LẠI đức ANH NGHIÊN cứu THIẾT kế DE NOVO tìm KIẾM HOẠT CHẤT ức CHẾ PROTEIN 3a HƯỚNG điều TRỊ COVID 19 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LẠI ĐỨC ANH Mã sinh viên: 1601018 NGHIÊN CỨU THIẾT KẾ DE NOVO TÌM KIẾM HOẠT CHẤT ỨC CHẾ PROTEIN 3A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Dược HÀ NỘI - 2021 Lời cảm ơn Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy – TS Phạm Thế Hải, giảng viên Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội – người thầy tận tâm hướng dẫn, bảo từ bước chập đường nghiên cứu khoa học suốt quãng thời gian tơi thực khóa luận Thầy khơng người truyền cảm hứng khoa học cho tôi, mà thầy cịn dạy cho tơi kiến thức sâu rộng phương pháp làm việc đầy hiệu quả, đưa lời khun hữu ích với tơi định hướng phát triển thân làm nghiên cứu khoa học Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn thầy Bộ mơn Hóa Dược tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu, học tập hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè, người ủng hộ đường chọn, người sát cánh cho tơi góp ý chân thành q trình hồn thiện khóa luận Cuối cùng, tơi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ tạo điều kiện giúp tơi hồn thành q trình học tập hồn thiện q trình bảo vệ khóa luận Hà Nội, ngày 01 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Lại Đức Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan kênh protein 3a vi rút SARS-CoV-2 1.1.1 Nguồn gốc gen vi rút SARS-CoV-2 .2 1.1.2 Trình tự cấu trúc protein 3a SARS-CoV-2 1.1.3 Vai trò kênh ion vi rút 1.1.4 Tiềm ức chế kênh ion vi rút 1.1.5 Các phương pháp tiếp cận ứng phó với đại dịch COVID-19 1.1.6 Các phương pháp tiếp cận để khám phá thuốc chống coronavirus .8 1.2 Tổng quan phương pháp nghiên cứu De novo 1.2.1 Đại cương thiết kế thuốc De novo 1.2.2 Quy trình thiết kế thuốc De novo 10 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 14 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Quy trình thực nghiên cứu 14 2.3.2 Xác định vị trí tương tác thụ thể 14 2.3.3 Xây dựng cấu trúc phân tử 15 2.3.4 Đánh giá phân tử 19 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Xác định vị trí tương tác thụ thể .21 3.1.1 Phân tích trình tự protein 3a SARS-CoV-2 21 3.1.2 Phân tích cấu trúc khơng gian ba chiều kênh protein 3a SARS-CoV-2 22 3.2 Xây dựng cấu trúc phân tử .26 3.2.1 Chuẩn bị sở liệu phân mảnh cấu trúc .26 3.2.2 Xác định mảnh cấu trúc .26 3.2.3 Liên kết mảnh cấu trúc thành phân tử hoàn chỉnh 31 3.3 Đánh giá phân tử .32 3.4 Bàn luận .35 3.4.1 Cơ sở liệu phân mảnh 35 3.4.2 Chuẩn hóa điểm docking giá trị p .35 3.4.3 Ưu điểm phương pháp 36 3.4.4 Nhược điểm phương pháp 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 PHỤ LỤC 48 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome coronavirus (Vi rút gây hội chứng hơ hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2) SARS-CoV Severe acute respiratory syndrome coronavirus MERS-CoV Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (Vi rút gây hội chứng hô hấp cấp tính Trung Đơng) COVID-19 Bệnh coronavirus gây năm 2019 ORF Open reading frame (Khung đọc mở) WHO The World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) FDA Food and Drug Administration (Cơ Quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) QSAR Quantitative Structure–Activity Relationship (Tương quan định lượng cấu trúc – tác dụng) ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ độc tính) BLAST The Basic Local Alignment Search Tool (Cơng cụ tìm kiếm chỉnh cục bản) RECAP Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure (Quy trình phân tích kết hợp tái tổ hợp) SMILE The simplified molecular-input line-entry system (Hệ thống nhập đầu vào phân tử theo dòng đơn giản) TPSA Topological Polar Surface Area (Diện tích bề mặt phân cực) TM Transmembrane (vùng xuyên màng) Gln Glutamin Pro Prolin Cys Cystein Val Valin Phe Phenylalanin Leu Leucin Ser Serin Lys Lysin His Histidin Arg Arginin Tyr Tyrosin Ile Isoleucin Asp Axít aspartic Ala Alanin Asn Asparagin Thr Threonin Met Methionin IC50 The half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%, thường dùng chất ức chế protein, chất đối vận thụ thể,…) pKd Giá trị âm Logarit số liên kết R2 Hệ số tương quan tuyến tính Å Angstrom (Đơn vị đo khoảng cách, chiều dài liên kết) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Các miền gắn thuốc kênh protein 3a SARS-CoV-2 .25 Bảng 3.2 Thông số hai trung tâm tương tác với phối tử khoang lớn đường hầm 26 Bảng 3.3 Các thông số thư viện mảnh cấu trúc 26 Bảng 3.4 Năm cấu trúc phân mảnh tối ưu 28 Bảng 3.5 Các thông số năm mô hình giá trị p phân mảnh .31 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Sắp xếp gen SARS-CoV-2 Hình 1.2 Cấu trúc nếp gấp β dạng bánh kẹp (beta-sandwich) protein 3a SARSCoV-2 Hình 1.3 Các phương pháp tiềm điều trị SARS-CoV-2 Hình 1.4 Quy trình tổng quát thiết kế thuốc De novo 11 Hình 2.1 Quy trình thực nghiên cứu 15 Hình 2.2 Quy trình docking để thu điểm docking hoạt tính điểm docking mồi nhử 17 Hình 2.3 Mơ hình liên kết thuật toán CAVEAT 19 Hình 3.1 So sánh trình tự kênh ion protein 3a SARS-CoV-2 với protein tương đồng 21 Hình 3.2 Phần ngoại bào cấu trúc protein 3a SARS-CoV-2 .23 Hình 3.3 Đường hầm đường hầm kênh protein 3a SARS-CoV-2 .24 Hình 3.4 Năm khu vực tối ưu với phân mảnh cấu trúc protein 27 Hình 3.5 Phân bố điểm docking hoạt tính năm phân mảnh 29 Hình 3.6 Phân phối tích lũy logarit điểm docking mồi nhử 30 Hình 3.7 phân mảnh sau trình lấy mẫu với điểm số (Score) giá trị p 31 Hình 3.8 Các đặc điểm 67 hợp chất thiết kế .32 Hình 3.9 Cấu trúc mảnh hợp chất thiết kế 33 Hình 3.10 Độ sai lệch hai mảnh khởi đầu sau trình docking 33 Hình 3.11 Tương tác hợp chất thiết kế với protein .34 ĐẶT VẤN ĐỀ Bùng phát vào cuối tháng 12/2019, bắt nguồn từ chợ hải sản Hồ Nam, Vũ Hán, miền Trung Trung Quốc, vi rút Corona (gọi tắt SARS-CoV-2) ban đầu xác nhận nguyên nhân gây loại bệnh “viêm phổi lạ” “viêm phổi không rõ nguyên nhân” [43, 106] Chỉ sau 100 ngày xuất hiện, bệnh viêm đường hô hấp cấp SARS-CoV-2 (COVID-19) nhanh chóng lây lan khu vực Châu Á, Châu Âu, Mỹ La tinh,… trở thành đại dịch tồn cầu [69] Tính đến tháng năm 2021, giới có 150 triệu ca nhiễm SARS-CoV-2 triệu ca tử vong liên quan đến bệnh [1] Trong tình hình đó, vắc xin chống lại SARS-CoV-2 xem phương pháp hiệu nhằm ngăn ngừa lây lan bệnh dịch [56] Tuy nhiên vắc xin cho SARSCoV-2 phải đối mặt với thách thức lớn như: điều kiện bảo quản nghiêm ngặt, mức độ hiệu nhóm độ tuổi khác nhau, thời gian trì miễn dịch, gia tăng biến chủng kháng vắc xin,… Phát triển phác đồ điều trị thuốc hứa hẹn hướng tiềm chiến chống COVID-19 Hàng tram nghiên cứu thực với mục tiêu xác định ứng viên thành thuốc có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 Nhìn chung, khám phá thuốc chống lại coronavirus trình tốn thời gian tiền bạc Nhằm tiết kiệm nâng cao hiệu tìm kiếm, phương pháp thiết kế thuốc với hỗ trợ công nghệ thông tin (Computer-Aided Drug Design) ngày áp dụng rộng rãi [89] Trong thiết kế De novo phương pháp ứng dụng phổ biến Thiết kế thuốc De novo kỹ thuật tính tốn cấu trúc phân tử thuốc với đặc tính dược lý mong muốn tạo từ nguyên tử mảnh cấu trúc Từ ưu điểm phương pháp tiến hành “Nghiên cứu thiết kế De novo tìm kiếm hoạt chất ức chế protein 3a hướng điều trị COVID-19” với mục tiêu là: Thiết kế phân tử nhỏ có khả ức chế kênh protein 3a hướng điều trị COVID-19 Xây dựng sở liệu phân mảnh cấu trúc có khả tổng hợp hóa học trở thành thuốc Xây dựng phương pháp chuẩn hóa điểm số docking để làm giảm tỷ lệ dương tính giả thiết kế de novo CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan kênh protein 3a vi rút SARS-CoV-2 1.1.1 Nguồn gốc gen vi rút SARS-CoV-2 Coronavirus thuộc họ Coronaviridae có khả gây nhiễm trùng đường hơ hấp với triệu chứng từ nhẹ cảm lạnh thơng thường đến triệu chứng cấp tính: ho, sốt, khó thở, diễn biến đến viêm phổi nặng, suy hô hấp cấp tiến triển tử vong, đặc biệt người lớn tuổi, người có bệnh mạn tính suy giảm miễn dịch [21] Một số nghiên cứu rằng, coronavirus tiến hóa đến trạng thái gây bệnh thông qua chọn lọc tự nhiên vật chủ người sau truyền sang người [30] Chủng coronavirus phát vào năm 2019 gọi thức vi rút gây bệnh viêm đường hơ hấp cấp tính coronavirus-2 (SARS-CoV-2) thuộc chi Betacoronavirus Nó cho có nguồn gốc từ động vật hoang dã chợ Huanan Vũ Hán lây sang người [106] Dơi tê tê động vật có khả vật chủ truyền bệnh SARS-CoV-2 dựa so sánh trình tự với vi rút phân lập từ bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 [12, 47] Hình 1.1 Sắp xếp gen SARS-CoV-2 Nhìn chung cấu trúc SARS-CoV-2 mang đặc trưng chủng coronavirus với vỏ bọc gồm nhiều gai bề mặt sở hữu gen ARN khơng phân đoạn, sợi đơn dương tính với đầu 5’ 3’ poly-A cho phép hoạt động mARN chức để tổng hợp dịch mã polyprotein chép [102] Cấu trúc di truyền SARS-CoV-2 bao gồm 13-15 khung đọc mở (ORF) chứa khoảng 30.000 nucleotit Tồn bộ gen SARS-CoV-2 mã hóa khoảng 7.096 acid amin bao gồm Phụ lục Mức độ tương đồng trình tự ORF3a SARS-CoV-2 so với SARSCoV người, dơi (Bat-CoV) tê tê (Pangolin-CoV) Chú thích: Các vị trí khơng bảo tồn bơi đậm tùy vào mức độ khác biệt Phụ lục Kết điểm docking hoạt tính điểm docking mồi nhử phân mảnh cấu trúc STT Phân mảnh Phân mảnh Phân mảnh Phân mảnh Phân mảnh Điểm 1a Điểm 2a Điểm Điểm Điểm Điểm Điểm Điểm Điểm Điểm -23.2977 -33.3952 -31.0115 -39.2117 -21.3258 -25.1226 -18.0622 -21.9405 -15.0065 -17.8178 -22.2119 -32.7875 -30.0532 -38.9052 -20.4983 -23.5537 -16.9667 -19.2973 -14.0126 -14.4933 -21.2046 -29.5796 -29.0417 -37.7925 -19.7568 -22.1987 -16.1253 -17.591 -13.0067 -12.6164 -20.2203 -29.4915 -29.0126 -37.4706 -18.1182 -21.2306 -15.3409 -17.5433 -12.3177 -12.1473 -19.1379 -25.8353 -28.0039 -37.4042 -17.7953 -20.2849 -15.0957 -17.1106 -12.0348 -11.8458 -18.1448 -25.5201 -28.0024 -36.932 -16.6249 -19.6803 -14.4943 -15.0991 -11.8762 -11.286 -17.185 -25.3961 -28.0002 -36.9292 -15.6805 -18.5194 -14.2131 -14.5398 -11.6655 -10.7467 -17.121 -25.1976 -27.005 -36.8223 -14.1885 -15.8327 -14.0649 -14.2407 -11.4019 -10.4987 -16.4131 -20.4069 -27.0046 -36.715 -14.0457 -14.0482 -13.1967 -14.2207 -11.1453 -9.35897 10 -16.3508 -19.0193 -27.0044 -36.6769 -13.7098 -12.9559 -13.1848 -14.215 -10.7996 -8.05196 11 -16.0596 -26.0216 -35.4535 -12.9326 -13.1574 -14.1718 -10.6602 12 -15.7004 -26.0188 -35.2771 -12.6059 -13.1479 -12.6429 -10.4881 13 -15.6272 -26.0115 -35.0115 -11.0868 -13.1199 -12.482 -10.2142 14 -14.2391 -26.0092 -34.6133 -11.0753 -13.0905 -11.5285 -10.1344 15 -14.1396 -26.008 -34.4976 -11.0571 -12.7477 -17.8178 -10.0989 16 -14.1063 -25.0165 -34.3554 -11.0282 -12.5487 -19.4514 -9.9264 STT Phân mảnh Điểm 1a Điểm 2a Phân mảnh Phân mảnh Điểm Điểm Điểm Điểm Phân mảnh Phân mảnh Điểm Điểm Điểm 17 -13.7648 -25.0128 -34.1468 -10.8905 -12.3317 -18.5206 -9.85003 18 -13.7106 -25.0094 -33.3964 -10.8529 -12.2883 -18.5194 -9.77862 19 -13.6892 -25.0041 -33.3543 -10.8298 -12.0612 -14.2545 -9.5494 20 -13.5704 -24.0164 -33.1885 -10.7266 -11.7165 -20.2849 -9.43624 21 -13.5496 -24.011 -33.1375 -10.6089 -11.6158 -12.3988 -9.29094 22 -13.3884 -24.0032 -33.0779 -9.96823 -11.2949 -12.6401 -9.1684 23 -12.2138 -24.0029 -32.4154 -9.8683 -11.132 -11.5092 -9.00371 24 -12.1691 -23.0048 -32.3107 -9.82022 -11.0614 -19.0193 -8.94944 25 -12.1489 -23.0017 -31.2034 -9.47998 -10.5727 -20.4069 -8.69152 26 -12.1407 -23.0006 -30.2761 -9.47692 -10.4103 -22.5201 -8.60978 27 -12.1234 -23.0003 -30.0162 -9.44624 -10.203 -22.3961 -8.54241 28 -11.9152 -22.0148 -29.7092 -9.44525 -10.0804 -25.5796 -8.21316 29 -11.8639 -22.0134 -27.6601 -8.74345 -9.95338 -8.13996 30 -11.8537 -22.0132 -8.52009 -9.71234 -8.00621 31 -11.8508 -22.0016 -8.51521 -9.43099 -7.77137 32 -11.8215 -21.0076 -8.47748 -9.32146 -7.63813 33 -11.8192 -21.0026 -8.4636 -9.13517 -7.57985 Điểm STT Phân mảnh Điểm 1a Điểm 2a Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm 34 -11.8116 -21.0019 -8.46108 -8.9348 -7.3448 35 -10.178 -21.0017 -8.42149 -8.74847 -7.20256 36 -10.1237 -20.0117 -8.39359 -8.50867 -7.1394 37 -10.105 -20.0106 -8.37726 -8.46069 -7.07374 38 -10.0747 -20.0057 -8.37013 -8.37996 -7.01035 39 -10.0633 -20.0007 -7.9174 -8.21621 -6.86017 40 -9.22328 -19.031 -7.84852 -7.36597 -6.67128 41 -9.1944 -19.0097 -7.82282 -7.30943 -6.60523 42 -9.08608 -19.0034 -7.79857 -7.20258 -6.52477 43 -9.03088 -18.0377 -7.54226 -7.13593 -6.4366 44 -9.00067 -18.036 -7.4715 -7.02571 -6.30496 45 -8.87601 -18.0168 -7.45016 -6.75434 -6.12762 46 -8.84013 -17.0216 -7.42024 -6.63015 -6.00327 47 -8.81243 -17.005 -7.41523 -6.38663 -5.85135 48 -8.8047 -16.0058 -6.97499 -6.27185 -5.58115 49 -8.8003 -16.0036 -6.84194 -5.36567 -5.22792 50 -8.70274 -15.0266 -6.7329 -5.21583 -5.16718 Điểm STT Phân mảnh Điểm 1a Điểm 2a Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm 51 -7.48499 -15.0193 -6.71706 -4.13453 -5.00048 52 -7.44138 -14.0249 -6.70294 -4.08367 -4.90799 53 -7.23398 -13.0119 -6.6981 -2.53551 -4.7577 54 -7.19048 -12.0279 -6.55405 -2.03033 -4.33547 55 -7.17728 -11.0251 -6.54539 -0.50629 -4.28368 56 -6.14527 -4.03032 -6.5287 3.95696 -4.16128 57 -6.13552 0.964256 -6.50323 4.43791 -4.05261 58 -6.1149 1.00571 -6.49192 5.75476 -3.71803 59 -6.01486 -5.81411 6.49336 -3.65779 60 -5.28903 -5.69908 -3.38945 61 -5.23507 -5.53508 -3.14253 62 -5.19458 -5.51277 -2.91076 63 -5.18895 -5.50906 -2.54147 64 -5.14512 -5.48483 -2.1381 65 -4.19032 -5.4667 -1.77588 66 -4.07325 -5.46616 -1.00106 67 -4.01262 -4.62211 -0.77594 Điểm STT Phân mảnh Điểm 1a Điểm 2a Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm Điểm Phân mảnh Điểm 68 -3.22783 -4.59934 0.879473 69 -3.14174 -4.10206 1.13929 70 -3.04037 -4.05604 2.91818 71 -2.06895 -3.63443 3.59072 72 -1.29522 -2.89282 4.78339 73 -0.64918 -1.44867 5.71661 74 0.940099 1.61883 6.64515 75 1.75438 4.46797 7.66383 76 4.93583 5.11381 8.01744 77 5.00081 6.98725 10.1798 Chú thích: (a) Điểm docking mồi nhử (b) Điểm docking hoạt tính Điểm Phụ lục 67 hợp chất trình thiết kế de novo (sắp xếp theo lượng tự liên kết GBVI/WSA dG) Hợp chấta STT O=C(NCc1cc([C@H]2N(C(=O)CCc3c(C)nc(NC)nc3)C CCC2)cnc1)Nc1ccccc1 O=C(NCc1c(C(=O)OCc2c(Cc3c(C)nc(NC)nc3)cccc2)n (C)cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCOc1cc(OCC[N+]2CCC(c3nc(NC)nc(C)c3)CC 2)ccc1)Nc1ccccc1 O=C(NCc1cc2C(CCCCc3c(C)nc(NC)nc3)=[N+](C)C( C)(C)Cc2cc1)Nc1ccccc1 O=C(NC/C=C\1/[C@@H](C)CC(CC/C=C(\Cc2nc(NC) nc(C)c2)/C)=CC/1)Nc1ccccc1 O=C(NC[n+]1c(n(C)cc1)c1cc(C[N+])c(OCc2c(C)nc(NC)nc2)cc1)Nc1ccccc1 S(CCc1c(C)nc(NC)nc1)c1n(Cc2oc(CNC(=O)Nc3ccccc 3)cc2)ccn1 O=C(N/C=C/Oc1c2nc(/C=C/c3c(C)nc(NC)nc3)ccc2ccc 1)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 3.41583 11 487.6 112.1 -8.19627 4.01318 12 498.6 110.2 -7.99038 3.71245 12 491.6 101.8 -7.93048 5.51398 11 499.7 81.9 -7.92166 7.24687 11 459.6 78.9 -7.87536 3.05183 11 488.6 124.6 -7.85382 3.62456 12 477.6 109.9 -7.82534 4.79584 452.5 101.1 -7.79988 Hợp chấta STT 10 11 12 13 14 15 16 17 O=C(NCc1c2nc3N(CCC[N+]Cc4nc(NC)nc(C)c4)C=N n3c2ccc1)Nc1ccccc1 O=C(N/C=C/Oc1ncc(n2c(CNc3nc(NC)nc(C)c3)ccc2)cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCCCCC[N+][C@H]1C2=N[C@@H](c3nc(NC) nc(C)c3)CCN2CCCC1)Nc1ccccc1 O=C(NCc1c2O[C@H]([C@H](O)C[C@@H](Cc3c(C) nc(NC)nc3)C)Oc2cnc1)Nc1ccccc1 O=C(NCO/C=C(\O)/c1cc(/C(/O)=C/Oc2nc(NC)nc(C)c 2)ccc1)Nc1ccccc1 O=C(NCc1c2nc3N(CCC[N+]Cc4nc(NC)nc(C)c4)C=N n3c2ccc1)Nc1ccccc1 O=C(NC[n+]1c(n(C)cc1)c1cc(C[N+])c(OCc2c(C)nc(NC)nc2)cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCOc1c(OC)c(O)cc(OC/C=C/c2c(C)nc(NC)nc2) c1)Nc1ccccc1 O=C(NCO/C=C(\O)/c1cc(/C(/O)=C/Oc2nc(NC)nc(C)c 2)ccc1)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 0.91445 12 499.6 129.0 -7.76728 3.65888 11 470.5 118.0 -7.76306 2.85414 12 5 493.7 111.2 -7.75819 3.82058 11 478.6 130.5 -7.74343 4.54743 11 463.5 137.9 -7.7423 0.91445 12 499.6 129.0 -7.73792 3.05183 11 488.6 124.6 -7.73434 4.04235 12 465.5 126.9 -7.71709 4.54743 11 463.5 137.9 -7.7157 Hợp chấta STT 18 19 20 21 22 23 24 25 26 O=C(NCOc1ccc(C2(CNCc3nc(NC)nc(C)c3)CCOCC2) cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCc1cc([C@H]2C(C)=NN(CCc3c(C)nc(NC)nc3) C2)cnc1)Nc1ccccc1 O=C(NCOc1cc(C(CCCc2c(C)nc(NC)nc2)(C)C)ccc1)N c1ccccc1 O=C(NCOc1c(OC)cc2c([nH]c(C(=O)OCc3nc(NC)nc(C )c3)c2)c1)Nc1ccccc1 S(Cc1nc(NC)nc(C)c1)c1ccc(CNC(=[N+])NCNC(=O)N c2ccccc2)cc1 O=C(NCc1c2c(sc1)NC[N@](CC[N+]CCc1nc(NC)nc(C )c1)C2)Nc1ccccc1 O=C(NCNC1=[N+][C@H](c2occ(c3c(C)nc(NC)nc3)c2)Cc2c1scc2)Nc1ccccc1 O=C(N/C=C/Oc1cc(C2=NO/C(=C/c3nc(NC)nc(C)c3)/ N2)ccc1)Nc1ccccc1 O=C(N/C=C(/[N+]C[C@@H]1C[N+@H]([C@@H](C c2c(C)nc(NC)nc2)C)CCC1)\C)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 3.56283 12 490.6 109.4 -7.69521 3.05384 10 458.6 107.4 -7.68919 5.96578 12 447.6 88.2 -7.66855 3.9854 12 490.5 139.5 -7.65946 2.98645 13 463.6 128.9 -7.64531 0.66419 12 481.6 110.8 -7.58482 3.62715 5 486.6 118.4 -7.58209 3.30808 457.5 121.8 -7.56568 1.92019 11 453.6 100.0 -7.55341 Hợp chấta STT 27 28 29 30 31 32 33 34 35 O=C(NCOCCn1c2c(cc1)C=C[C@@H](Cc1c(C)nc(NC )nc1)C2)Nc1ccccc1 O=C(NCO[C@@H](C=N)c1ccc(OCCc2nc(NC)nc(C)c 2)cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCc1c2c(sc1)NC[N@@](CC[N+]CCc1nc(NC)nc (C)c1)C2)Nc1ccccc1 O=C(NCc1c(/C=N/c2cc(OCc3nc(NC)nc(C)c3)ccc2)occ 1)Nc1ccccc1 S(Cc1nc(NC)nc(C)c1)c1ccc(CNC(=[N+])/N=C/NC(=O )Nc2ccccc2)cc1 Clc1c(/C=N/N=C/NC(=O)Nc2ccccc2)cc(OCc2c(C)nc( NC)nc2)c(O)c1 O=C(N/C=N/C1=[N+][C@H](c2occ(c3c(C)nc(NC)nc3)c2)Cc2c1scc2)Nc1ccccc1 O=C(NCOc1cc(N2C(=O)[C@H](Cc3c(C)nc(NC)nc3)[ N+]CC2)ccc1)Nc1ccccc1 O=C(NCCCCCn1c(C)c(C=C(C)C)cc1Cc1c(C)nc(NC)n c1)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 3.23265 11 446.6 93.1 -7.52149 3.38765 13 448.5 121.3 -7.50524 0.66419 12 481.6 110.8 -7.48074 4.14183 11 470.5 113.7 -7.43723 2.88707 12 6 463.6 128.9 -7.43156 3.78033 10 467.9 133.1 -7.42669 3.52777 486.6 118.4 -7.4224 1.44224 10 476.6 125.1 -7.41673 5.79111 13 474.7 83.9 -7.41305 Hợp chấta STT 36 37 38 39 40 41 42 43 44 O=C(NCOc1cc2c(n(CCC[C@H](O)c3nc(NC)nc(C)c3) cc2)cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCO[C@H]1c2c(cccc2)C[C@H](c2ccc(c3c(C)nc(NC)nc3)cc2)C1)Nc1ccccc1 Clc1c(/C=N/NCNC(=O)Nc2ccccc2)cc(OCc2c(C)nc(N C)nc2)c(O)c1 S(=O)(=O)(CCOc1c(C)nc(NC)nc1)c1cc(OCNC(=O)Nc 2ccccc2)ccc1 O=C(NCOCC[N+]1CC[N+](C[C@H](O)c2nc(NC)nc( C)c2)CC1)Nc1ccccc1 O=C(NCOCCCn1c(N)ccc1Cc1c(C)nc(NC)nc1)Nc1ccc cc1 O=C(N/C=C/OC(=O)[C@@H](/[N+]=C\Nc1c(C)nc(N C)nc1)C)Nc1ccccc1 O=C(NCOc1cc(OC/C=C/c2c(C)nc(NC)nc2)ccc1)Nc1c cccc1 O=C(N/C=C/[N+@@H](C/C(=C/C[N+@@H](Cc1c(C )nc(NC)nc1)C)/C)C)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 4.14904 12 474.6 113.3 -7.40373 5.67017 493.6 88.2 -7.40243 3.29449 11 467.9 133.1 -7.36692 2.69302 12 10 471.5 131.5 -7.34502 -0.38 12 6 445.6 117.3 -7.31363 2.6618 12 5 423.5 119.1 -7.27592 0.99602 11 398.4 131.2 -7.25683 4.45177 11 419.5 97.4 -7.24547 1.13148 12 425.6 87.8 -7.22251 Hợp chấta STT 45 46 47 48 49 50 51 52 53 O=C(NCO[C@H](/C=N/c1c(C)cc(c2c(C)nc(NC)nc2)cc1)C)Nc1ccccc1 S(CCCNC(=O)Nc1ccccc1)c1n(c2cc(Oc3c(C)nc(NC)nc3)ccc2)cc[n+]1 O=C(N/C=C/n1nc(NC(=O)/C=C/c2c(C)nc(NC)nc2)cc1 )Nc1ccccc1 FC(F)(F)[C@@](O)(CC[N+]CNC(=O)Nc1ccccc1)c1n( Cc2c(C)nc(NC)nc2)ccn1 O=C(NC[C@@H]1OCC[N+@H](CCCc2c(Cc3c(C)nc( NC)nc3)scc2)C1)Nc1ccccc1 O=C(NCC[N+@@H](C/C(=C/C[N+@@H](Cc1c(C)nc (NC)nc1)C)/C)C)Nc1ccccc1 O=C(NC[N+]CCNCc1cnc(c2c(C)nc(NC)nc2)cc1)Nc1ccccc1 O=C(NCOc1ncnc([C@@H]2C[N+@H](C[C@H](C)c3 nc(NC)nc(C)c3)CC2)c1)Nc1ccccc1 O=C(NCC/C=N/c1c(C)ccc(/N=C/Cc2nc(NC)nc(C)c2)c 1)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 3.82055 10 432.5 100.5 -7.20653 4.72433 12 490.6 107.2 -7.17202 1.8554 10 418.5 125.9 -7.16501 0.43295 13 6 491.5 131.0 -7.15036 2.88801 12 495.7 92.6 -7.09993 0.86444 13 425.6 87.8 -7.04572 0.11513 12 6 419.5 117.8 -6.99 2.3599 11 477.6 118.4 -6.91553 3.60205 11 443.6 103.7 -6.911 STT Hợp chấta LogPb Quayc HBAd HBDe 54 O=C(NCO/C=C/NC/C=C/c1c(C)nc(NC)nc1)Nc1ccccc1 2.84239 11 368.4 100.2 -6.901 55 O=C(NCOC/C=C/C=C/Cc1c(C)nc(NC)nc1)Nc1ccccc1 3.45323 11 367.5 88.2 -6.89297 3.60205 11 443.6 103.7 -6.87194 -0.0465 10 479.6 129.3 -6.86073 2.35364 12 5 455.6 104.8 -6.82773 6.20009 13 421.6 78.9 -6.82327 3.60205 11 443.6 103.7 -6.80384 0.51207 13 459.6 122.1 -6.77768 3.37543 12 426.6 100.2 -6.75591 3.10979 12 422.6 87.8 -6.7514 56 57 58 59 60 61 62 63 O=C(NCC/C=N/c1c(C)ccc(/N=C/Cc2nc(NC)nc(C)c2)c 1)Nc1ccccc1 O=C(NCC[N+]1CCN([C@H]2[C@H](N)[C@@H]([N +]c3nc(NC)nc(C)c3)CC=C2)CC1)Nc1ccccc1 O=C(NC[C@@H]1OC(C)(C)C[C@@H](C[N+]CCCc2 c(C)nc(NC)nc2)C1)Nc1ccccc1 O=C(NCC/C=C(/CCC/C(=C/Cc1nc(NC)nc(C)c1)/C)\C )Nc1ccccc1 O=C(NCC/C=N/c1c(C)ccc(/N=C/Cc2nc(NC)nc(C)c2)c 1)Nc1ccccc1 O=C(NCC[C@H]1OCC[N+@@H](C[C@@H](O)CO Cc2nc(NC)nc(C)c2)C1)Nc1ccccc1 O=C(NC[C@@H]1NCC[C@H](CCCCOc2c(C)nc(NC) nc2)C1)Nc1ccccc1 O=C(NCCCCCc1[n+](Cc2c(C)nc(NC)nc2)ccn1C)Nc1c cccc1 KLPTf TPSAg dGh Hợp chấta STT 64 65 66 67 O=C(NCC/C=C(/CC/C=C(/Cc1c(C)nc(NC)nc1)\C)\C) Nc1ccccc1 O=C(NCC/C=N/CC/N=C/Cc1c(C)nc(NC)nc1)Nc1cccc c1 O=C(NCCCC/C=C/C=C/CNc1nc(NC)nc(C)c1)Nc1ccc cc1 O=C(NCCC[N+]C[C@@H]1C[N+@H]([C@@H](Cc2 nc(NC)nc(C)c2)C)CCC1)Nc1ccccc1 LogPb Quayc HBAd HBDe KLPTf TPSAg dGh 5.61762 12 407.6 78.9 -6.73684 2.11788 12 381.5 103.7 -6.19937 4.7317 13 4 394.5 91.0 -6.11874 1.57533 13 455.7 100.0 -5.91713 Chú thích: (a) cấu trúc hợp chất thể dạng mã SMILES, (b) hệ số phân chia octanol-nước, (c) số lượng liên kết quay được, (d) số lượng liên kết hydro nhận, (e) số lượng liên kết hydro cho, (f) khối lượng phân tử (đơn vị Da), (g) diện tích bề mặt phân cực (đơn vị Å2), (h) lượng liên kết tự GBVI/WSA dG (đơn vị kcal/mol) BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LẠI ĐỨC ANH NGHIÊN CỨU THIẾT KẾ DE NOVO TÌM KIẾM HOẠT CHẤT ỨC CHẾ PROTEIN 3A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2021 ... kế De novo tìm kiếm hoạt chất ức chế protein 3a hướng điều trị COVID- 19? ?? với mục tiêu là: Thiết kế phân tử nhỏ có khả ức chế kênh protein 3a hướng điều trị COVID- 19 Xây dựng sở liệu phân mảnh... thiết kế KIẾN NGHỊ Để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học ức chế hoạt động kênh protein 3a SARS-CoV-2, xin đưa đề xuất sau: Tiến hành nghiên cứu. .. 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày rút kết luận sau: Xây dựng quy trình thiết kế de novo lựa chọn hợp chất dẫn đường dự đốn có hoạt tính sinh học với protein 3a SARS-CoV-2