Axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol: Tính chất và ứng dụng trong chống đột biến gen

H,OCH,COOH | \

Như đã thay, hai tác nhân đóng vòng POCI, và BrCN có nhiều han chế là thời gian kéo dài (POCI;) và hiệu suất sản phẩm thấp (BrCN). Giai đoạn 1: sản phẩm trung gian dithiolat được tạo thành do sự tấn công nucleophin của anion enolat của axyl hidrazit vào nguyên tử cacbon của CS; (So đồ 1.17). Giai đoạn 2: xảy ra sự vòng hóa nội phân tử do sự ngưng tụ giữa nhóm amino va.

Sau đó đã chuyền hoá hai nhóm SH dé thu được các hợp chất chống đột biến gen. Day là phương pháp kinh điển được sử dụng rất phổ biến dé điều chế các hợp chất 1,3,4-oxadiazol, đặc biệt là các dẫn xuất chứa nhóm 2-thiol nên được các nhà.

KÉT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

Về mặt lý thuyết, các nhóm thế trong nhân phenyl hút electron và lực hút càng mạnh thì điện tích dương phần trên nguyên tử C cacbonyl của nhóm este càng cao, do đó phan ứng cộng hidrazin xảy ra càng dễ va tốc độ chung phản ứng xảy ra càng nhanh, và ngược lại. Thay nhóm hidroxyl trong nhân thơm bang nguyên tử halogen (Cl hoặc Br), có khả năng hut electron nhiều hon nhóm OH, nhung hiéu suất 5-axetamido-2- halogenbenzoyl hidrazin không được cải thiện, và tương ứng bằng 72 va 65%. Như vậy, việc nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng hidrazit hóa metyl axetamidobenzoat cho thấy, phương phỏp sử dụng kỹ thuật vi súng cú ưu thộ rừ rệt so với phương pháp truyền thống về thời gian, hiệu suất và mức độ tiêu hao năng lượng.

[68, 69, 120], thì hiệu suất tương tự của phan ứng giữa các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin với TMTD chỉ đạt được khi tỷ lệ mol tương ứng bằng 1:1, nghĩa là lượng TMTD phải sử dụng gấp đôi so với phản ứng với các hợp chất. Một là, sự hình thành và cấu trúc của nhân di vòng oxadiazol-2-thiol trong phân tử IVa-g; hai là, ảnh hưởng của các nhóm chức, kê cả vòng oxadiazol lên sự phân bố mật độ electron trong phân tử; ba là, hình thành các vi cau trúc trong nhân phenyl. Như chờ đợi, sau khi phản ứng giữa các dẫn xuất IIla-g với TMTD kết thúc, các phân tử IVa-g được tạo thành chứa nhân dị vòng oxadiazol-2-thiol (xem sơ đồ 2.3), trên phổ 'H-NMR (DMSO-d6), tin hiệu cộng hưởng của các proton nhóm hidrazit đã không còn.

N | -MCC

Như vậy, bằng phan ứng thiocacbamoyl hóa các hợp chất axetamidobenzoyl hidrazin với TMTD đã điều chế được 7 dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-. Có thé nói thiocacbamoyl hóa các hợp chất hữu cơ chứa nhóm hidrazit bằng TMTD là một trong các phương pháp tốt, hiệu quả cao nhất đề điều chế các hợp chất hữu cơ chứa. Một mặt, các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-l,3,4-oxadiazol-2-thol (IVa-g) điều chế được băng phương pháp thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin với TMTD có giá thành rẻ, hoàn toàn có thể dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ.

Do đó, trong công trình này đã nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng giữa các dẫn xuất IVa-g với các tác nhân ơ-cloaxetanilit thế dé tổng hợp các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol, là những tiền chất tương tự nucleozit (pseudonucleoside) có khả năng chống ung thư. Tuy nhiên, số lượng chế phẩm mà các tác giả [96] sử dụng rất hạn chế, vì vậy những kết quả thử nghiệm về gây độc tế bào và ức chế sự phát triển của virus HIV thu được dù rất ấn tượng, nhưng chưa thuyết phục. Đề bắt đầu, đã thực hiện phản ứng giữa dẫn xuất 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4- oxadiazol (IVa)với các dẫn xuất a-cloaxetanilit thé trong điều kiện tương tự như mô tả trong tài liệu [96].

Kết quả xác định khối lượng phân tử va phân tích các dữ kiện phổ cho phép đề xuất sản pham thu được từ phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-. Các tương tác C-H trên phố HMQC và HMBC hoàn toàn phù hợp với công thức đề nghị. Phố HMOC của sản phẩm phản ứng giữa. Phố HMBC của sản phẩm phan ứng giữa. axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVb) với 4-brom-a-cloaxetanilit theo đúng. Trên phổ '°C-NMR thiếu 2 nguyên tử C so với dự kiến; trên phổ MS, pic ion phân tử thiếu hụt 74 đơn vị khối lượng so với khối lượng phân tử dự kiến; trên phd 'H-NMR của sản phẩm cũng không thay tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm. [96] đã nhằm lẫn khi xác định cấu trúc của sản phẩm, gắn độ chuyên dịch hoá học của các proton nhóm SCH;CO ở 2,9 ppm trên phụ 'H-NMR của sản phẩm thu được là một nhằm lẫn rất rừ ràng.

Và trên thực tế, sau khi tng hợp thành công các hợp chất 2-(N-arylcarboxamidolmetylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4- oxadiazol, tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm SCH;CO được tìm thấy Ở vùng 4,29 - 4,39 ppm với hình dang pic sắc nét (xem phổ 'H-NMR ở phan phụ lục). Có lẽ thực hiện phản ứng trong dung dich KOH tương đối đặc (~9%), tức có ty lệ mol lớn hon tác nhân ~ 18 lần, ở nhiệt độ 80°C trong 2 giờ đã làm thủy phân liên kết NH- CO của sản phẩm, hoặc phản ứng đã tiếp tục chuyên hóa thành sản phẩm khác. Với ý tưởng cho rằng, môi trường kiềm quá đặc là nguyên nhân gây ra sự chuyên hóa không mong muốn, tác giả đã tiến hành tách các muối 5- (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat rồi cho phản ứng với a-cloaxetanilit.

Ngoài các tín hiệu của cacbon trong vòng benzen và dị vòng oxadiazol, trên phố 'ÌC-NMR còn xuất hiện các tín hiệu của cacbon nhóm CH;CO ở 36,7 ppm và nhóm SCH;CO cho.