Tổng quan về một số thuốc mới trong điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy

Điều trị Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) còn nhiều thách thức cho các bác sĩ. Ở Việt Nam, phương pháp điều trị chủ yếu cho phần lớn các bệnh nhân HCRLT là điều trị hỗ trợ với truyền chế phẩm máu, thải sắt và yếu tố kích thích tạo máu. Lenadomide và các thuốc giảm quá trình Methyl hóa (hypomethylation agents) đã được Cơ quản quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa kỳ (FDA) chấp thuận trong điều trị HCRLS.

SỐ 120 | 2021 | TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG BÀI TỔNG QUAN TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY Hoàng Thị Huế1 Vũ Minh Phương1 Nguyễn Tuấn Tùng2 Phạm Quang Vinh1 Bộ m n Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội Trung tâm Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai Tác giả chịu trách nhiệm: Hoàng Thị Huế Bộ m n Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội Email: hoanghuehhtm@gmail.com Ngày nhận bài: 27/03/2021 Ngày phản biện: 05/04/2021 Ngày đồng ý đăng: 09/04/2021 TÓM TẮT Điều trị Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) nhiều thách thức cho bác sĩ Ở Việt Nam, phương pháp điều trị chủ yếu cho phần lớn bệnh nhân HCRLT điều trị hỗ trợ với truyền chế phẩm máu, thải sắt yếu tố kích thích tạo máu Lenadomide thuốc giảm trình Methyl hóa (hypomethylation agents) Cơ quản quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa kỳ (FDA) chấp thuận điều trị HCRLS Tuy nhiên, phương pháp khơng chữa khỏi bệnh, có mục đích cải thiện huyết học, cải thiện chất lượng sống làm chậm trình tiến triển bệnh Một số thuốc khác nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu điều trị HCRLST Phần chuyên đề này, xin tổng quan số thuốc điều trị HCRLST Từ khóa: Hội chứng rối loạn sinh tủy, MDS, thuốc mới, phác đồ điều trị ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tuỷ (HCRLST) nhóm bệnh lý tế bào gốc sinh máu đặc trưng sinh máu không hiệu lực Biểu bệnh giảm dòng tế bào máu ngoại vi, nguyên nhân rối loạn q trình biệt hóa trưởng thành một, hai hay ba dòng tế bào (Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) tủy xương [1] Có nhiều thể bệnh HCRLST, việc tiên lượng bệnh dựa phân nhóm tiên lượng IPSS Nếu khơng điều trị, thời gian sống thêm đạt trung bình khoảng 0,4 năm với nhóm nguy cao, 5,7 năm với nhóm nguy thấp [2] Điều trị HCRLST cịn nhiều thách thức Với nhóm bệnh nhân có điểm IPSS thấp, trung bình 1, mục tiêu điều trị cải thiện số tế bào máu, nâng cao chất lượng sống Với nhóm bệnh nhân có điểm IPSS trung bình 2, cao mục tiêu điều trị kéo dài thời gian sống, làm chậm trình chuyển Lơ xê mi [3] Hiện nay, thuốc đời với hiểu biết chế bệnh sinh cải thiện đáng kể hiệu điều trị HCRLST, làm tăng thời gian sống thêm làm chậm trình chuyển Lơ xê mi cấp [4] Một số thuốc FDA công nhận thuốc điều trị HCRLST như: Thuốc giảm q trình Methyl hóa (Hypomethylating agents: Decitabin, Azacitidin), Thuốc điều hịa miễn dịch (Immunomodulatory drug: lenaidomide) Nhóm thuốc tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng như: Thuốc ức chế Histone deacetylase, bao gồm Valproic acid, Vorinostat, Mocetinostat, Panobinostat, Pracinostat [5] Các protein lai activin receptor II Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn Trang TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2021 | SỐ 121 (activin receptor II usion protein- Sotatercept Luspatercept) dùng điều trị HCRLT nhóm nguy thấp Bước đầu thuốc cho thấy có cải thiện kết điều trị [6], [7] Phần chuyên đề này, xin giới thiệu số thuốc điều trị HCRLST THUỐC GIẢM Q TRÌNH METHYL HĨA (HYPOMETHYLATING AGENTS - HMAs) Q trình methyl hóa DNA đóng vai trò quan trọng biểu gen động vật có vú Trong q trình phát triển, số gen định trạng thái nghỉ thông qua trình gắn methyl cytosin Trong HCRLST, methyl hóa mức (Hypermethylation) làm hoạt động gen cần thiết cho q trình kiểm sốt tăng sinh, biệt hóa chết theo chương trình [8] Các thuốc giảm methyl hóa đươc nghiên cứu sử dụng điều trị HCRLST decitabin, azacitidin Theo hướng dẫn điều trị dựa chứng NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Hội Huyết học Ý (The Italian Society o Hematology), HMAs định điều trị cho HCRLST nhóm nguy cao, nhóm nguy thấp khơng đáp ứng với thuốc kích thích tạo máu 2.1 Decitabin Decitabin ức chế DNA methyltrans erases, làm giảm q trình methyl hóa, có chế tác dụng kép, phụ thuộc liều Ở hai mức liều, Decitabin gắn với DNA chép Ở liều cao, tác dụng ức chế tăng sinh tế bào cách liên kết với DNA methytrans erase bất hoạt trình tổng hợp DNA Ở liều thấp, Decitabin gây methyl hóa mức, loại bỏ phát triển tế bào ung thư, thúc đẩy q trình biệt hóa tế bào, kích thích chế miễn dịch, biểu lại gen khối u [9] Các nghiên cứu lâm sàng điều trị HCRLST với Decitabin liều 15m/m2 da, giờ, ngày liên tiếp cho thấy hiệu điều trị với tác dụng phụ chấp nhận Nghiên cứu lâm sàng pha cho thấy hiệu vượt trội Trang BÀI TỔNG QUAN Decitabin so với điều trị hỗ trợ đơn [10], với tỷ lệ đáp ứng toàn hai nhóm 17%, 0%; tỷ lệ đáp ứng phần 8% 0%, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 6% 0%, tỷ lệ cải thiện Huyết học 12% 6% Thời gian tiến triển thành Lơ xê mi cấp 12,3 tháng 7,3 tháng Ở nhóm có điểm IPSS trung bình 2, cao 12 tháng 6,8 tháng, nhóm có điểm IPSS cao 9,3 tháng 2,8 tháng Các tác dụng phụ chủ yếu Decitabin suy tủy, mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa Tỷ lệ sốt giảm bạch hạt 28 % Các tác giả nhận thấy có giảm bạch cầu trung tính, tiểu cầu, huyết sắc tố triệu chứng thường gặp bệnh nhân HCRLST Do giảm dịng tế bào máu cịn biểu bệnh Với việc cải thiện hiệu điều trị HCRLST với tác dụng phụ chấp nhận được, Decitabin FDA công nhận thuốc điều trị HCRLST năm 2006 2.2 Inqovi Hiện nay, tình hình dịch COVID-19 diễn biến phức tạp, việc hạn chế đến nơi đông người đặc biệt đối tượng nhạy cảm bệnh nhân mắc HCRLST cần thiết Trong bối cảnh đó, FDA cơng nhận Inqovi thuốc dạng uống, điều trị nhà cho bệnh nhân bị HCRLST dựa nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu điều trị thuốc Inqovi dạng kết hợp Decitabin Cedazuridine có tác dụng ức chế tổng hợp DNA ức chế Cytidine deaminase Thuốc định điều trị cho bệnh nhân HCRLS nhóm nguy cao trung bình cao Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy Inqovi có hiệu điều trị tương tự Decitabin dạng truyền tĩnh mạch [11] 2.3 Azacitidin Azacitidin chất giảm trình methyl hố, FDA cơng nhận thuốc điều trị HCRLST Azacitidin có cấu trúc tương tự Decitabin, có khả gắn vào DNA [11] ARN, ức chế q trình Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn SỐ 121 | 2021 | HOÀNG THỊ HUẾ VÀ CỘNG SỰ BÀI TỔNG QUAN tổng hợp DNA, gây chết tế bào Nghiên cửu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha cho thấy hiệu điều trị HCRLST tương tự Decitabin, với tỉ lệ đáp ứng toàn 16%, tỉ lệ đáp ứng phần 6%, thời gian chuyển thành Lơ xê mi cấp trung bình 21 tháng, so với nhóm điều trị hỗ trợ 13 tháng với biến chứng chủ yếu suy tủy xương [12] Azacitidin nghiên cứu với thuốc khác với hi vọng làm tăng tỉ lệ đáp ứng điều trị bệnh, bước đầu cho kết khả quan Azacitidin kết hợp với Etanecept (yếu tố chống hoại tử khối u) [13] THUỐC ĐIỀU HỊA MIỄN DỊCH (IMMUNOMODULATORY DRUG) Thuốc điều hịa miễn dịch (Lenalidomide, ) khơng có tác dụng ức chế trình tạo mạch máu, mà chúng tham gia q trình điều hịa miễn dịch thơng qua điều hịa Cereblon – thành phần phức hợp Ubiquitin ligase Sự thay đổi Ubiquitination gây liệu pháp điều hòa miễn dịch tạo nhiều hiệu ứng thay đổi yếu tố phiên mã, lượng cytokine, tế bào miễn dịch nhóm [14] Ở nhóm HCRLST nguy thấp có del 5q, Lenalidomide cho thấy tỉ lệ đáp ứng điều trị 85 %, cao nhiều so với tính chung nhóm HCRLST 25 % Tỉ lệ bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu khoảng 70% Tác dụng phụ gặp giảm bạch cầu, tiểu cầu, biến chứng thần kinh ngoại biên Các tác dụng phụ chấp nhận [15] Do Lenalidomide FDA nhiều hướng dẫn điều trị hiệp hội giới chấp thuận điều trị HCRLST có del 5q 4.THUỐC PROTEIN LAI ACTIVIN RECEPTOR II (ACTIVIN RECEPTOR II FUSION PROTEIN HAY ACTIVIN RECEPTOR II LIGAND TRAPS) HCRLST nhóm nguy thấp, có q mức ngun hồng cầu sắt vịng tủy xương, tế bào đầu dịng hồng cầu có tình trạng lắng đọng sắt mức ti thể Những đặc điểm hình thái học liên quan đến đột biến sinh dưỡng tế bào máu Ở đối tượng này, có bất thường q trình biệt hóa hồng cầu Hiện nay, Activin receptor II usion protein coi thuốc cho điều trị HCRLST có mức nguyên hồng cầu sắt vòng nhờ việc ức chế đặc hiệu tín hiệu bất thường TGF beta, thúc đẩy q trình biệt hóa dịng hồng cầu [16] Các thuốc đại diện gồm Sotatercept (Protein lai Activin receptor II a) Luspatercept (protein lai activing receptor II b), thuốc hoạt động ligand tray (bẫy phối tử), làm vai trò điều hòa ngược âm tính q trình tạo hồng cầu Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha cho thấy thuốc dung nạp tốt cải thiện tình trạng thiếu máu bệnh nhân HCRLST nhóm nguy thấp thất bại với yếu tố kích thích tạo hồng cầu trước [7], [6] Hiện nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha tiến hành KẾT LUẬN Nghiên cứu tiến hành tổng quan số thuốc phác đồ cập nhật điều trị Hội chứng rối loạn sinh tủy Các kết tổng quan cung cấp thơng hữu ích thực hành lâm sàng điều trị Hội chứng rối loạn sinh tủy Việt Nam TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Quang Vinh, Nguyễn Hà Thanh Hội chứng Rối loạn sinh tủy, Bài giảng sau đại học Huyết học – Truyền máu 2018: Nhà xuất Y học Greenberg P, C.C., LeBeau MM, et al International scoring system or evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes Blood, 1997(89): p 2079-88 Network., N.C.C Clinical practice guidelines in oncology: myelodysplastic syndromes 2006 Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn Trang TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2021 | SỐ 121 BÀI TỔNG QUAN Kenneth Kaushansky, M.A.L., Jose T Prchal, Marcel Levi Williams Hematology, in Myelodyslastic Syndrome 2016 p 1341- 1373 Insija Ilyas Selene, J.A.J., Muhammad Sardar Histone Deacetylase Inhibitors in Myelodysplastic Syndrome Blood, 2018 132 (1) Platzbecker U, G.U., Götze KS, et al Luspatercept or the treatment o anaemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes (PACE-MDS): a multicentre, open-label phase dose- nding study with long-term extension study Lancet Oncology, 2017 18 (10): p 1338 - 1347 Komrokji R, G.-M.G., Ades L, et al Sotatercept with long-term extension or the treatment o anaemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes: a phase 2, dose-ranging trial Lancet Haematology, 2018 (2): p 63-72 Das PM, S.R DNA methylation and cancer J Clin Oncol, 2004 15 (22): p 4632-42 Leone G, T.L., Voso MT, Lübbert M DNA methylation and demethylating drugs in myelodysplastic syndromes and secondary leukemias Haematologica, 2002 87 (12): p 1324-41 10 Kantarjian H, I.J., Rosen eld CS, Bennett JM, Albitar M, et al Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results o a phase III randomized study Cancer, 2006 106 (8): p 1794-803 11 FDA approves oral combination o decitabine and cedazuridine or myelodysplastic syndromes U.S Food and Drug Administration Available at: https://www.fda gov/drugs/drug-approvals-and-databases/ fda-approves-oral-combination-decitabinean d - ce da z u r i d i n e- m ye l o d y sp l as ti c syndromes [cited 7/12/2020] 12 Kaminskas E, F.A., Abraham S, et al Approval summary: azacitidine or treatment o myelodysplastic syndrome subtypes Clin Cancer Res, 2005 11: p 3604-8 13 Bart L Scott, A.R., Barry Storer, et al Prolonged responses in patients with MDS and CMML treatedwith azacitidine and etanercept Br J Haematol, 2010 148 (6): p 944-947 14 Zhu YX, B.E., Shi CX, et al Identi cation o cereblon-binding proteins and relationship with response and survival a ter IMiDs in multiple myeloma Blood, 2014 124 (4): p 536 - 545 15 List A,K.S., Roe DJ,etal E cacyo lenalidomide in myelodysplastic syndromes.N Engl J Med, 2005 352 (6): p 549-557 16 RS, K Activin Receptor II Ligand Traps: New Treatment Paradigm or Low-Risk MDS Curr Hematol Malig Rep, 2019 14 (4): p 346-351 ABSTRACT NOVEL THERAPIES IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME Treatment o myelodysplastic syndrome (MDS) has remained challenges or physician In Vietnam, the treatment strategies or the majority o patients with MDS are supportive care with blood trans usion, iron chelation and growth actors Lenalidomide, hypomethylation agents has been received FDA approval or treating MDS But these drugs are not cure, aim at improving cytopenia, quality o li e and delaying disease progression Several clinical trials have done to determine efective o new drugs or MDS This reviews provided several in ormations o novel therapies or MDS Keywords: Myelodysplastic syndrome, MDS, novel drugs, novel therapies Trang Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn ... cứu tiến hành tổng quan số thuốc phác đồ cập nhật điều trị Hội chứng rối loạn sinh tủy Các kết tổng quan cung cấp thơng hữu ích thực hành lâm sàng điều trị Hội chứng rối loạn sinh tủy Việt Nam... thiệu số thuốc điều trị HCRLST THUỐC GIẢM Q TRÌNH METHYL HĨA (HYPOMETHYLATING AGENTS - HMAs) Q trình methyl hóa DNA đóng vai trị quan trọng biểu gen động vật có vú Trong trình phát triển, số gen... với nhóm điều trị hỗ trợ 13 tháng với biến chứng chủ yếu suy tủy xương [12] Azacitidin nghiên cứu với thuốc khác với hi vọng làm tăng tỉ lệ đáp ứng điều trị bệnh, bước đầu cho kết khả quan Azacitidin