Đang tải... (xem toàn văn)
¸i lùc vµ hiÖu lùc kh«ng ph¶i lóc nµo còng ®i cïng nhau: acetylcholin lµ chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh cña hÖ phã giao c¶m, khi g¾n vµo receptor M, g©y hiÖu lùc lµm t¨ng tiÕt níc bät, co ®å[r]
(1)Bài 2: đại cương Dược lực học Mục tiêu học tập:Sau học xong này, sinh viờn cú kh nng:
1 Trình bày chế tác dụng thuốc qua receptor không qua receptor. 2 Phân biệt cách tác dụng cđa thc.
3 Trình bày yếu tố thuộc thân thuốc định tác dụng thuốc (lý hóa, cấu trúc, dạng bào chế).
4 Nêu yếu tố phía người bệnh có ảnh hưởng đến tác d ụng thuốc (tuổi, quen thuốc).
5 Trình bày trạng thái tác dụng đặc biệt thuốc.
Dược lực học nghiên cứu tác dụng thuốc lên thể sống, giải thích chế tác dụng sinh hóa sinh lý thuốc Phân tích đầy đủ tác dụng, cung cấp sở cho việc dùng thuốc hợp lý điều trị Đây nhiệm vụ khó khăn lớn dược lực học
1 Cơ chế tác dụng thuốc 1.1. Receptor
- Tác dụng phần lớn thuốc kết tương tác thuốc với receptor (thể thụ cảm) Receptor thành phần đại phân tử (macromolécular) tồn với l ượng giới hạn trong số tế bào đích, nhận biết cách đặc hiệu phân tử "thông tin" tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), tác nhân ngoại lai (chất hóa học, thuốc) để gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu, kết tác dụng tương hỗ đó.
Thành phần đại phân tử receptor thường protein có protein có cấu trúc phức tạp để nhận biết đặc hiệu phân tử có cấu trúc chiều
Receptor cã chøc phËn:
1) Nhận biết phân tử thơng tin (hay cịn gọi ligand) gắn đặc hiệu phân tử vào receptor theo liên kết hóa học:
- Liên kết ion: chất hóa học mang điện tích (như nhóm amoni bậc cuả acetylcholin có điện tích dương), gắn vào vùng mang điện tích trái dấu receptor theo liên kết này, với lực liên kết khoảng 5- 10 kcal/ mol
- Liên kết hydro: phân bố không đồng electron phân tử nên có mối liên kết nguyên tử hydro với ngun tử có điện tích âm cao oxy, nitơ fluor Lực liên kết khoảng 2- kcal/ mol
(2)Các lực liên kết thuận nghịch
- Liên kết cộng hóa trị: lực liên kết nguyên tử cặp điện tử chung Vì lực liên kết lớn 50- 150 kcal/ mol nên liên kết không thuận nghịch nhiệt độ thể, khơng có chất xúc tác Loại liên kết gặp Thí dụ liên kết chất alkyl hóa với tế bào ung thư, thuốc ức chế enzym mono- amin oxydase (MAOI), thuốc trừ sâu lân hữu với cholinesterase
Mét phân tử thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết Thí dụ: acetylcholin gắn vào receptor M- cholinergic:
Hình 2.1 Phức hợp acetylcholin - receptor M Acetylcholin gắn vào receptor M theo đường nối sau: - Hai O chức ester tạo liên kết hydro với receptor
- Nhãm CH2- CH2 g¾n víi receptor b»ng liên kết phân tử (lực Van - der- Waals)
- Hai gốc CH3 amin bậc gắn vào khoang vị trí anion lực
Van- der- Waals
2) Chuyển tác dụng tương hỗ ligand receptor thành tín hiệu để gây đáp ứng tế bào.Các receptor nằm nhân tế bào hoạt hóa ligand gắn vị trí đặc hiệu ADN nằm vùng điều hòa gen, gây chép gen đặc hiệu (receptor hormon steroid, vitamin D3 ).Các receptor nằm màng tế bào xa nhân nên khơng tham gia trực tiếp vào chương trình biểu gen Khi ligand tác động lên receptor làm sản xuất phân tử trung gian - "người truyền tin thứ 2" (AMPv, GMPv, IP3, Ca2+, diacetyl glycerol )- Những chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hóa tế bào, với khơng có thay đổi biểu gen (receptor adrenalin, benzodiazepin )
Nh vËy, thuèc gắn vào receptor tế bào gây tác dụng sinh lý Nhưng có thuốc gắn vào tế bào mà không gây tác dụng gì, nơi gắn thuốc gọi nơi tiếp nhận (acceptor) receptor câm, (silent receptor) thuốc mê gắn vào tế bào mỡ, digitalis gắn vào gan, phổi, thận
(3)hiệu lực (efficacy) thuốc receptor đó. lực hiệu lực khơng phải lúc nhau: acetylcholin chất dẫn truyền thần kinh hệ phó giao cảm, gắn vào receptor M, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim ; atropin có lực receptor M mạnh acetylcholin nhiều nên đẩy acetylcholin khỏ i receptor M, thân lại khơng có hiệu lực lâm sàng, tác dụng atropin quan sát tác dụng thiếu vắng acetylcholin receptor M: khô miệng (giảm tiết nước bọt), giãn đồng tử, nhịp tim nhanh
1.2. Các chế tác dụng thuốc
1.2.1 Tác dụng thuốc thông qua receptor
Thuốc tác dụng trực tiếp receptor chất nội sinh (hormon, chất dẫn truyền thần kinh): nhiều thuốc tác dụng receptor sinh lý thường mang tính đặc hiệu Nếu tác dụng thuốc lên receptor giống với chất nội sinh, gọi chất đồng vận hay chất chủ vận (agonists), pilocarpin receptor M - cholinergic Nếu thuốc gắn vào receptor, không gây tác dụng giống chất nội sinh, trái lại, ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor, gây tác dụn g ức chế chất đồng vận, gọi chất đối kháng (antagonists), d- tubocurarin tranh chấp với acetylcholin receptor N vân
- Một số thuốc thơng qua việc giải phóng chất nội sinh thể để gây tác dụng: amphetamin giải phóng adren alin thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giãn mạch
Xét nhiều mặt, protein nhóm quan trọng receptor - thuốc Do đó, ngồi receptor tế bào, receptor thuc cũn l:
- Các enzym chuyển hóa điều hòa trìn h sinh hóa bị thuốc ức chế hoạt hóa:
Thuốc øc chÕ enzym: captopril øc chÕ enzym chuyÓn angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính dùng chữa cao huyết áp; thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase, làm giảm tổ ng hợp prostaglandin nên có tác dụng hạ sốt, chống viêm; thuốc trợ tim digitalis øc chÕ Na+- K+ ATPase
Thuốc hoạt hóa enzym: yếu tố vi lượng Mg2+, Cu2+, Zn2+ hoạt hóa nhiều enzym protein kinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều q trình chuy ển hóa tế bào
- Các ion: thuốc gắn vào kênh ion, làm thay đổi vận chuyển ion qua màng tế bào Novocain cản trở Na+ nhập vào tế bào thần kinh, ngăn cản khử cực nên có tác dụng gây tê; benzodiazepin làm tăng nhập Cl- vào tế bào, gõy an thn.
1.2.2 Tác dụng thuốc không qua receptor
Một số thuốc có tác dụng khơng phải kết hợp với receptor - Thuốc có tác dụng tính chất lý hóa, khơng đặc hiệu:
(4)Isosorbid, mannitol dùng liều tương đối cao, làm tăng áp lực thẩm thấu huyết tương Khi lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ống thận, làm tăng áp lực thẩm thấu ống thận, có tác dụng lợi niệu
Những chất tạo chelat hay cịn gọi chất "càng cua" có nhóm có cực OH, SH, -NH2, dễ tạo phức với ion hóa trị 2, đẩy chúng khỏi thể Các c hất "càng cua" EDTA (ethyl diamin tetra acetic acid), BAL (British anti lewisit - dimercaprol), d- penicilamin thường dùng để chữa ngộ độc kim loại nặng Cu2+, Pb2+, Hg2+ thải trừ Ca2+ ngộ độc digital
Than hoạt hấp phụ hơi, độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc
Các base yếu làm trung hòa dịch vị acid dùng để chữa loét dày (kháng acid), hydroxyd nhơm, magnesi oxyd
- Thuốc có cấu trúc tương tự chất sinh hóa bình thường, thâm nhập vào thành phần cấu trúc tế bào, làm thay đổi chức phận tế bào Thuốc giống purin, giống pyrimidin, nhập vào acid nucleic, dùng chống ung thư, chống virus Sulfamid gần giống paraamino benzoic acid (PABA), làm vi khuẩn dùng "nhầm", không phát triển
2 C¸c c¸ch t¸c dơng cđa thuốc
Khi vào thể, thuốc có c¸ch t¸c dơng sau:
2.1. T¸c dơng chỗ toàn thân:
- Tác dụng chỗ tác dụng nơi thuốc tiếp xúc, thuốc chưa hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn da, thuốc làm săn niêm mạc (tani n), thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hóa (kaolin, hydroxyd nhôm)
- Tác dụng toàn thân tác dụng xẩy sau thuốc hấp thu vào máu qua đường hơ hấp, đường tiêu hóa hay đường tiêm: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu Như vậy, tác dụng tồn thân khơng có nghĩa thuốc tác dụng khắp thể mà thuốc vào máu để "đi" khắp thể
Tác dụng chỗ tồn thân gây hiệu trực tiếp gián tiếp: tiêm d -tubocurarin vào tĩnh mạch, thuốc trực tiếp tác dụng lên vận động làm liệt vân vàgián tiếp làm ngừng thở hồnh liên sườn bị liệt khơng phải thuốc ức chế trung tâm hô hấp Mặt khác, tác dụng gián tiếp cịn thơng qua phản xạ: ngất, ngửi ammoniac, dây thần kinh niêm mạc đường hơ hấp bị kích thích, gây phản xạ kích thích trung tâm hơ hấp vận mạch hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh
2.2. Tác dụng tác dụng phụ
- Tác dụng tác dụng để điều trị
- Ngồi tác dụng điều trị, thuốc cịn gây nhiều tác dụng khác, khơng có ý nghĩa điều trị, gọi tác dụng không mong muốn, tác dụng dụng ngoại ý (adverse drug reactions -ADR) Các tác dụng ngoại ý gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nơn, ngủ), gọi tác dụng phụ; gây phả n ứng độc hại (ngay với liều điều trị) xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu, tụt huyết áp đứng
(5)chính), gây nhức đầu, nhịp tim nhanh (tác dụng phụ), ho, phù chân, tăng enzym gan, tụt huyết áp (tác dụng độc hại)
Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng giảm tác dụng khơng mong muốn Thí dụ uống thuốc chẹn giao cảm với nifedipin làm giảm tác dụng làm tăng nhịp tim, nhức đầu nifedipin Cũng thay đổi đường dùng thuốc dùng thuốc đặt hậu mơn để tránh tác dụng khó uống, gây bun nụn
2.3. Tác dụng hồi phục không håi phôc
- Tác dụng hồi phục: sau tác dụng, thuốc bị thải trừ, chức phận quan lại trở bình thường Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh lại có trạng thái bình thường, tỉnh táo
- Tác dụng không hồi phục: thuốc làm hoàn toàn chức ph ận tế bào, quan Thí dụ: thuốc chống ung thư diệt tế bào ung thư, bảo vệ tế bào lành; thuốc sát khuẩn bơi ngồi da diệt vi khuẩn khơng ảnh hưởng đến da; kháng sinh cloramphenicol có tai biến gây suy tủy xương
2.4. T¸c dơng chän läc
T¸c dụng chọn lọc tác dụng điều trị xẩy sím nhÊt, râ rƯt nhÊt ThÝ dơ aspirin ng liỊu - g/ ngày có tác dụng hạ sốt giảm đau, uống liều - g/ ngày có tác dụng chống viêm; digitalis gắn vào tim, nÃo, gan, thận với liều điều trị, có tác dụng tim; albuterol (Salbutamol- Ventolin) kích thích chän läc receptor 2 adrenergic
Thuèc cã t¸c dụng chọn lọc làm cho việc điều trị trở nên dễ dàng hơn, hiệu hơn, tránh nhiều tác dơng kh«ng mong mn
3 Những yếu tố ảnh huởng đến tác dụng thuốc: 3.1. Về thuốc
3.1.1 Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược lực học thuốc.
Như ta biết, thuốc muốn có tác dụng, phải gắn vào receptor (ái lực với receptor) sau hoạt hóa receptor (có hiệu lực hay tác dụng dược lý) Receptor mang tính đặ c hiệu thuốc phải có cấu trúc đặc hiệu Receptor ví ổ khóa thuốc chìa khóa Một thay đổi nhỏ cấu trúc hóa học (hình dáng phân tử thuốc) gây thay đổi lớn tác dụng
Như việc tổng hợp thuốc thường nhằm:
- Làm tăng tác dụng điều trị giảm tác dụng không mong muốn Khi thêm F vào vị trí CH 3 vào vị trí 16 corticoid (hormon vỏ thượng thận), ta betametason có tác dụng chống viêm gấp 25 lần khơng có tác dụng giữ Na+ corticoid, tránh phải ăn nhạt.
(6)Sulfanilamid PABA (para amino benzoic acid)
Kháng histamin H1 có cơng thức gần giống với histamin, tranh chấp với histamin receptor H1 - Các đồng phân quang học đồng phân hình học thuốc làm thay đổi cường độ tác dụng, làm thay đổi hoàn toàn tác dụng thuốc
l isoprenalin cã t¸c dơng kÝch thích receptor adrenergic 500 lần mạnh d isoprenalin l quinin thuốc chữa sốt rét, d quinin (quinidin) thuốc chữa loạn nhịp tim
- Cng ngy người ta hiểu rõ siêu cấu trúc receptor sản xuất thuốc đặc hiệu, gắn vào typ receptor: receptor adrenergic 1, 2, 1, 2, 3, receptor cholinergic M1, M2, M3, receptor dopaminergic D1, D2, D7
3.1.2 Thay đổi cấu trúc thuốc, làm thay đổi dược động học thuốc
Khi cấu trúc thuốc thay đổi, làm tính chất lý hóa thuốc thay đổi, ảnh hưởng đến hòa tan thuốc nước lipid, ảnh hưởng đến gắn thuốc vào protein, độ ion hóa thuốc tính vững bền thuốc Một số vớ d:
- Dopamin không qua hàng rào máu nÃo, l dopamin (Levo dopa), chất tiền thân dopamin qua
- Estradiol thiên nhiên không uống bị chuyển hóa mạnh gan dẫn xuất ethinyl estradiol (-CCH gắn vị trí 17) bị chuyển hóa nên uống
(7)Qua ta nhận thấy rằng, thuốc gắn vào receptor để gây hiệu lực, tồn phân tử thuốc mà có nhóm chức phận gắn vào receptor Khi thay đổi cấu trúc nhóm vùng chức phận, dược lực học thuốc thay đổi Còn thay đổi cấu trúc ngồi vùng chức phận, thay đổi dược động học thuốc
3.2 D¹ng thuèc
Dạng thuốc hình thức trình bày đặc biệt dược chất để đưa dược chất vào thể Dạng thuốc phải bào chế cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng phát huy tối đa hiệu lực chữa bệnh thuốc
Cã thĨ tãm t¾t trình hình thành phát huy tác dụng dạng thuốc thể sau:
Dc cht
Kỹ thuật bào chế Đường dùng thuốc Dạng thuèc
Tá dược
Dạng thuốc Giải phóng dược Dược chất tới nơi Hiệu
trong c¬ thể vào máu điều trị
chất hấp thu (sinh khả dụng) tác dụng
Qua s đồ, ta thấy từ dược chất, nhà bào chế đưa thị trường nhiều loại biệt dược (dạng thuốc) khác nhau, có sinh khả dụng khác có ảnh hưởng khác tới hiệu điều trị
3.2.1 Trạng thái dược chất
- Độ tán nhỏ: thuốc mịn, diện tiếp xúc tăng, hấp thu thuốc nhanh - Dạng vơ định hình dạng tinh thể: thuốc rắn dạng vơ định hình dễ tan, dễ hấp thu
3.2.2 Tá dược
Tá dược "chất độn" để bao gói thuốc mà cịn ảnh hưởng đến độ hòa tan, khuếch tán thuốc Khi thay calci sulfat (thạch cao, tá dược cổ điển) lactose để dập viên diphenylhydantoin, gây hàng loạt ngộ độc diphenylhydantoin lượng thuốc hấp thu nhiều (úc, 1968) Nguyên nhân tá dược calci sulfat đóng vai trị khung mang, khơng tiêu xốp, làm dược chất giải phóng từ từ ống tiêu hóa Cịn lactose lại làm dược chất dễ tan, nên hấp thu nhanh thời gian ngắn
3.2.3 Kỹ thuật bào chế dạng thuốc
K thut bào chế yếu tố không phần quan trọng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng thuốc, kiểm sốt giải phóng dược chất vị trí để thuốc giải phóng ( giải phóng đích) Vì thường nhà sản xuất giữ bí mật
Hiện có nhiều dạng thuốc khác sản xuất theo kỹ thuật khác để cho: - Hoạt tính thuốc vững bền
- Dược chất giải phóng với tốc độ ổn định
(8)- Thc cã sinh kh¶ dơng cao
3.3. Về người dùng thuốc
3.3.1 Đặc điểm tuổi (xin xem phần "dược động học")
3.3.1.1 TrỴ em:
"Trẻ em người lớn thu nhỏ lại", nghĩa giảm liều thuốc người lớn thành liều trẻ em, mà trẻ em cịn có đặc điểm riêng phát triển, là: - Sự gắn thuốc vào protein huyết tương cịn ít, mặt khác, phần protein huyết tương gắn bilirubin, dễ bị thuốc đẩy ra, gây ngộ độc bilirubin
- HƯ enzym chun hãa thc chưa phát triển - Hệ thải trừ thuốc chưa phát triÓn
- Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin cịn ít, hàng rào máu - não chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua tế bào thần kinh dễ nhạy cảm (như với morphin)
- Tế bào chứa nhiều nước, không chịu thuốc gây nước
- Mọi mô quan phát triển, thận trọng dùng loại hormon Một số tác giả đưa công thức để tính liều lượng cho trẻ em:
1 Công thức Young: dùng cho trẻ từ 2- 12 tuæi Tuæi TE
Liều người lớn Tuổi TE + 12
2 C«ng thøc cđa Cowling: Dïng cho trỴ em tõ - 12 ti Ti TE +
Liều người lớn 24
Thí dụ: liều cho người lớn 2,0 Liều cho trẻ tuổi +
2,0 g = 0,41 g 24
3 C«ng thøc cđa Fried: dïng cho nhị nhi Ti TE (th¸ng)
Liều người lớn 150 (Trọng lượng trung bình người lớn)
4 C«ng thøc cđa Clark
(9) Liều người lớn 150
Tuy nhiên tính liều theo diện tích thể tốt Khi dùng công thức: BSA (m2) trẻ em
Liều người lớn 1.7
BSA: Body Surface Area-Diện tích thể (tra monogram) 1.7: BSA trung bình người lớn
3.3.1.2 Người cao tuổi
Người cao tuổi có đặc điểm riêng cần lưu ý: - Các hệ enzym hoạt động "lão hóa"
- Các tế bào giữ nước nên không chịu thuốc gây n ước
- Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, tiểu đường ) nên phải dùng nhiều thuốc lức Cần ý tương tác thuốc kê đơn (xin xem phần "tương tỏc thuc")
3.3.2 Đặc điểm giới
Nhỡn chung, khơng có kh ác biệt tác dụng liều lượng thuốc nam nữ Tuy nhiên, với nữ giới, cần ý đến thời kỳ:
3.3.2.1 Thêi kú cã kinh ngut
Khơng cấm hẳn thuốc Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có đợt ngừng thuốc nên xếp vào lúc có kinh
3.3.2.2 Thêi kú cã thai
Trong tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo quái thai Trong tháng thuốc ảnh hưởng xấu đến phát triển bào thai, đến chức phận phát triển quan Trong tháng cuối, thuốc gây xảy thai, đẻ n on
Vì vậy, cần định thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ lợi ích cho người mẹ mức nguy hại cho bào thai Nói chung, tháng đầu, tuyệt đối tránh dùng loại thuốc Đối với người mẹ, có thai, lượng nước giữ lại c thể tăng, thể tích máu tăng, hàm lượng protein huyết tương giảm, lượng lipid tăng làm ảnh hưởng đến động học thuốc
(10)Rất nhiều thuốc dùng cho người mẹ thải trừ qua sữa gây độc hại c ho Các nghiên cứu loại thuốc nói chung cịn chưa đầy đủ, tốt nên dùng loại thuốc thật cần thiết cho mẹ Tuyệt đối khơng dùng thuốc có chứa thuốc phiện dẫn xuất thuốc phiện (thuốc ho, codein, viên rửa ) thuốc thải trừ qua sữa trung tâm hơ hấp trẻ nhạy cảm, bị ngừng thở Không dùng loại corticoid (làm suy thượng thận trẻ), kháng giáp trạng tổng hợp iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenicol thuốc phối hợp sulfametoxa zol + trimethoprim (Co- trimoxazol) gây suy tuỷ xương Cần thận trọng dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh, gây mơ màng li bì cho trẻ
4 Những trạng thái tác dụng đặc biệt th uốc
Trong trình sử dụng thuốc, ngồi tác dụng điều trị, đơi cịn gặp tác dụng "không mong muốn" phản ứng khác cá thể với thuốc
4.1. Ph¶n øng cã h¹i cđa thc (Adverse drug reactions - ADR)
"Một phản ứng có hại thuốc p hản ứng độc hại, không định trước xuất ở liều lượng thường dùng cho người" (Định nghĩa Chương trình giám sát thuốc quốc tế - WHO) ADR tên gọi chung cho triệu chứng bất thường xẩy dùng thuốc đúng liều Có thể triệu chứng nhẹ nhức đầu, buồn nôn triệu chứng nặng dẫn đến tử vong sốc, phản vệ, suy tuỷ xương Tuỳ theo nước tuỳ theo tác giả, ADR xẩy khoảng 8- 30% số người dựng thuc
4.2. Phản ứng dị ứng
Dị ứng thuốc AD R
Do thuốc protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao, mang tính kháng ngun Tuy nhiên, thuốc có phân tử lượng thấp sản phẩm chuyển hóa gây dị ứng, chúng gọi bán kháng nguyên hay "hapten" Vào thể, hapten có khả gắn với protein nội sinh theo đường nối cộng hóa trị tạo thành phức hợp kháng nguyên
Những thuốc có mang nhóm NH2 vị trí para, benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea thuốc dễ gây mẫn cảm nhóm NH2 dễ bị oxy hóa sản phẩm oxy hóa dễ gắn với nhóm SH protein nội sinh để thnh khỏng nguyờn
Phản ứng miễn dịch dị ứng chia thành typ dựa sở chế miễn dịch:
- Typ I hay phn ứng phản vệ (anaphylactic reactions) kết hợp kháng nguyên với kháng thể IgE, gắn bạch cầu ưa base tuần hoàn dưỡng bào Phản ứng làm giải phóng nhiều chất hóa học trung gian histamin, leucotrien, prostaglandin, gây giãn mạch, phù vi êm Các quan đích phản ứng đường tiêu hóa (dị ứng thức ăn), da (mày đay, viêm da dị ứng), đường hô hấp (viêm mũi, hen) hệ tim - mạch (sốc phản vệ)
Các phản ứng thường xẩy sau dùng thuốc
Các thuốc dễ gây phản ứng typ I: thuố c tê procain, lidocain, kháng sinh nhóm lactam, aminoglycosid, huyết thanh, globulin, vaccin, vitamin B1 tiêm tĩnh mạch
(11)bào hệ tuần hồn Thí dụ: thiếu máu tan máu penicilin, thiếu máu tan máu tự miễn methyl dopa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu quinidin, giảm bạch cầu hạt sulfamid, luput ban đỏ hệ thống procainamid
- Typ III hay phản ứng Arthus, trung gian chủ yếu qua IgG có tham gia bổ thể Phản ứng kháng nguyên kháng thể tạo thành phức hợp miễn dịch Phức hợp lắng đọng vào nội mạc mạch, gây tổn thương viêm huỷ hoại, gọi bệnh huyết Biểu lâm sàng thường là: mày đay, ban đỏ, đau, viêm khớp, hạch, sốt Thường xẩy sau - 12 ngày
C¸c thuèc gặp sulfonamid, penicilin, số thuốc chống co giËt, iod, muèi Hg, huyÕt
Héi chøng Stevens- Johnson biểu nặng typ
- Typ IV hay phản ứng nhạy cảm muộn, trung gian qua tế bào lympho T mẫn cảm đại thực bào Khi tế bào mẫn cảm tiếp xúc với kháng nguyên, giải phóng lymphokin gây phản ứng viêm Viêm da tiếp xúc biểu thường gặp typ
Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng thường có dị ứng chéo Vì cần hỏi tiền sử dị ứng bệnh nhân trước dùng thuốc Với thuốc hay gây dị ứng (penicilin, lidocain, ) dùng, phải có sẵn thuốc phương tiện cấp cứu (adrenalin) Sốc phản vệ xẩy đường dùng thuốc khác nhau: vitamin B 1 dạng tiêm tĩnh mạch gây sốc chết người, dạng uống không gây phản ứng
4.3. Tai biÕn thuèc rèi lo¹n di trun
Thường thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền gia đình hay chủng tộc
Người thiếu enzym glucose- 6- phosphat deshydrogenase (G -6-PD) glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu dùng primaquin, quinin, pamaquin (xin xem " Thuốc chống sốt rét"), sulfamid, nitrofuran
Gen kiểm tra việc tạo G- 6-PD nằm chromosom X, vậy, tai biến thường xảy nam Người ta ước lượng có khoảng 100 - 200 triệu người mang gen thường gặp người da đen
Người thiếu enzym methemoglobin reductase người dị hợp tử (khoảng 1% dân số) Khi dùng thuốc sốt rét (pamaquin, primaquin), thuốc kháng sinh, sát khuẩn (cloramphenicol, sulfon, nitrofurantoin), thuốc hạ sốt (phenazol, paracetamol) dễ bị methemoglobin
Người thiếu acetyl transferase chậm acetyl hóa số thuốc hydralazin, isoniazid, phenelzin nên dễ bị nhiễm độc thuốc
Hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy) độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh với thuốc thiếu hụt di truyền enzym
4.4. Quen thuèc
Quen thuốc đáp ứng với thuốc yếu hẳn so với người bình thường dùng liều Liều điều trị trở thành tác dụng, địi hỏi ngày phải tăng liều cao
Quen thuốc xảy tự nhiên từ lần đầu dùng thuốc thuốc hấp thu, bị chuyển hóa nhanh, thể mẫn cảm với thuốc Thường nguyên nhân di truyền
(12)4.4.1 Quen thuèc nhanh (tAChyphylaxis)
Thực nghiệm dùng liều ephedrin nhau, tiêm tĩnh mạch cách 15 phút, sau 4- lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần hẳn Một số thuốc khác có tượng quen thuốc nhanh amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin
Nguyên nhân là:
- Thuốc tác dụng gián tiếp qua giải phóng chất nội sinh thể, làm cạn kiệt chất nội sinh Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ hệ giao cảm
- Kích thích gần làm receptor "mệt mỏi"
- Tạo chất chuyển hóa có tác dụng đối kháng với ch ất mẹ: isoprenalin (cường giao cảm) qua chuyển hóa gan, tạo 3- orthomethylisoprenalin có tác dụng huỷ
4.4.2 Quen thuèc chËm
Sau thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng thuốc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều đổi thuốc khác Có nhiều nguyên nhân:
- Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm liều thuốc sau bị chuyển hóa nhanh, tác dụng nhanh Barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylic thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa
- Do giảm số lượng receptor m ứng với thuốc màng tế bào (điều hòa giảm - down regulation): dùng thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài Trái lại, dùng thuốc phong toả kéo dài làm tăng số lượng receptor (điều hòa tăng - up regulation) dùng thuốc huỷ giao cảm, thuốc an thần ức chế hệ dopaminergic Khi ngừng thuốc dễ gây tượng hồi ứng (rebound)
- Do thể phản ứng chế ngược lại dùng thuốc lợi niệu thải Na +lâu, thể mất nhiều Na+ tăng tiết aldosteron để giữ lại Na+, làm giảm tác dụng lợi niệu.
Để tránh tượng quen thuốc, lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng luân phiên thay đổi nhóm thuốc (sẽ trình bày phần thuốc cụ thể)
4.5. NghiÖn thuèc
Nghiện thuốc trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc tâ m lý thể chất vào thuốc với đặc điểm sau:
- Thèm thuồng mãnh liệt nên xoay sở cách để có thuốc dùng, kể hành vi phạm pháp - Có khuynh hướng tăng liều
- Thuốc làm thay đổi tâm lý thể chất theo hướng xấu: nói điêu, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức gây hại cho thân xã hội
- Khi cai thuốc bị thuốc " vật" hay lên "đói thuốc" : vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu chảy Nếu lại dùng thuốc "vật" hết
(13)Cơ chế nghiện chưa hồn tồn biết rõ, có nhiều giả thuyết giải thích: thể khơng sản xuất morphin nội sinh; làm rối loạn chức phận nơron, gây phản ứng bù trừ thể; tạo chất đối kháng với ma túy nên đòi hỏi phải tăng liều
Hiện khơng có phương pháp cai nghiện có hiệu quả, ngoại trừ ý chí người nghiện Vì vậy, nghiện ma tuý tệ nạn xã hội phải loại trừ
Câu hỏi tự lng giỏ
1 Trình bày chế tác dụng thuốc. 2 Trình bày cách tác dụng cđa thc.
3 Phân tích yếu tố thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc.
4 Phân tích yếu tố người dùng thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc. 5 Trình bày tai biến dùng thuố c: phản ứng có hại, phản ứng dị ứng, rối loạn do