Phân tích cấu trúc một số indenoisoquinolin có dị vòng no ở mạch nhánh bằng các phương pháp hóa lý hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VŨ NGỌC TÂN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ INDENOISOQUINOLIN CĨ DỊ VÒNG NO Ở MẠCH NHÁNH BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VŨ NGỌC TÂN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ INDENOISOQUINOLIN CĨ DỊ VỊNG NO Ở MẠCH NHÁNH BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HĨA LÝ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LỤC QUANG TẤN THÁI NGUYÊN - 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn TS Lục Quang Tấn – Giảng viên Phân hiệu Đại học Thái Nguyên tỉnh Lào Cai tin tưởng giao đề tài, định hướng nghiên cứu, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận văn thạc sĩ Tôi xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, PGS Phạm Thị Thắm, PGS.TS Phạm Thế Chính thầy khoa Hóa học trường Đại học Khoa Học – Đại học Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình triển khai nghiên cứu, thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo cán bộ, kĩ thuật viên phịng Hóa Dược thuộc viện Hóa học, Viện hàn lâm khoa học công nghệ Việt Nam tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình triển khai nghiên cứu thực đề tài Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình tơi, bạn bè đồng nghiệp tơi - người bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Hà nội, ngày 18 tháng năm 2019 Học viên Vũ Ngọc Tân Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.1 Phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H .5 1.1.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C 12 1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 15 1.3 Tổng quan nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 17 Chương THỰC NGHIỆM 19 2.1 Hóa chất thiết bị 19 2.1.1 Hóa chất dung mơi 19 2.1.2 Thiết bị xác định phân tích cấu trúc 19 2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 20 2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc dẫn xuất indenosiquinolin 20 2.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất .21 2.2.2 Phân tích hợp chất 22 2.2.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 23 2.2.4 Phân tích hợp chất 27 2.2.5 Phân tích hợp chất 10 28 Chương KẾT QUẢ THẢO LUẬN 30 3.1 Sơ đồ chuẩn bị mẫu phân tích 30 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 31 3.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 1H-NMR .31 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 13C-NMR .32 3.3 Phân tích cấu trúc indenoisoquinolin 34 3.3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ hồng ngoại (IR) 34 3.3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 1H-NMR 35 3.3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 13C-NMR .36 3.4 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 8…………………………………37 3.4.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 37 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 3.4.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 13C-NMR .39 3.4.3 Phân tích cấu trúc hợp chất nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 40 3.5 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 41 3.5.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ hồng ngoại (IR) .41 3.5.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR .42 3.5.3.Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 13C-NMR .43 3.6 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 10 44 3.6.1.Phân tích cấu trúc hợp chất 10 phổ hồng ngoại (IR) 45 3.6.2.Phân tích cấu trúc hợp chất 10 phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 45 3.6.3.Phân tích cấu trúc hợp chất 10 phổ 13C-NMR .47 KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC CÁC PHỔ ……………………………………………………………………….54 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR: H-NMR: TLC(Thin Layer Nuclear Magnetic Resonance Spectroocopy Proton Nuclear Magenetic Resonance Spectroocopy Sắc ký lớp mỏng(SKLM) Chromatography) IR(Infrared Phổ hồng ngoại Spectrocoppy) EI-MS(Electronic Phổ khối lượng Impact Mass Spectrocopy) HMBC Heterronuclear Multiple Bond Correlation HMQC Heterronuclear Multiple Quantum Corehence HSQC Heterronuclear Single Quantum Corehence HMBC: Heteronuclear Multiple-Bond Correlation TOCSY: Total Correlation Spectroscopy HMQC-TOCSY: Heteronuclear Multiple-Quantum Correlation with additional TOCSY transfer Hz Hertz COSY: Correlation Spectroscopy NOESY Nuclear Overhauser effect spectroscopy ROESY Rotational frame nuclear Overhauser effect spectroscopy COLOC Correlation spectroscopy for Long- Rang Couplings APT Attached Proton Test DEPT Distortioness Enhancement by Polarization Transfer Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Sơ đồ chuẩn bị mẫu phân tích 30 Sơ đồ 3.2 Chuẩn bị mẫu indeno [1,2-c] isochromen-5,11-đion 31 Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp indenoisoquinolin 34 Sơ đồ 3.4 Sơ đồ chuẩn bị mẫu indenoisoquinolin 37 Sơ đồ 3.5 Sơ đồ chuẩn bị mẫu indenoisoquinolin 41 Sơ đồ 3.6 Sơ đồ chuẩn bị mẫu indenoisoquinolin 10 .44 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Phổ 1H NMR 1-xiclopentylbut-1-en-3-on Hình 1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton etylbenzen Chiều cao bậc thang đường cong tích phân tỷ lệ với số proton nhóm Hình 1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton số hợp chất Hình 1.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 3-brom-2-tert-butoxithiophen Hình 1.5 Phổ lý thuyết A2B Hình 1.6 Phổ 1H-NMR 1,3,4-tribrombut-1-in .10 Hình 1.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton stirenoxit 10 Hình 1.8 Phổ lí thuyết hệ ABX với JAX JBX a) ngược dấu, b) dấu .11 Hình 1.9 Phổ lý thuyết A2B2 .12 Hình 1.10 Phổ CHTN–13C có tương tác C–H (a) xóa tương tác C–H (b) .14 Hình 1.11 Phổ hấp thụ hồng ngoai but-2 en-1 ol 16 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 31 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất .32 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR hợp chất 33 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 33 Hình 3.5 Phổ IR hợp chất 35 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất 35 Hình 3.7 Phổ 13C-NMR hợp chất 37 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất 38 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất .39 Hình 3.10 Phổ 13C-NMR hợp chất 39 Hình 3.11 Mơ hình cấu trúc phân tử hợp chất theo phương pháp X-ray tinh thể 40 Hình 3.12 Phổ IR hợp chất 41 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR hợp chất .43 Hình 3.14 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất .43 Hình 3.14 Phổ 13C-NMR hợp chất 44 Hình 3.15 Phổ IR hợp chất 10 45 Hình 3.16 Phổ 1H-NMR hợp chất 10 .46 Hình 3.17 Phổ 13C-NMR hợp chất 10 47 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Phân tích cấu trúc hợp chất hữu số nhiệm vụ quan trọng Hóa học biết xác cấu trúc giúp có câu trả lời xác cho việc phân tích định tính, định lượng chất, góp phần làm sáng tỏ ứng dụng hợp chất đời sống cơng nghệ Để phân tích cấu trúc hợp chất hữu sử dụng kết hợp phương pháp hóa lý đại khác Mỗi phương pháp cho phép xác định số thông tin khác cấu trúc phân tử hỗ trợ lẫn việc xác định cấu trúc hợp chất hữu Ngày nay, với việc ứng dụng phương pháp hóa lý đại vào xác định cấu trúc hợp chất phức tạp góp phần làm sáng tỏ hoạt tính sinh học chúng [6÷26] Indenoisoquinolin nhóm chất nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp, phân tích cấu trúc xác định hoạt tính sinh học thời gian gần có khả ức chế phát triển tế bào ung thư theo chế ức chế topoisomerase I Indenoisoquinoline có đặc tính ổn định, khơng bị thủy phân, khơng gây độc giống Camptothecin, số dẫn chất Indotecan (1) Indimitecan (2) đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Các hợp chất có hoạt tính cao so với thuốc hệ camptothecin không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, khơng bị thủy phân khơng có vịng lacton [6,9,10,12, 14, 15] Do đó, luận văn tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hợp chất indenoisoquinolin có dị vịng no mạnh nhánh phương pháp hóa lý đại, sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu mối liên quan cấu trúc hóa học hoạt tính sinh học chúng Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Chương TỔNG QUAN 1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phổ CHTHN) viết tắt tiếng Anh NMR (nuclear Magnetic Resonance) phương pháp vật lý đại nghiên cứu cấu tạo hợp chất hữu cơ, có ý nghĩa quan trọng để xác định cấu tạo hợp chất hữu phức tạp hợp chất thiên nhiên, thuốc chữa bệnh, chất thành phần dầu mỏ Phương pháp phổ biến sử dụng CHTHN- 1H phổ CHTHN- 13C Hạt nhân nguyên tử 1H 13 C có momen từ Nếu đặt proton từ trường khơng đổi moment từ định hướng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó spin hạt nhân có tính chất lượng tử với số lượng tử +1/2 -1/2 [2] Độ chuyển dịch hoá học Hằng số chắn từ trường hiệu dụng: Hằng số chắn xuất hai nguyên nhân: - Hiệu ứng nghịch từ: điện tử bao quanh nguyên tử sinh từ trường riêng, ngược chiều với từ trường ngồi nên làm giảm tác dụng lên hạt nhân nguyên tử Lớp vỏ điện tử dày đặc từ trường riêng ngược chiều với từ trường ngồi lớn tức số chắn lớn - Hiệu ứng thuận từ: bao quanh phân tử lớp vỏ điện tử, điện tử chuyển động sinh dịng điện vịng, xuất diện từ trường riêng có hướng thay đổi ngược hướng hướng với từ trường Tập hợp tất điểm đường sức mà tiếp tuyến vng góc với từ trường ngồi tạo nên mặt parabol Phía mặt parabol, từ trường tổng hợp nhỏ B0 từ trường riêng ngược hướng với từ trường ngồi, cịn phía ngồi parabol từ trường tổng hợp lớn B0 từ trường riêng hướng với từ trường ngồi Do số chắn phía ngồi parabol nhỏ cịn phía có số chắn lớn nghĩa độ chuyển dịch học proton nằm phía ngồi parabol lớn cịn phía nhỏ Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 55 Hình 1.5 Phổ lý thuyết A2B Hình 1.6 Phổ 1H-NMR 1,3,4-tribrombut-1-in Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 56 Hình 1.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton stirenoxit Hình 1.8 Phổ lí thuyết hệ ABX với JAX JBX a) ngược dấu, b) dấu Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 57 Hình 1.9 Phổ lý thuyết A2B2 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 58 Hình 1.10 Phổ CHTN–13C có tương tác C–H (a) xóa tương tác C–H (b) Hình 1.11:Phổ hấp thụ hồng ngoai but-2 en-1 ol Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 59 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất Hình 3.2 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 60 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR hợp chất Hình 3.4 Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 61 Hình 3.5: Phổ IR hợp chất Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 62 Hình 3.7 Phổ 13C-NMR hợp chất Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 63 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất Hình 3.10 Phổ 13C-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 64 Hình 3.11 Mơ hình cấu trúc phân tử hợp chất theo phương pháp X-ray tinh thể Hình 3.12 Phổ IR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 65 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR hợp chất Hình 3.14 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 66 Hình 3.14 Phổ 13C-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 67 Hình 3.15 Phổ IR hợp chất 10 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 68 Hình 3.16 Phổ 1H-NMR hợp chất 10 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 69 Hình 3.17 Phổ 13C-NMR hợp chất 10 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ...ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VŨ NGỌC TÂN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ INDENOISOQUINOLIN CĨ DỊ VÒNG NO Ở MẠCH NHÁNH BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HĨA LÝ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích. .. tích cấu trúc số hợp chất indenoisoquinolin có dị vịng no mạnh nhánh phương pháp hóa lý đại, sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu mối liên quan cấu trúc hóa học hoạt tính sinh học chúng Số hóa. .. 3.3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 1H-NMR 35 3.3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 13C-NMR .36 3.4 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 8…………………………………37 3.4.1 Phân tích cấu trúc