Đánh giá rối loạn đông máu trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn bằng phương pháp ROTEM: Yếu tố tiên đoán nguy cơ tử vong

Nhiễm khuẩn huyết

Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một thể của NKH trong đó các rối loạn về tuần hoànvàtếbào(TB)/chuyểnhóacơbảnnặngcóthểgâynguycơtửvong.BNđược xác định là SNK là BN bị NKH có hạ huyết áp kéo dài mà cần phải dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥65 mm Hg và có nồng độ lactate huyết thanh>2mmol/. Sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể với NKH phụ thuộc vào tác nhân gây bệnh và đáp ứng của vật chủ với tình trạng nhiễm khuẩn như hoạt hoá viêm, kích hoạt hệ thống bổthể, kích hoạt đông máu, tổn thương TB nội mô mạch máu, ức chế miễn dịch và thay đổi hệ vi sinh vật (microbiome).

Rối loạn đông máu trong nhiễm khuẩnhuyết .1 Quá trình đôngmáu

• Cơ chế bệnh sinh của rối loạn đông máu trong nhiễm khuẩnhuyết .1 Vaitrò của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch

Ở giai đoạn khởi đầu, máu được tiếp xúc với các yếu tố mô (tissue factor- TF)biểuhiệntrênbềmặtTB,nhưTBdướinộimôcủathànhmạch.Sauđóyếutố mô kích hoạt một số yếu tố đông máu để cuối cùng chuyển yếu tố X thành yếu tố Xa.Kếtiếp,yếutốXagắnvớiprothrombinđểtạothànhmộtlượngnhỏthrombin ban đầu.Tuynhiên, sự tạo ra thrombin trong giai đoạn khởi đầu không đủ để chuyểnfibrinogenthànhfibrinvàcóthểbịchấmdứtbởichấtứcchếconđường. Phức hợp yếu tố mô-yếu tố VIIa cũng có thể hoạt hóa yếu tố IX, tạo thành phức hợp tenase với yếu tố IX và yếu tố X được hoạt hóa, tạo ra yếu tố Xa bổ sung, do đóhìnhthànhmộtvòngkhuếchđại.Trongbệnhcảnhkíchhoạtđôngmáudoviêm, tiểu cầu có thể được kích hoạt trực tiếp bằng nội độc tố hoặc bằng các chất trung gian trợ viêm như yếu tố kích hoạt tiểu cầu.

Phương pháp đo đàn hồi cụcmáu

Giảmđôngđượcxácđịnhkhicókéodàithờigianđôngmáu(CT/ROTEM), thời gian huyết khối đạt được 20mm (CFT/ROTEM), giảm góc α và hoặc giảm biên độ huyết khối (A5, A10, A20 hay MCF của ROTEM)14,52.Hình 1.17minh hoạ một kết quả giảm đông của ROTEM với các nguyên nhân khácnhau. Tăng đôngđược xác định khi giảm thời gian máu đông CT/ROTEM và gia tăng thành lập huyết khối (gia tăng góc α hay giảm CFT/ROTEM) hoặc tăng biên độ cục máu (tăng A5, A10, A20 hay MCF của ROTEM)52.Hình 1.18minh hoạ tình trạng tăng đông trên kết quả ROTEM.

Các nghiên cứu trong và ngoài nước thực hiện các đề tài về sửdụng ROTEM trong đánh giá rối loạn đông máu trong nhiễm khuẩnhuyết

Nghiên cứu của Phan Thị Thanh Hoa và cs năm 2019 về đánh giá rối loạn đông máu ở 102 BN NKH và SNK ở BN người lớn tại khoa Cấp Cứu và Khoa HồiSứcTíchCựcBVBệnhNhiệtĐớiTrungƯơng.Kếtqủanghiêncứuchothấy tỉ lệ RLĐM do NKH có tỉ lệ cao khoảng 70%. Các hướngdẫnquốctếvềứngdụngsửdụngROTEMtrongtruyềnmáucũngđãđược cập nhật.Tuynhiên, nghiên cứu về ứng dụng của ROTEM trong nhận diện các kiểu hình rối loạn đông máu ở BN NKH/SNK còn ít, khá hiếm hoi có nghiên cứu về so sánh đặc điểm RLĐM của BN NKH và SNK cũng như chưa có hướng dẫn sử dụng ROTEM trong đánh giá RLĐM ở BN NKH.

Phương pháp và công cụ đo lường và thu thập sốliệu .1 Chọn mẫu và thu thập sốliệu

• Phương tiện nghiêncứu .1 Thiết bịROTEM

Hiệnnay,không có tiêu chuẩn thống nhất xác định tình trạng tăng đông cũng như tình trạng giảm đông dựa trên tất cả các XN ĐMTQ gộp lại, nên chúng tôi dựa vào nguy cơ chảy máu79-81và nguy cơ tăng đông82-85để xếp loại kết quả củacácXNĐMTQvàgọilàkhuynhhướngtăngđông,khuynhhướnggiảmđông và khuynh hướng tăng-giảm đông hỗnhợp. Thực hiện đánh giá con đường đông máu nội sinh qua kênh INTEM, sử dụng thuốc thử In-tem®, chất kích hoạt nội sinh, bằng cách kích hoạt đông máu nhẹvớiaxitellagic.Thựchiệnđánhgiáconđườngđôngmáungoạisinhquakênh EXTEM, sử dụng thuốc thử Ex-tem®, chất kích hoạt ngoại sinh, bằng cách kích hoạt đông máu bằng yếu tố mô từ não thỏ.

Qui trình và sơ đồ nghiêncứu

ROTEM® phải cho ra kết quả lặp lại trong phạm vi được chứng nhận của ROTROLQCtrongsuốtquátrìnhkiểmtrachấtlượng.Khikếtquảkiểmđịnhchất lượng nằm ngoài phạm vi mục tiêu cần thực hiện lại xét nghiệm kiểm định88. Ghi nhận kết quả xét nghiệm ĐMTQ bao gồm INR, aPTTr, số lượng tiểu cầu, nồng độ fibrinogen máu và D-dimer và các thông số ROTEM của ba kênh INTEM, EXTEM và FIBTEM và tính hệ số tương quan của các thông số này.

Phương pháp phân tích thốngkê

Để so sánh giá trị của các biến liên tục của các thông số đông máu giữa nhómNKHvàSNK,giữanhómsốngvànhómtửvongcủacácthôngsốđôngmáu của ĐMTQ (INR,aPTTr,số lượng tiểu cầu, fibrinogen và D-dimer) và ROTEM(CT, CFT,góc alpha, A5, A10, A20,MCF,LI 30 và LI 60) của kênh INTEM, EXTEM và FIBTEM thì kiểm định Wilcoxon-Mann-Whitney được sửdụng. Với các biến tỉ lệ của số lượng tiểu cầu/không tăng số lượng tiểu cầu, giảm nồng độ fibrinogen/không giảm nồng độ fibirnogen, giảm aPPTr/ không giảm aPTTr, RLĐM hỗn hợp tăng-giảm đông/không RLĐM hỗn hợp tăng-giảm đông thìkiểmđịnhchínhxácFisherđượcsửdụng.KiểmđịnhchínhxácFisherdùngđể.

Vấn đề y đức của đềtài

Phân tích đơn biến và đa biến với mô hình phân tích ngược (stepwise backward method) tìm yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong ở BN NKH/SNK92.

Đặc điểm rối loạn đông máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩnhuyết .1 Đặc điểm chung của dân số nghiêncứu

Nhậnxét:ngoàinhữngtrườnghợpbiểuhiệngiảmđônghaytăngđôngđơn thuần, trên ROTEM còn cho thấy có 13,6% có kiểu RLĐM hỗn hợp vừa có biểu hiệngiảmđôngvàtăngđông.Trongsốnày,có12,4%BNbịchậmđôngmáutrong giai đoạn đầu (CT kéo dài) nhưng cho thấy tình trạng tăng đông sau đó với tăng biên độ cục máu (CFT bình thường hoặc giảm và MCF tăng) trong các giai đoạn sau.HaiBN(1,2%)cógiảmCT(tăngđôngởgiaiđoạnđầu),tăngCFT(giảmđông ở giai đoạn tiếp theo) và tăng MCF (tăng đông ở giai đoạnsau). Nhận xét:CT-intemcó tương quan thuận trung bình với aPTTr và tương quan thuậnyếuvớiINR.CT-extemtươngquanthuậnyếuvớiINRvàaPTTr.CFT-intemvàCFT- extemtương quan nghịch mức độ trung bình với số lượng tiểu cầu và tươngquannghịchmứcđộyếuvớinồngđộfibrinogen.BiênđộcụcmáuA5,A10, A20 và MCF của INTEM và EXTEM tương quan thuận mức độ mạnh với số lượngtiểucầuvàmứcđộtrungbìnhvớinồngđộfibringogen(Bảng3.19vàBảng3.20).

Yếu tố tiên đoán nguy cơ tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Nhận xét: chúng tôi sử dụng phương trình hồi quy logistic đơn biến để đo lường mối tương quan giữa các biến như tuổi, giới tính, bệnh nền, nguồn nhiễm, tầnsốtim,huyếtáptrungbình,SNK,nồngđộlactatemáu,tỉsốPaO2/FiO2,INR,aPTTr,số lượng tiểu cầu, fibrinogen máu và các kiểu hình rối loạn đông máu dựa trên ROTEM (tăng đông, giảm đông, tăng-giảm đông hỗn hợp và tăng tiêu sợi huyết)vớinguycơtửvongđốivớiBNNKH/SNK.Cácbiếncógiátrịp<0,1được đưa vào mô hình hồi quy logistic đa biến với mô hình stepwise backward với giá trị p <0,05 là có ý nghĩa92. Chúng tôi cũng tiến hành phân tích dơn biến và đa biến theo hai mô hình khác, với các các biến là thông số của ROTEMCT,CFT, MCF,LI-30, và LI-60 theo biến liên tục và theo biến rời mà xác định theo các ngưỡng tăng đông và giảm đông củaCT,CFT và MCF của INTEMvàEXTEM(Bảng3.31).Vớiphântíchđơnbiến,CT-intem,LI-60-intem, ML- intem,CT-extemvàCT-extem>70mm(giảmđông)làyếutốnguycơtiên.

Đặc điểm rối loạn đông máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩnhuyết .1 Đặc điểm chung của dân số

• Đặc điểm rối loạn đông máu dựa trênROTEM

So với các nghiên cứu khác, tỉ lệ tăng đông, giảm đông và tăng tiêu sợi huyết có thể khác nhau tùy thuộc mức độ nặng của bệnh và tỉ lệ SNK trong dân số nghiên cứu cũng như tiêu chuẩn tăng đông và giảm đông được áp dụng trong các nghiên cứu (Bảng4.2).Theonghiêncứucủachúngtôi,tỉlệgiảmđôngnhiềuhơnvàtỉlệtăng tiêu sợi huyết giảm hơn trong nhóm SNK so với nhóm NKH. KhiphântíchriêngtừngnhómBNcócácbấtthườngkhácnhautrênĐMTQ như tăng giảm INR,aPTTr,số lượng tiểu cầu và nồng độ fibrinogen cho thấy có kết quả không tương đồng trong đánh giá tình trạng đông máu của hai phương phápROTEMvàĐMTQ.BNcóbiểuhiệngiảmđôngtrênINR,aPTTrvàsốlượng tiểu cầu đều có tình trạng tăng đông hay tình trạng không tăng-giảm đông, chỉ khoảng70%trênsốnàylàcórốiloạngiảmđôngtrênROTEM(Biểuđồ3.2,Biểuđồ.

Mối tương quan của các thông số ROTEM và các xét nghiệmđông máu thườngquy

Do trong dân số nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 4 trường hợp có hợp giảm fibrinogen máu nên không thể thực hiện tính diện tích dưới đường cong đánh giá khả năng tiên đoán giảm nồng độ fibrinogen máu của cácthôngsốFIBTEM.Theohiểubiếtcủachúngtôi,hiệnchưacónghiêncứunào đánh giá khả năng chẩn đoán tăng fibrinogen máu (> 4g/L) bằng FIBTEM, nhất là trong dân số BN NKH. Với bằng chứng ngày càng tăng về tác động xấu của tăng fibrinogen máu đối với tiên lượng của bệnh nhân NKH, nên trong hướng dẫn mới nhất 2021 của hướng dẫn quốc tế về quản lý NKH và SNK SSM (Surviving Sepsis Campaign) 2021 đã khuyến cáo sử dụng kháng đông phòng ngừa huyết khối ở BN NKH với mứckhuyếncáomạnhvàmứcđộbằngchứngtrungbình149.Nghiêncứucungcấp bằng chứng cho thấy MCF FIBTEM có thể dự đoán mức độ fibrinogen tăng lên trướckhinhậnđượckếtquảthôngquacácphươngpháptruyềnthống.Nhữngphát hiện này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng cân nhắc việc bắt đầu liệu pháp chống đôngmáudựphònghoặcđiềutrịcácbiếncốhuyếtkhốinếucónghingờlâmsàng.

Yếu tố tiên đoán nguy cơ tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

• So sánh rối loạn đông máu giữa nhóm tử vong và nhómsống .1 So sánh đặc điểm chung của nhóm sống và nhóm tửvong

Matsubaravàcs.cũngchothấychỉtăngINRlàmtăngnguycơtửvongvớiORlà 1,55 (KTC 95% 1,21-1,96) với p = 0,02 và tăng fibrinogen làm giảm nguy cơ tử vong với OR là 0,89 (KTC 95% 0,82-0,98) với p = 0,01152.Tuynhiên, có một số nghiêncứucókếtquảkhácvớinghiêncứucủachúngtôinhưnghiêncứucủaĐặng Thanh Bình và cs. Cần lưu ý,HATBvà tần số tim là trong dân số nghiên cứu của chúng tôi là BN NKH/SNK được lấy vào thời điểm thu dung vào nghiên cứu, trong vòng 24 giờ nhập hồi sức, trong đó,HATBthấp nhất là 34 mmHg vàHATBcao nhất là 133 mmHg và tần số tim thấp nhất là 44 lần/phút và cao nhất là 175 lần/phút.