Phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất n 1 3 5 11dioxo 5 11 dihydro 6h indeno1 2 cisoquinolin 6 yl 2 hydroxypropyl 1h1 2 3 triazol 4 yl methyl benzamide

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ––––––––––––––––––––– NGUYỄN THỊ TIỀN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA SỐ DẪN XUẤT N-((1-(3-(5,11-DIOXO-5,11-DIHYDRO-6HINDENO 1,2 − c ISOQUINOLIN-6-YL)-2-HYDROXYPROPYL)1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHYL)BENZAMIDE LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2019 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN THỊ TIỀN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA SỐ DẪN XUẤT N-((1-(3-(5,11-DIOXO-5,11-DIHYDRO-6H- INDENO 1,2 − c ISOQUINOLIN-6-YL)-2-HYDROXYPROPYL)-1H-1,2,3TRIAZOL-4-YL)METHYL)BENZAMIDE Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 8.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Thắm THÁI NGUYÊN - 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập, nghiên cứu, để hoàn thành luận văn này, em xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS.Phạm Thị Thắm, cô giao đề tài, tận tình bảo truyền lửa đam mê nghiên cứu cho em suốt trình làm thực nghiệm, người tận tâm, dày công hướng dẫn để em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Khoa Hóa học trường Đại Học Khoa học- ĐHTN, đặc biệt thầy Phạm Thế Chính, tập thể thầy cơ, anh chị bạn khoa Hóa Học Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Tự Nhiên tạo điều kiện giúp đỡ em nhiều thực nghiệm thời gian nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu toàn thể cán giáo viên trường THPT Quế Võ số 1- Bắc Ninh tạo điều kiện thuận lợi thời gian công việc để em tập trung nghiên cứu hồn thành đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, thầy dạy dỗ, ủng hộ, động viên giúp đỡ em hoàn thành luận văn Tác giả luận văn Nguyễn Thị Tiền MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT a DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ b DANH MỤC PHỤ LỤC c DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ d MỞ ĐẦU Chương : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1 Phương pháp phổ khối lượng 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.(NMR) 1.2 Indenoisoquinolines 13 1.3 Mục tiêu nghiên cứu 14 Chương 2: THỰC NGHIỆM 15 2.1 Hóa chất thiết bị 15 2.1.1 Phương pháp chuẩn bị mẫu nghiên cứu 15 2.1.2 Hóa chất dung môi 15 2.1.3 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 15 2.1.4 Thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 16 2.2.1 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu hợp chất (8) 17 2.2.2 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu hợp chất (9) 17 2.2.3 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu chất (10) 18 2.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 19 2.3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất (8) phương pháp phổ NMR 19 2.3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất (9) phương pháp phổ NMR 20 2.3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất (10) phương pháp phổ NMR 21 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23 3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất (8) 23 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất (9) 26 3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất (10) 30 KẾT LUẬN 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 37 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DIPEA DIEA N,N’- Di-iso-propyletyl amin DMF Dimetyl formamit DMSO Dimetyl sulfoxit EtOH Etanol MeOH Metanol NMR Nuclear Magnetic Resonance t-BuOH ter-Butanol THF Tetrahidrofuran a DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phổ MS bezamit (M=121) Hình 1.2 Phổ hồng ngoại (IR) pentamethylbenzene C11H16 Hình 1.3 Sơ đồ máy cộng hưởng từ hạt nhân Hình 1.4 Độ dịch chuyển hóa học proton phổ 1H-NMR 10 Hình 1.5 Giá trị số tương tác spin-spin J 11 Hình 1.6 Phổ HMBC 13 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất (8) 23 Hình 3.2 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất (8) vùng thơm 24 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR hợp chất (8) vùng 6ppm 24 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR hợp chất (8) 25 Hình 3.5 Phổ 13C-NMR giãn hợp chất (8) 26 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất (9) 27 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm hợp chất (9) 27 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR giãn hợp chất (9) 28 Hình 3.9 Phổ 13C hợp chất (9) 29 Hình 3.10 Phổ 13C -NMR giãn hợp chất (9)…………………………29 Hình 3.11 Phổ 13C- giãn vùng 142ppm hợp chất (9) .30 Hình 3.12 Phổ 1H-NMR hợp chất (10) 31 Hình 3.13 Phổ 1H -NMR giãn hợp chất (10) 31 Hình 3.14 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất (10) vùng từ 8-6.9 ppm 32 Hình 3.15 Phổ 13C-NMR hợp chất (10) 33 Hình 3.16 Phổ C-NMR giãn hợp chất (10) vùng 140 ppm - 13 112ppm 33 Hình 3.17 Phổ 13C-NMR hợp chất (10) vùng 75ppm-0ppm 34 Hình 3.18 Phổ 13C-NNM hợp chất (10) vùng giãn 190-100 ppm 34 b DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Chuẩn bị chất (8) 18 Sơ đồ 2.2 Chuẩn bị chất (9) 19 Sơ đồ 2.3 Chuẩn bị chất (10) 19 c DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H - NMR chất (8) Phụ lục 2: Phổ 13C - NMR chất (8) Phụ lục 3: Phổ 1H - NMR chất (9) Phụ lục 4: Phổ 13C - NMR chất (9) Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR chất (10) Phụ lục 6: Phổ 13C - NMR chất (10) d MỞ ĐẦU Từ lâu phương pháp phân tích hữu phát triển nhằm xác định cấu trúc hợp chất Khởi đầu phương pháp đơn giản phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, đo điểm nóng chảy… Đến ngày loạt phương pháp đời như: NMR chiều, chiều, phổ CD, phổ X-ray phân tử,… giúp cho việc xác định cấu trúc hợp chất hữu trở nên rõ ràng, xác nhanh nhiều so với trước Phân tích hữu trở thành phần quan trọng hóa học đời sống Các hợp chất indenoisoquinoline (1, 2, 3) có hoạt tính chống ung thư cao so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin, không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền khơng bị thủy phân khơng có vịng lacton Tuy nhiên, hợp chất indenoisoquinoline hợp chất có cấu trúc tương đối phức tạp vấn đề phân tích xác định cấu trúc cách xác hợp chất nhằm hướng tới việc xem xét vị trí tương tác quan trọng hợp chất với receptor phân tử vấn đề quan trọng lý thú Vì đề tài “ phân tích cấu trúc số hợp chất N-((1-(3-(5,11dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide ” phương pháp hóa lý đại có ý nghĩa khoa học thực tiễn Nội Dung nhiệm vụ luận văn đặt : - Nghiên cứu chuẩn bị mẫu dẫn xuất indenoisoquinolin: N-((1-(3(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2- Hình 3.9 Phổ 13C hợp chất (9) Hình 3.10 Phổ 13C -NMR giãn hợp chất (9) 29 Hình 3.11 Phổ 13C- giãn vùng 142ppm hợp chất (9) Trên phổ 13 C-NMR ta thấy xuất tín hiệu cacbon (C=O) 191,1 ppm, tín hiệu cacbon vịng triazol 157,4 ppm 141,4 ppm Tín hiệu nguyên tử cacbon vùng thơm δ (ppm): 164,8; 162,8; 137,2; 134,3; 134,0; 133,3; 131,9 (3xC); 131,1 (2xC); 130,9; 128,5; 128,0; 127,5; 127,0; 126,3; 124,6; 122,8; 122,5; 122,2; 107,1 tín hiệu nguyên tử cacbon vùng no δ (ppm): 66,9; 58,1; 53,2; 47,8 Các liệu phổ chứng minh sản phẩm thu (1-(3-(5,11Dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl 4-bromobenzoate (9) 3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất (10) Hợp chất (10) chuẩn bị thông qua phản ứng click hợp chất (7x) (7) (sơ đồ 2.3) Cấu trúc hợp chất (10) phân tích thơng qua phương pháp phổ 30 Hợp chất (10) xác định cấu trúc phương pháp phổ NMR Kết thu chụp 1H -NMR thể hình 3.12; 3.13 3.14 Hình 3.12 Phổ 1H-NMR hợp chất (10) Hình 3.13 Phổ 1H -NMR giãn hợp chất (10) 31 Hình 3.14 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất (10) vùng từ 8-6.9 ppm Trên phổ 1H-NMR hợp chất (10) ta thấy đầy đủ tín hiệu của nguyên tử H phân tử Tín hiệu H nhóm NH 10,33 ppm (1H, s); tín hiệu H vịng triazol 8,73 ppm (1H, s) Tín hiệu H nhóm OMe 3,85 ppm (3H, s) 3,5 ppm (3H, s) Tín hiệu nguyên tử H lại δ (ppm): 8,50 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,39 (1H, s); 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,76-7,82 (2H, m); 7,58 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7,52-7,55 (3H, m), 7,427,48 (3H, m); 7,36-7,40 (2H, m); 7,31-7,34 (1H, td, J =2,0; 7,5 Hz); 7,16-7,18 (1H, dd, J = 2,0; 8,5 Hz); 7,10-7,14 (1H, t, J = 8,0 Hz); 7,00-7,05 (2H, m); 6,94 (1H, m); 5,97-6,01 (1H, m); 5,21-5,25 (1H, dd, J = 5,5; 10,0 Hz); 5,155,19 (1H, dd, J = 4,0; 15,0 Hz); 5,04-5,08 (1H, dd, J = 4,0; 15,0 Hz); 4,894,94 (1H, dd, J = 2,0; 15,0 Hz), 32 Hình 3.15 Phổ 13C-NMR hợp chất (10) Hình 3.16 Phổ 13C-NMR giãn hợp chất (10) vùng 140 ppm - 112ppm 33 Hình 3.17 Phổ 13C-NMR hợp chất (10) vùng 75ppm-0ppm Hình 3.18 Phổ 13C-NNM hợp chất (10) vùng giãn 190-100 ppm 34 Trên phổ 13C-NMR ta thấy xuất đầy đủ tín hiệu nguyên tử cacbon phân tử hợp chất 10 δ (ppm): 189,79; 165,29; 164,52; 162,69; 159,19; 158,88; 156,39; 146,53; 139,70; 136,73; 136,17; 134,26; 134,02; 133,22; 131,66; 131,58; 131,09; 130,83; 129,57; 129,54; 129,4; 129,28; 128, 65; 128,08; 127,32; 123,86; 123,06; 122,60; 122,57; 122,37; 121,27; 120,68; 119,89; 119,84; 117,19; 113,26; 112,91; 107,23; 69,50; 55,34; 55,03; 50,20; 45,19 Như phương pháp phổ đại cấu trúc hợp chất (10) chứng minh 35 KẾT LUẬN Luận văn hoàn thành nội dung sau: - Nghiên cứu chuẩn bị mẫu dẫn xuất indenoisoquinolin: N-((1-(3(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide phản ứng hóa hữu đại Trong mẫu chuẩn bị có mẫu chưa công bố tài liệu 1-(5,11-dioxo-5,6a,11,11a-tetrahydro-6H-indeno[1,2c]isoquinolin-6-yl)-3-(4-(3-(3-methoxybenzamido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol1-yl)propan-2-yl 3-methoxybenzoate (hợp chất 10) - Phân tích cấu trúc hợp chất (1-(3-(5,11-dioxo-5,11-dihydro6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4yl)methyl 4-chlorobenzoate; N-((1-(3-(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H- indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4yl)methyl)-4-methylbenzamide 1-(5,11-dioxo-5,6a,11,11a-tetrahydro-6Hindeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-3-(4-(3-(3-methoxybenzamido)phenyl)-1H1,2,3-triazol-1-yl)propan-2-yl 3-methoxybenzoate Đặc biệt phân tích để vị trí quan trọng phân tử hidro vòng triazol cacbon vòng triazol 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tài liệu tiếng Việt: Lê Hoàng Duy (2016), Các phương pháp phổ nghiệm xác định cấu trúc hợp chất hữu Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội Đặng Tại, Trần quốc Sơn(1998), hóa học hữu cơ, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (2010), hóa hữu tập 1, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội Nguyễn Đình Triệu (2018), phương pháp phổ khối lượng sắc ký khối phổ, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Đình Triệu (2007), phương pháp phổ hóa học hữu sinh hóa, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Văn Tuyến (2012), Hóa hữu nâng cao - Các phương pháp tổng hợp hữu đại- NXB Khoa học kỹ thuật II Tài liệu tiếng Anh: Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 4430 Brian M Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Alkenylindenoisoquinoline Evaluation Topoisomerase of Cytotoxic 11- I Inhibitors and Indenoisoquinoline - Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 - 3282 10 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, 37 Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 - 2605 11 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and CarbohydrateSubstituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen Bonding, and Biological Activity”, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4937 - 4953 12 Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 2263 13 Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 1276-1281 14 Xiangshu Xiao, Andrew Morrell, Phillip E Fanwick and Mark Cushmana, “On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4-dihydro-3-phenyl1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”, Tetrahedron, 2006, 62, 9705-9712 15 Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs 38 Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862 16 Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen,Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-diones: Versatile intermediates for the design and synthesis of topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 18461849 17 Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A Vroman, Anna K Fukunaga, Brian M Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic Non-Camptothecin Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3688-3698 18 Muthusamy Jayaraman, Brian M Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Mark Cushman, “Synthesis of New Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249 19 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 56515661 20 Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 446-457 39 21 Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734 22 Daniel E Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 1495−1512 23 Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and Won-Jea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5763-5767 24 Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van, Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534 25 Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J Southan,Jon G Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103 26 Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eung- seok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5-amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1924-1929 40 27.Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart and Mark Cushman, “Synthesis and Mechanism of Action Studies of a Series of Norindenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons Reveal an Inhibitor with a Flipped Orientation in the Ternary DNAEnzyme-Inhibitor Complex As Determined by X-ray Crystallographic Analysis”, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 4803-4814 28 Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011 29 Trung Xuan Nguyen, Monica Abdelmalak, Christophe Marchand, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Nitrated 7‑, 8‑, 9‑, and 10-Hydroxyindenoisoquinolines as Potential Dual Phosphodiesterase Topoisomerase I (TDP1) I Inhibitors”, (Top1)−Tyrosyl-DNA Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3188−3208 30 Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon, “Suzuki-Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1481-1484 31 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Yves Pommier, Patricia A Ragazzon, Nichola C Garbett, Jonathan B Chaires, Melinda Hollingshead, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Bisindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 5129-5140 32 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors 41 Substituted with Nitrogen Heterocycles”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 6283-6289 33 Lian Chen, Martin Conda-Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Eun-Jung Park, Tamara P Kondratyuk, John M Pezzuto, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, Identification, “Synthesis, and Biological Evaluation of the Metabolites of 3-Amino-6-(3′aminopropyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-(6H)dione (AM6−36), a Promising Rexinoid Lead Compound for the Development of Cancer Chemotherapeutic and Chemopreventive Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5965−5981 34 Andrew Morrell, Michael S Placzek, Jamin D Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2040-2048 35 Martin Conda - Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T Cobb, Christophe Marchand, Keli Agama, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G Stephen, Lakshman K Bindu, Yves Pommier Mark Cushman, ”Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1) and Topoisomerase I (Top1)”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 182−200 36 Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, “ Synthesis and Biological Evaluation of the First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)−Topoisomerase I (Top1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 4457−4478 42 37 Gang Ahn, Amélie Lansiaux, Jean-Francois Goossens, Christian Bailly, Brigitte Baldeyrou, Nadège Schifano-Faux, Pierre Grandclaudon, Axel Couture, Adina Ryckebusch, “Indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones conjugated to amino acids: Synthesis, cytotoxicity, DNA interaction, and topoisomerase II inhibition properties”, Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2010, 18, 8119-8133 38 Xiaoli Xu, Fang Liu, Shengmiao Zhang, Jianmin Jia, Zhiyu Li, Xiaoke Guo, Yong Yang, Haopeng Sun, Qidong You, “Indenoisoquinoline derivatives as topoisomerase I inhibitors that suppress angiogenesis by affecting the HIF signaling pathway”, Biomedicine & Pharmacotherapy , 2013, 67 , 715-722 43 ... 13 6, 73; 13 6 ,17 ; 13 4 , 26 ; 13 4, 02; 13 3 ,22 ; 13 1 ,66 ; 13 1 ,58 ; 13 1,09; 13 0, 83; 12 9 ,57 ; 12 9 , 54 ; 12 9 ,4; 12 9 ,28 ; 12 8, 65 ; 12 8,08; 12 7 , 32 ; 12 3, 86; 12 3, 06; 12 2 ,60 ; 12 2 ,57 ; 12 2 ,37 ; 12 1 ,27 ; 12 0 ,68 ; 11 9,89; 11 9, 84; ... 12 9 ,57 ; 12 9 , 54 ; 12 9 ,4; 12 9 ,28 ; 12 8, 65 ; 12 8,08; 12 7 , 32 ; 12 3, 86; 12 3, 06; 12 2 ,60 ; 12 2 ,57 ; 12 2 ,37 ; 12 1 ,27 ; 12 0 ,68 ; 11 9,89; 11 9, 84; 11 7 ,19 ; 11 3, 26 ; 11 2, 91; 10 7, 23 ; 69 ,50 ; 55 , 34 ; 55 , 03; 50 ,20 ; 45 ,19 22 ... OMe); 3, 5 (3H, s, OMe) 13 C-NMR(DMSO, 12 5MHz): 18 9,79; 16 5, 29 ; 16 4 , 52 ; 16 2, 69 ; 15 9 ,19 ; 15 8,88; 15 6 ,39 ; 14 6, 53 ; 13 9,70; 13 6, 73; 13 6 ,17 ; 13 4 , 26 ; 13 4, 02; 13 3 ,22 ; 13 1 ,66 ; 13 1 ,58 ; 13 1,09; 13 0, 83; 12 9 ,57 ;