu suất 12% và một lượng lớn sản phẩm dihydrogenated quinazolinone được tạo thành (Hình 3.16). Điều này chứng minh vai trò quan trọng của O2 trong giai đoạn dehydro hóa dihydrogenated quinazolinone để tạo thành quinazolinone [45, 87].

Dựa trên các kết quả thu được từ các thí nghiệm khảo sát cơ chế phản ứng và các công bố trước đây, một cơ chế phản ứng được đề xuất để giải thích sự hình thành 2- phenyl-quinazolin-4(3H)-one (Hình 3.17). Tiếp theo, nhóm -NH2 của gốc amide trên 2-aminobenzamide tấn công vào gốc (-C=N-) trên imine tạo hợp chất trung gian dihydrogenated quinazolinone b.

Khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng