Thuốc ngủ rượu

1 THUỐC NGỦ- RƯỢU Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị dẫn xuất barbiturate (phenobarbital) Phân tích triệu chứng ngộ độc cấp cách xử lý ngộ độc dẫn xuất barbiturate (phenobarbital) Phân tích chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị dẫn xuất benzodiazepine, zolpidem ĐẠI CƯƠNG 1.1 Sinh lý giấc ngủ Giấc ngủ tượng sinh lý có chu kỳ đặc trưng ức chế vỏ não, làm mờ ý thức, giãn làm chậm chức thực vật Giấc ngủ gồm trạng thái riêng biệt:  Giấc ngủ cử động mắt nhanh (rapid eye movement = REM) Còn gọi giấc ngủ mơ, ngủ nghịch thường, vừa có tính chất giấc ngủ sâu vừa có tính chất giấc ngủ nơng Có khoảng 4-5 giấc ngủ REM đêm Vai trò giấc ngủ REM chưa rõ ràng người cần giấc ngủ REM  Giấc ngủ không cử động mắt nhanh (non-REM) cần thiết cho nghỉ ngơi hồi phục o Khởi đầu giấc ngủ nông (giai đoạn 2) để não nghỉ ngơi, giai đoạn dễ thức giấc o Giấc ngủ sâu (giai đoạn 4) hay cịn gọi giấc ngủ sóng chậm vĩ sóng delta có tần số thấp Giai đoạn khó thức giấc, nhiều trẻ em, người lớn kéo dài độ đêm, người 65 tuổi độ 10%, 75 tuổi khơng cịn giấc ngủ sâu Tồn chu kỳ dài độ 90 phút Người lớn ngủ đêm 6-9 đủ Giai đoạn giai đoạn cịn gọi giấc ngủ sóng chậm SWS (slow wave sleep) sóng có tần số thấp Khi dùng liều thấp, thuốc gây tác dụng an thần, với liều cao gây mê Thuốc gây ngộ độc chết dùng liều cao Để chống ngủ, làm giảm trạng thái căng thẳng thần kinh trước thường dùng barbiturat số thuốc ngủ khác như: carbamat, rượu, paraldehyd, dẫn xuất benzodiazepin Hiện dùng thuốc an thần- gây ngủ loại benzodiazepin gây quen thuốc tác dụng không mong muốn Mất ngủ đầu hôm thường người trẻ lo lắng lao lực độ, trị thuốc ngủ có tiềm thời ngắn thời gian tác động ngắn Mất ngủ cuối giấc thường người cao tuổi, trị thc ngủ có tác dụng dài 1.2 Các loại rối loạn giấc ngủ Theo DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) th Edition chia rối loạn giấc ngủ thành loại: * Rối loạn giấc ngủ nguyên phát  Loạn giấc ngủ (dyssomnias) bất thường số lượng, chất lượng giấc thức ngủ;  Hành vi bất thường ngủ (parasomnias) miên hành (somnambulism) sợ hãi, ác mộng, hội chứng giật ngủ (restless legs syndrome), nghiến (bruxism), đái dầm  Chứng ngủ nhiều nguyên phát (primary hypersomnia), ngủ kịch phát (narcolepsy) gồm triệu chứng: Cơn buồn ngủ đột ngột, ngắn độ 15 phút, trạng thái giữ nguyên thế, trương lực yếu cơ, liệt ngủ, ảo giác lúc ngủ * Rối loạn giấc ngủ liên quan tới trạng thái tâm thần * Rối loạn giấc ngủ liên quan tới vấn đề y khoa hay thuốc (thuốc ức chế adrenergic trung ương, thuốc ức chế thu hồi serotonin chọn lọc ) Theo National Institute of Mental Health Consensus Development Conference chia ngủ thành loại:  Mất ngủ tạm thời: < ngày stress, kê toa thuốc ngủ 2-3 đêm với liều thấp  Mất ngủ thời gian ngắn: (< tuần): Kê toa thuốc ngủ 7-10 ngày uống cách quãng  Mất ngủ thời gian dài: (> tuần): Liên quan tới rối loạn tâm thần tình trạng y khoa khác, cần đánh giá lại tình trạng bệnh nhân 1.3 Điều trị rối loạn giấc ngủ * Điều trị không dùng thuốc Bằng thư giãn, quy định giấc thức ngủ, tránh ngủ ngày, vệ sinh giấc ngủ (tập thể dục đặn không độ không gần ngủ, không dùng giảm sử dụng rượu, nicotin, cafein) Người ngủ tránh dùng cafein trước ngủ, khơng để q đói no ngủ, tránh uống nhiều nước vào buổi tối * Điều trị thuốc • Mất ngủ: Benzodiazepin (BZD) thuốc lựa chọn thuốc khơng BZD Trị ngừng thở ngủ: • Tránh tất thuốc ức chế TKTƯ chất can thiệp vào thức tỉnh cần thiết cho kích thích hơ hấp ngừng • Làm giảm/cân dùng CPAP (Continuous airway pressure) tức mang loại trang nhẹ để luồng khí thở vào cung cấp liên tục tránh ngừng thở Đó phương pháp trị liệu hiệu • Protriptylin 10-30 mg/ngày, fluoxetin 20mg/ngày Trị ngủ kịch phát • Trị buồn ngủ độ ban ngày: Thuốc kích thích TKTƯ • Trị trương lực cơ: Thuốc kháng trầm cảm vịng NHĨM BARBITURAT (PHENOBARBITAL) 2.1 Cấu trúc Acid barbituric (2, 4, 6- trioxohexahydropyrimidin) tạo thành từ acid malonic ure NH2 HOOC NH - OC H O=C + CH2 O =C2 5C NH2 Urê HOOC acid malonic NH - OC H acid barbituric Vì acid mạnh, dễ bị phân ly nên acid barbituric chưa khuếch tán qua màng sinh học chưa có tác dụng Khi thay H C5 gốc R1 R2, barbiturat (là acid yếu, phân ly) qua qua màng có tác dụng ức chế thần kinh trung ương 2.2 Liên quan cấu trúc tác dụng Khi thay đổi cấu trúc, ảnh hưởng đến độ ion hóa khả tan lipid thuốc, mức độ khuếch tán thuốc vào não lực thuốc lipid thể bị thay đổi, nên cường độ tác dụng thay đổi Tác dụng yếu thay H C5 Nếu thay hai H C5 chuỗi R1 R2 tăng tác dụng gây ngủ Tác dụng ức chế thần kinh trung ương mạnh R1 R2 chuỗi nhánh gốc carbua hydro vòng chưa no Khi H C5 thay gốc phenyl, phenobarbital có tác dụng chống co giật Thay O C2 S, thiobarbiturat (thiopental) gây mê nhanh ngắn Khi thay H N1 N3 gốc methyl ta có barbiturat ức chế thần kinh trung ương mạnh ngắn (hexobarbital) 2.3 Tác dụng dược lý 2.3.1 Trên thần kinh Barbiturat ức chế thần kinh trung ương Tuỳ vào liều dùng, cách dùng, tuỳ trạng thái người bệnh tuỳ loại barbiturat mà tác dụng an thần, gây ngủ gây mê Barbiturat tạo giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý, làm cho giấc ngủ đến nhanh, giảm lượng toàn thể giấc ngủ nghịch thường (pha ngủ nhanh, điện não đồ có sóng nhanh, ngủ say có tượng vận động nhãn cầu nhanh nên pha gọi pha ngủ có vận động nhãn cầu nhanh), giảm tỷ lệ giấc ngủ nghịch thường so với giấc ngủ sinh lý Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống, làm giảm phản xạ đa synap làm giảm áp lực dịch não tuỷ dùng liều cao Barbiturat (phenobarbital) chống co giật, chống động kinh, làm giảm tính bị kích thích vỏ não Barbiturat đối lập với co giật strychnin, picrotoxin, cardiazol, độc tố uốn ván Cơ chế tác dụng: Giữa hành não củ não sinh tư có hệ lưới não gồm phần trước (phần lên) hoạt hóa phần sau (phần xuống) có tính ức chế Barbiturat tác động cách ức chế chức phận hệ lưới mà vai trò dẫn dắt, chọn lọc thông tin từ ngoại biên vào vỏ não Thuốc ngăn cản xung tác thần kinh qua trục hệ lưới- vỏ não, ngoại biên- đồi não- vỏ não, hệ lưới- cá ngựa, vỏ não- đồi não Barbiturat tác dụng gián tiếp thông qua GABA, làm tăng thời lượng mở kệnh Cl - Với liều cao, barbiturat tác dụng trực tiếp kênh Cl -, giúp mở kênh, Cl - tiến ạt vào tế bào thần kinh, gây ưu cực hóa Picrotoxin đối lập với barbiturat kênh Cl -, ức chế vận chuyển Cl -, gây co giật Barbiturat có khả tăng cường bắt chước tác dụng ức chế synap GABA, nhiên tính chọn lọc benzodiazepin Chỉ định (phenobarbital): - Động kinh (trừ động kinh nhỏ): động kinh lớn, động kinh rung giật cơ, động kinh cục bộ, trạng thái động kinh - Phòng co giật sốt cao tái phát trẻ em - Vàng da sơ sinh, tăng bilirubin không liên hợp bẩm sinh Chống định (phenobarbital): - Quá mẫn với phenobarbital - Suy hô hấp, tắc nghẽn thở - Rối loạn chuyển hóa phorphyrin, suy gan nặng 2.3.2 Trên hệ thống hô hấp Do ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp hành não nên barbiturat làm giảm biên độ tần số nhịp thở Liều cao, thuốc huỷ hoại trung tâm hô hấp, làm giảm đáp ứng với CO2, gây nhịp thở Cheyne- Stockes Ho, hắt hơi, nấc co thắt quản dấu hiệu gặp, dùng barbiturat gây mê Các barbiturat làm giảm sử dụng oxy não lúc gây mê 2.3.3 Trên hệ thống tuần hồn Với liều gây ngủ barbiturat ảnh hưởng đến tuần hoàn Liều gây mê, thuốc làm giảm lưu lượng tim hạ huyết áp Barbiturat ức chế tim liều độc 2.4 Độc tính 2.4.1 Tác dụng khơng mong muốn Khi dùng phenobarbital: - Toàn thân: buồn ngủ - Máu: có hồng cầu khổng lồ máu ngoại vi - Thần kinh: rung giật nhãn cầu, điều hịa động tác, bị kích thích, lo sợ, lú lẫn (hay gặp người bệnh cao tuổi) - Da: mẩn dị ứng (hay gặp người bệnh trẻ tuổi) Hiếm gặp hội chứng đau khớp, rối loạn chuyển hóa porphyrin phenobarbital 2.4.2 Ngộ độc cấp Ngộ độc cấp phenobarbital phần lớn người bệnh uống thuốc với mục đích tự tử Với liều gấp 5- 10 lần liều ngủ, thuốc gây nguy hiểm đến tính mạng 2.4.2.1 Triệu chứng nhiễm độc - Người bệnh buồn ngủ, dần phản xạ Nếu ngộ độc nặng hết phản xạ gân xương, kể phản xạ giác mạc - Đồng tử giãn, phản xạ với ánh sáng (chỉ người bệnh ngạt thở tụt lưỡi suy hô hấp) - Giãn mạch da hạ thân nhiệt (vì thuốc làm giảm chuyển hóa chung nên gây giảm sinh nhiệt) - Rối loạn hô hấp, nhịp thở chậm nông, giảm lưu lượng hô hấp, giảm thông khí phế nang - Rối loạn tuần hồn: giảm huyết áp, trụy tim mạch Cuối cùng, người bệnh bị hôn mê chết liệt hô hấp, phù não, suy thận cấp 2.4.2.2 Xử trí Xử trí cấp cứu phụ thuộc vào mức độ nặng bệnh nhân vào viện: loại bỏ chất độc trước hay hồi sức trước - Đảm bảo thơng khí: đặt ống nội khí quản, hút đờm, hơ hấp nhân tạo, mở khí quản có phù thiệt hầu, môn - Hạn chế ngộ độc: Rửa dày dung dịch NaCl 0,9% KMnO4 0,1%, ngộ độc từ lâu ngộ độc barbiturat, nhu động dày bị giảm nên thuốc lại lâu dày Lấy dịch rửa dày lần đầu để xét nghiệm độc chất Uống than hoạt để tăng đào thải thuốc rút ngắn thời gian hôn mê thuốc tẩy sorbitol 1- g/kg - Tăng đào thải: Gây niệu cưỡng bức: truyền dung dịch mặn đẳng trương dung dịch glucose 5% (4- lít/ ngày) Dùng thuốc lợi niệu thẩm thấu (truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol 100 g/ lít) để tăng thải barbiturat Base hoá huyết tương: truyền tĩnh mạch dung dịch base natribicarbonat 0,14% (0,5- lít) Lọc ngồi thận: biện pháp thải trừ chất độc có hiệu khơng phải tuyến làm được, giá thành cao Khi bệnh nhân ngộ độc nặng, nồng độ barbiturat máu cao nên chạy thận nhân tạo (phải đảm bảo huyết áp truyền dịch, dopamin hay noradrenalin) Ở bệnh nhân có tụt huyết áp, suy vành suy tim, lọc màng bụng có hiệu thận nhân tạo - Đảm bảo tuần hoàn Hồi phục nước điện giải, thăng acid base Nếu trụy mạch: chống sốc, truyền noradrenalin, plasma, máu - Chống bội nhiễm, ý tới cơng tác hộ lý chăm sóc đặc biệt trường hợp bệnh nhân bị hôn mê 2.4.3 Ngộ độc mạn tính Ngộ độc mạn tính barbiturat thường gặp bệnh nhân lạm dụng thuốc dẫn đến nghiện thuốc Biểu ngộ độc gồm triệu chứng: co giật, hoảng loạn tinh thần, mê sảng 2.5 Tương tác thuốc - Barbiturat gây cảm ứng mạnh microsom gan, làm giảm tác dụng thuốc chuyển hóa qua microsom gan dùng phối hợp, ví dụ dùng phenobarbital với sulfamid chống đái tháo đường, thuốc chống thụ thai, estrogen, griseofulvin, cortison, corticoid tổng hợp, diphenylhydantoin, dẫn xuất cumarin, aminazin, diazepam, doxycyclin, lidocain, vitamin D, digitalin - Có số thuốc làm thay đổi tác dụng barbiturat rượu ethylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đái tháo đường, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cloramphenicol ) làm tăng giấc ngủ barbiturat 10 THUỐC NGỦ LOẠI BENZODIAZEPIN (BZD) Dược động học * Hấp thu Tất BZD hấp thu hoàn toàn trừ clorazepat trở thành nordazepam ruột • Alprazolam, clorazepat, diazepam, flurazepam, temazepam: Hấp thu nhanh, nhanh clorazepat diazepam • Halazepam, oxazepam, prazepam: Hấp thu chậm vi ít-tan lipid • Midazolam có dạng tiêm tan nước Thời gian tác dụng sau liều phụ thuộc tính tan lipid Thuốc dễ tan lipid khởi phát tác dụng nhanh thời gian tác dụng ngắn thuốc tan lipid; Ví dụ diazepam dễ tan lipid nên vào não nhanh phân phối đến mô khác nhanh Nếu dùng nhiều liều, mối liên quan tính tan lipid thời gian tác dụng khơng cịn tạo chất chuyển hóa có hoạt tính làm kéo dài thời gian tác động * Chuyển hóa • Clorazepat, chlordiazepoxid, diazepam, halazepam, flurazepam, prazepam quazepam: Tạo chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu oxy hóa thành dần xuất N-dealkyl hóa có thời gian bán thải dài thuốc mẹ •Alprazolam, estazolam triazolam bị hydroxy hóa thành chất hoạt tính • Lorazepam, oxazepam, temazepam liên hợp với acid glucuronic pha II thành chất chuyển hóa hoạt tính Nên chọn thuốc cho người bệnh gan người cao tuổi enzym gan pha II chịu ảnh hưởng tuổi tác 10 13 * Tác dụng giãn cơ: Tác dụng giãn vân tính chất hầu hết thuốc an thần - gây ngủ diazepam có hiệu lực với bệnh co cứng (ở liều gây an thần), kể liệt não.Ngồi BZD cịn có tác dụng giãn trơn 3.4 Chỉ định Là thuốc lựa chọn để chống lo âu, an thần, gây ngủ * Chống lo âu: BZI tác dụng trung bình hay dài trị hầu hết trạng thái lo âu Alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam trị ám ảnh hoảng sợ * Trị ngủ: Thường dùng nhất: Flurazepam, triazolam, temazepam, quazepam, estazolam Ngồi cịn có diazepam, oxazepam, lorazepam * Các định khác: Gây mê (Diazepam, midazolam), chống động kinh (Clonazepam), chống co cứng (diazepam), trị hội chứng thiếu thuốc cai rượu thuốc an thần-gây ngủ khác (dùng BZD tác dụng dài chlordiazepoxid, diazepam) 3.5 Độc tính Nhìn chung BZD thuốc an tồn dung nạp tốt ngừng sử dụng BZD tác dụng không mong muốn * An thần mệt mỏi (Thường gặp nhất) * Dung nạp với tác động an thần BDZ sau 1-2 tuần sử dụng liên tục BZD không gây dung nạp với tác động chống lo âu giãn * Tổn thương nhận thức: Khó tập trung giảm trí nhớ, chứng quên trước (anterograde, amnesia: thuốc làm giảm trì nhớ thông tin mới), tác dụng không mong muốnnày phụ thuộc liều hồi phục ngừng thuốc, thường xảy với BZD tác dụng mạnh lorazepam, triazolam, midazolam 13 14 xảy với diazepam clorazepat Người cáo tuổi nhạy cảm nhiều với tác dụng an thần, nhận thức tâm thần vận động BZĐ * Mất phối hợp vận động liên quan tới liều thường giảm sau vài tuần sử dụng Nếu dùng BZD có tác động ngắn lorazepam alprazolam lâu dài cải thiện rối loạn vận động Sử dụng BZD, cần thận trọng lái xe * Gây tăng lo lắng kích động Chủ yếu xảy người cao tuổi người suy nhược Các bất thường, khác giận dữ, thù địch, bạo lực xảy với triazolam liều cao thời gian dài * Suy hô hấp: Chỉ xảy với người; có bệnh hơ hấp nặng, q liều, phối hợp với alcol hay chất làm suy nhược hô hấp khác Suy hô hấp thường xảy tiêm tĩnh mạch BZD (midazolam), dùng chung với loxapin clozapin Vậy bệnh nhân bị an thần, khó suy nghĩ tập trung tuần lễ đầu chữa trị tác dụng không mong muốnnày giảm thể quen với thuốc Cần cẩn thận lái xe hay sử dung máy móc tuần lễ đầu sử dung BZD Không uống rượu thời gian sử dụng BZD * Lạm dụng thuốc: Chỉ xảy với người có tiền sử lạm dụng thuốc Có loại triệu chứng ngừng BZD: • Tái phát (relapse): Xuất trở lại triệu chứng lo âu ban đầu, xảy từ vài tuần đến vài tháng sau ngừng thuốc • Hội chứng rebound: Tương tự lo âu ban đầu triệu chứng nặng Thường xảy vài đến vài ngày sau ngừng thuốc giảm mức tái phát • Hội chứng cai thuốc (withdrawal syndrome): Sự khởi đầu, kéo dài mức độ nặng nhẹ thay đổi tùy: liều (liều ngày cao), thời gian sử dụng thuốc (> 3-4 14 15 tuần), tốc độ ngừng thuốc thời gian bán thải thuốc với thuốc có tác động mạnh (alprazolam, lorazepam, clonazepam) Đối với thuốc có thời gian bán thải ngắn hội chứng cai thuốc xuất từ 1-2 ngày chấm dứt nhanh mạnh loại BZD tác động dài Đối với BZD tác động dài hội chứng cai xuất từ 4-7 ngày sau ngừng thuốc Triệu chứng cai thuốc thường gặp: Lo lắng, ngủ, kích thích, đau yếu cơ, run, chán ăn Triệu chứng thấy hơn: buồn nơn, trầm cảm, điều hòa, tăng phản xạ, rối loạn thị giác mệt mỏi Để giảm lạm dụng lệ thuộc BZD cần: • Nhận biết đối tượng có nguy lạm dụng thuốc cao, ví dụ người có tiền sử hay nghiện rượu nghiện chất gây nghiện khác • Bệnh nhân phải tư vấn thời gian phép sử dụng BZD, khả xảy triệu chứng cai thuốc tầm quan trọng việc giảm liều từ từ trước ngừng thuốc Liều BZD đươc giảm chậm 4-16 tuần tùy người Cứ 1-2 tuần giảm 10-25% liều dùng Khởi đầu giảm liều nhanh, ½ liều sau giảm chậm ví dụ: • Giảm 25% tuần đến đạt 50% liều dùng Sau 4-7 ngày giảm 1/8 liều • Đối với BZD tác dụng dài (như diazepam) thay loại tác động ngắn lorazepam, oxazepam, alprazolam Tiếp tục dùng, thuốc thay vài tuần trước giảm liều từ từ • Chữa hội chứng cai thuốc bằng: Carbamazepin (nghiện BZD alcol), propranolol (trị run, tim nhanh), trazodon valproat • Chữa triệu chứng liều BZD (suy hô hấp) flumazenil Flumazenil làm biến nhanh chóng (1-2 phút IV), triệu chứng liều BZD an thần, hôn mê Tác dụng khơng mong muốn flumazenil: kích động, chóng mặt, 15 16 buồn nơn, khó chịu, chảy nước mắt cảm giác lạnh Tránh lái xe thực công việc nguy hiểm 24 sau dùng flumazenil, giảm liều người rối loạn chức gan dược động khơng thay đổi theo giới tính, tuổi chức thận Chống định: Quá liều tricyclic antidepressant (TCA) carbamazepin liều thuốc làm giảm ngưỡng co giật gây động kinh loạn nhịp tim, tăng áp suất hộp sọ, tiền sử co giật bị tổn thương đầu 3.6 BZD với thai kỳ cho bú: Sử dụng BZD tháng dầu thai kỳ có nguy tăng 2,4 sứt mơi hay chẻ vịm hầu Vì tránh dụng BZD cho phụ nữ mang thai, đặc biệt tháng đầu thai kỳ Tránh dùng BZD lâu dài liều lớn, đặc biệt loại tác dụng dài, gây tích lũy bào thai Nếu cần dùng liều liều nhỏ lặp lại tháng cuối Những tác dụng không mong muốn để lại cho mẹ dùng BZD lúc mang thai như: hội chứng cai thuốc, an thần, yếu cơ, giảm trương lực, khó thở, rối loạn điều hịa thân nhiệt Nếu có thai ngồi dự tính ngừng tất thuốc sử dụng, riêng BZD chuyển sang liều thấp có thể, sau ngừng thuốc Không dược dùng BZD cho bú HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC NGỦ 4.1 Tiêu chuẩn thuốc ngủ lý tưởng Khởi phát giấc ngủ nhanh Khơng để lại cảm giác buồn ngủ, khó chịu (hangover) rối loạn vận động ngày hôm sau Không gây dung nạp lệ thuộc dùng liên tục, không gây hội chứng thiếu thuốc ngủ dội ngược (rebound insomnia) Có khoảng cách an tồn rộng Khơng gây tương tác với thuốc khác 4.2 Phân tích ưu nhược điểm số thuốc ngủ thông dụng 16 17 * Triazolam Ưu điểm: Khởi phát giấc ngủ nhanh, thời gian tác động ngắn khơng tích tụ chất chuyển hóa có hoạt tính nên khơng để lại dư âm buồn ngủ ngày hôm sau, phù hợp với loại ngủ khó bắt đầu giấc ngủ Nhược điểm: Gây ngủ dội ngược tức trở nên nóng nảy khó bắt, đầu giấc ngủ ngừng triazolam đột ngột Các thuốc ngủ có thời gian bán thải ngắn (như triazolam) nồng độ thuốc máu giảm nhanh dễ đưa đến hội chứng cai thuốc Triazolam gây chứng quên trước, tăng kích thích, lẫn, hành vi kỳ lạ, nghi ngờ, trầm cảm, dữ, tâm thần, tổn thương tâm thần vận động, lo lắng ban ngày BZD khác Các tác dụng không mong muốn thường xảy với: Người cao tuổi, liều dùng > 0,5mg/ngày, có rối loạn tâm thần, phối hợp với alcol Để tránh tổn thương trí nhớ nên dùng liều 0,25mg/ngày, ≤ tuần, không dùng cho người cao tuổi Vì tác dụng khơng mong muốn mà triazolam bị rút khỏi Anh số nước khác Để giảm thiểu hội chứng cai thuốc, không nên ngừng thuốc đột ngột, phải giảm liều từ từ sau: Ví dụ bệnh nhân uống triazolam 0,25mg tối vài tuần, giảm nửa liều (cịn 0,125mg) đêm, tiếp tục giảm nửa liều 0,125mg đêm kế tiếp, sau ngừng thuốc * Zolpidem Là dẫn xuất imidazolin, cấu trúc hóa học chế tác động giống BZD (tác động receptor BZD) Gây ngủ mạnh, gây giãn cơ, chống co giật Ưu điểm: Dược lực dược động tương tự triazolam nên có ưu điểm với triazolam Ít gây lạm dụng BZD, không gây dung nạp sau 4-5 tuần sử dụng Hầu không gây ngủ dội ngược sau 35 ngày sử dụng Ít gây tương tác thuốc Dùng 10 ngày gây phản ứng TKTƯ so với triazolam 17 18 Nhược điểm: Liều ≤ 10 mg/ngày: nhức đầu, buồn ngủ (phụ thuộc tuổi), ói mửa, chứng quên trước phụ thuộc liều (> 20mg/ngày), chóng mặt, thờ ơ, viêm xoang Chỉ định: Là thuốc thay triazolam Liều dùng 5-10mg: an toàn hiệu Người bệnh gan người cao tuổi 5mg/ngày Liều > 30mg/ngày, tất tác dụng không mong muốn tăng có ý nghĩa * Zalepton Là loại khơng BZD, gắn chuyên biệt vào BZD Các tác dụng không mong muốn như: chứng quên, dung nạp, lệ thuộc, tăng cường độc tính alcol, ảnh hưởng chức tâm thần vận động so với BZD Giống zolpidem chế độ liều dùng, khởi dầu tác động, định (trị DFA) tác dụng không mong muốn Điểm khác biệt thời gian tác động zalepton ngắn zolpidem nên uống thuốc đêm thuốc gây buồn ngủ ngày hơm sau * Flurazepam quazepam Ưu điểm: Khởi phát nhanh giữ tác dụng suốt đêm Chất chuyển hóa oxoquazepam tan lipid nhiều nên khởi phát tác dụng nhanh (15-30 phút), sang đêm sau khác biệt khơng cịn Nhược điểm: Rối loạn phối hợp động tác nhận thức ngày hôm sau, gây an thần, hội chứng ngừng thuốc nên thuốc lựa chọn hàng đầu, trừ cần tác dụng an thần cho ca kích động, lo lắng ban ngày Tránh sử dụng thuốc cho người cao tuổi Quazepam tác dụng khơng mong muốn flurazepam * Temazepam Ưu điểm: gây buồn ngủ phối hợp vận động ngày hơm sau, trì gịấc ngủ suốt đêm (do thời gian tác động 10 giờ) cần cho người thường thức giấc nửa đêm, rẻ tiền estolam 18 19 Nhược điểm: Khởi đầu tác dụng chậm (cần 1-2 giờ) nên uống trước ngủ 12 để khởi đầu giấc ngủ lúc Nếu dùng tuần gây dung nạp thuốc, ngừng đột ngột gây ngủ dội ngược phải giảm liều từ từ * Estazolam Dược động giống temazepam, khởi phát giấc ngủ chậm (1-2 giờ), tan lipid temazepam Chuyển hóa gan gây tích lũy chất chuyển hóa có hoạt tính, tránh dùng cho người cao tuổi, người bệnh gan thận Ngừng đột ngột gây ngủ dội ngược Chỉ nghiên cứu loại ngủ ngắn hạn (khoảng ngày), loại ngủ dài chưa biết 19 20 Bảng1: Tóm tắt loại thuốc trị rối loạn giấc ngủ Tên thuốc Estazolam Thời gian Khởi phát tác Thời gian điều tri động Ngắn hạn Chậm tác động Chỉ định Trung bình DMS Lưu ý Chuyển hóa gan lâu dài Flurazepam Ngắn hạn- Nhanh quazepam lâu dài Dài DMS, DFA Chất chuyển hóa có hoạt tính Hiệu lực lâu dài Temazepam Ngắn hạn Chậm Trung bình DMS lâu dài Zolpidem, zalepton Ngắn hạn triazolam Khơng chuyển hóa qua gan Nhanh Ngắn DFA (7-10 ngày) t ½ ngắn Mất ngủ dội ngược tác dụng không mong muốntrênTKTƯ Thuốc kháng trầm Lâu dài Trung bình -DMS, Chú ý; Hạ huyết áp cảm EMA đứng, tác dụng có trầm cảm đến chậm - Cơn ngủ kháng cholinegric kịch phát (TCA) - Ngừng thở khỉ ngủ Chloral hydrat Ngắn 2-7 ngày Nhanh Trung DFA trẻ em Chất chuyển hóa có bình (Vì khởi hoạt tính phát tác tricloroetanol dụng nhanh Kích ứng dày 20 21 thời gian Dung nạp thuốc tác động nhanh Tương tác trung bình, thuốc Nguy hiểm thay đổi liều điện não đổ) Kháng histamin Ngắn hạn Mất ngủ t ½ dài gây buồn diphenhydramin nhẹ ngủ hôm sau Tác doxylamin Người lạm dụng kháng dụng BZD cholinergic làm hạn hydroxyquin chế sử dụng Melatonin Mất ngủ hành trình dài DFA: Difficulty falling asleep (khó bắt đầu giấc ngủ) DMS: Difficulty maintaining sleep (khó trì giấc ngủ) EMA: Early-morning awakening (thức giấc sớm) TCA': Tricyclic antidepressant NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC NGỦ 5.1 Khơng có thuốc đạt điều kiện lý tưởng cho bệnh nhân ngủ bệnh nhân ngủ phải điều trị thuốc ngủ Để chữa ngủ, trước tiên dung phương pháp không dùng thuốc (cải thiện vệ sinh giấc ngủ) Sau cần nhớ ngủ triệu chứng khơng phải bệnh nên tìm hiểu ngun nhân gây ngủ, cần phân biệt ngủ ngắn hạn ngủ dài hạn Chọn thuốc thích hợp cho bệnh nhân tránh tai biến thuốc Ví dụ, loại ngưng thở lúc ngủ gây ngủ có thức tỉnh đêm 21 22 cần thiết cho kích thích hơ hấp ngừng nên khơng can thiệp vào thức tỉnh này, tránh thuốc ức chế TKTƯ 5.2 Đối với loại ngủ ngắn hạn cách chữa trị thích hợp thuốc ngủ Loại thuốc ngủ lựa chọn BZD (flurazepam, temazepam, triazolam, quazepam estazolam) thuốc không BZD chuyên biệt receptor BZD (zolpidem, zalepton) Sự chọn lựa thuốc dựa khác biệt dược động học nhu cầu bệnh nhân 5.3 Nếu không muốn để lại dư âm buồn ngủ, khó chịu cho ngày hơm sau tích tụ chất chuyển hóa có hoạt tính nên chọn loại tác dụng ngắn (zolpidem, zalepton) tránh loại tác động dài (flurazepam, quazepam) 5.4 Nếu muốn giấc ngủ khởi phát nhanh chọn flurazepam, triazolam, zolpidem, zalepton, estazolam, tránh dung temazepam 5.5 Nếu muốn tránh chứng quên trước (anterograde amnesia) dùng liều thấp theo dõi sát bệnh nhân 5.6 Tránh dùng thuốc ngủ cho bệnh nhân mà công việc cần tỉnh táo, nhanh nhẹn lính cứu hỏa, phi cơng Tránh định thuốc ngủ cho bệnh nhân uống rượu chất ức chế TKTƯ Nếu phối hợp BZD với alcol gây tử vong 5.7 Tránh tương tác “thuốc - bệnh” Tránh, dùng thuốc chuyển hóa oxy hóa (flurazepam, quazepam) cho bệnh nhân bị bệnh gan hay cho người cao tuổi thời gian bán thải thuốc tăng, BZD loại cũ gây cảm ứng enzym gan hiệp lực với thuốc ửc chế TKTƯ khác Thời gian bán thải zolpidem tăng lần có xơ gan 22 23 5.8 Các BZD có t ½ ngắn (triazolam, zolpidem) gây buồn ngủ rối loạn phối hợp vận động ban ngày tăng lo lắng vào ban ngày Những thuốc có thời gian bán thải dài (flurazepam, quazepam) nên tránh dùng cho người cao tuổi 5.9 Dược động BZD thay đổi theo tuổi tác, béo phì, bệnh gan phải giảm liều cho đối tượng Ví dụ người cao tuổi (> 65 tuổi) sử dụng BZD phải giảm 1/3 đến 1/2 liều dùng so với người trẻ Lorazepam oxazepam bị ảnh hưởng tuổi tác, béo phì, bệnh gan tương tác thuốc RƯỢU 6.1 Rượu ethylic (ethanol) 6.1.1 Tác dụng - Thần kinh trung ương: rượu ức chế thần kinh trung ương Tác dụng rượu thần kinh trung ương phụ thuộc vào nồng độ rượu máu: nồng độ thấp rượu có tác dụng an thần, làm giảm lo âu, nồng độ cao rượu gây rối loạn tâm thần, điều hịa, khơng tự chủ hành động bị mê, ức chế hơ hấp, nguy hiểm đến tính mạng nồng độ rượu máu cao Cơ chế tác dụng: Trước người ta cho tác dụng ức chế thần kinh trung ương rượu làm tan rã lớp lipid màng, nên ảnh hưởng đến hoạt động kênh ion protein tác động kênh Những nghiên cứu gần cho thấy rượu làm tăng khả gắn GABA receptor GABAA Rượu tác động receptor NMDA glutamat (N- methylD- aspartat), ức chế khả mở kênh Ca++ glutamat - Tại chỗ: bơi ngồi da rượu có tác dụng sát khuẩn, tốt rượu 700 Rượu 900 làm đông protein da, làm hẹp lỗ tiết mồ hơi, rượu khơng thấm sâu vào da - Tim mạch: rượu nhẹ ảnh hưởng đến tim mạch Dùng rượu mạnh thời gian dài gây giãn tim, phì đại tâm thất xơ hóa 23 24 - Tiêu hóa: rượu nhẹ (dưới 100) làm tăng tiết dịch vị, dịch vị có nhiều acid pepsin, tăng nhu động ruột, tăng khả hấp thu thức ăn niêm mạc ruột Vì vậy, dùng rượu nhẹ có điều độ làm tăng thể trọng Ngược lại, rượu 200 ức chế tiết dịch vị Rượu mạnh (400) gây viêm niêm mạc dày (do ảnh hưởng tới lớp chất nhày dày), nôn, co thắt vùng hạ vị, làm giảm hấp thu số thuốc qua ruột - Cơ trơn: ức chế trung tâm vận mạch nên rượu gây giãn mạch Tác dụng giãn mạch rượu khả làm giãn trơn acetaldehyd (chất chuyển hóa rượu) Do đó, người ngộ độc rượu dễ bị hạ thân nhiệt gặp lạnh dễ bị chết cóng Rượu cịn làm giãn tử cung 6.1.2 Dược động học Rượu hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Sau uống 30 phút, rượu đạt nồng độ tối đa máu Thức ăn làm giảm hấp thu rượu Sau hấp thu, rượu phân phối nhanh vào tổ chức dịch thể (qua rau thai) Nồng độ rượu tổ chức tương đương với nồng độ máu Trên 90% rượu oxy hóa gan, phần cịn lại thải trừ nguyên vẹn qua phổi thận Có đường để chuyển hóa rượu thành acetaldehyd - Chuyển hóa qua alcool dehydrogenase (ADH): (là đường chính) ADH enzym chứa kẽm, có nhiều gan Người ta cịn tìm thấy ADH não dày ADH chuyển rượu thành acetaldehyd với tham gia NAD+ (nicotinamid adenin dinucleotid) - Chuyển hóa qua hệ microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) nồng độ rượu máu 100 mg/ dL (22 mmol/ L), rượu chuyển hóa qua hệ MEOS Ở người nghiện rượu, hoạt tính enzym tăng lên, làm tăng 24 25 chuyển hóa rượu số thuốc chuyển hóa qua hệ phenobarbital, meprobamat, carbamazepin, diphenylhydantoin 6.1.3 Ứng dụng rượu - Ngoài da: dùng để sát khuẩn - Giảm đau: tiêm rượu vào dây thần kinh bị viêm để giảm đau 6.1.4 Ngộ độc mạn Ở người dùng rượu lâu dài, số quan gan, thần kinh, dày, tim mạch bị tổn thương - Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính rượu nam giới - Rượu làm tăng tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày niêm mạc dẫn tới viêm dày Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây thương tổn ruột non), chán ăn, gầy yếu thiếu máu - Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả làm việc trí óc, mê sảng thường gặp người nghiện rượu nặng - Uống rượu mạnh kéo dài, tim dễ bị tổn thương xơ hóa 5% người nghiện rượu bị tăng huyết áp - Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi hóa ứng động bạch cầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tính NK (natural killer cell) người nghiện rượu dễ mắc bệnh nhiễm khuẩn viêm phổi, lao Khả bị ung thư miệng, thực quản, quản gan người nghiện rượu thường cao người bình thường 6.1.5 Điều trị ngộ độc 6.1.5.1 Ngộ độc cấp - Rửa dày bệnh nhân bị ngộ độc - Đảm bảo thông khí để tránh suy hơ hấp 25 26 - Giải tình trạng hạ đường máu, tăng ceton máu truyền glucose - Bệnh nhân nơn nhiều, dùng thêm kali (nếu chức phận thận bình thường) - Vitamin B1 số vitamin khác acid folic, vitamin B6 làm giảm bớt thương tổn thần kinh rượu gây 6.1.5.2 Ngộ độc mạn tính Dùng disulfiram để chữa nghiện rượu Disulfiram (tetraethylthiuram) ức chế aldehyd dehydrogenase, làm tăng nồng độ acetaldehyd (gấp đến 10 lần) nên gây độc Sau uống, khoảng 80% disulfiram hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nồng độ thuốc máu thấp disulfiram bị chuyển hóa thành diethyldithiocarbamate (chất chuyển hóa cịn tác dụng) Liều thường dùng: 250 mg/ ngày (tối đa 500 mg/ ngày) 1- tuần, sau chuyển sang liều trì 125 mg/ ngày (tuỳ thuộc vào mức độ nhạy cảm bệnh nhân) Sau dùng disulfiram giờ, người nghiện uống rượu bị đỏ bừng mặt, nhức đầu dội, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, tụt huyết áp bối rối Các dấu hiệu kéo dài từ 30 phút đến vài giờ, sau bệnh nhân ngủ thiếp Một số thuốc metronidazol, cephalosporin, sulfamid chống đái tháo đường, phối hợp với rượu ethylic gây phản ứng disulfiram Các nghiên cứu gần cho thấy phối hợp Naltrexon (chất đối kháng receptor opioid) với disulfiram để chữa nghiện rượu Sự phối hợp làm giảm độc tính thuốc gan Naltrexon dùng 50 mg/ lần/ ngày 6.1.6 Tương tác thuốc - Các thuốc an thần, thuốc ngủ, chống co giật, thuốc ức chế tâm thần, thuốc giảm đau loại opioid làm tăng tác dụng rượu thần kinh trung ương 26 27 - Rượu làm tăng tác dụng phụ đường tiêu hóa viêm, loét, chảy máu thuốc chống viêm phi steroid (aspirin ), uống rượu với paracetamol làm tăng nguy viêm gan - Khi uống kéo dài, rượu gây cảm ứng số enzym chuyển hóa thuốc microsom gan, làm tăng chuyển hóa giảm hiệu điều trị số thuốc: sulfamid hạ đường huyết, thuốc chống đông máu loại cumarin, meprobamat, diphenylhydantoin, carbamazepin - Do tác dụng giãn mạch ngoại vi rượu, uống đồng thời với thuốc chống tăng huyết áp, có nguy gây tụt huyết áp đột ngột mức cần thiết - Các thuốc hạ đường huyết nhóm biguanid gây tăng acid lactic máu uống nhiều rượu thời gian điều trị 6.2 Methanol (rượu methylic) Loại rượu dùng công nghiệp, không dùng y tế độc Trong thể, xúc tác alcool dehydrogenase, methanol oxy hóa thành formaldehyd độc (gây đau đầu, buồn nôn, nôn, da lạnh, hemoglobin niệu dẫn đến mù khơng điều trị kịp thời) Alcool CH3OH methanol H2CO dehydrogenase formaldehyd HCOO- CO2+ H2O format 6.3 Ethylen glycol (CH2OHCH2OH) Được sử dụng nhiều cơng nghiệp, máy điều khí xe ô tô Không dùng y tế Khi ngộ độc, ethylenglycol gây acid chuyển hóa suy thận (do lắng đọng tinh thể oxalat ống thận) 27 ... THUỐC NGỦ 5.1 Khơng có thuốc đạt điều kiện lý tưởng cho bệnh nhân ngủ bệnh nhân ngủ phải điều trị thuốc ngủ Để chữa ngủ, trước tiên dung phương pháp không dùng thuốc (cải thiện vệ sinh giấc ngủ) ... Người ngủ tránh dùng cafein trước ngủ, khơng để q đói q no ngủ, tránh uống nhiều nước vào buổi tối * Điều trị thuốc • Mất ngủ: Benzodiazepin (BZD) thuốc lựa chọn thuốc không BZD Trị ngừng thở ngủ: ... Conference chia ngủ thành loại:  Mất ngủ tạm thời: < ngày stress, kê toa thuốc ngủ 2-3 đêm với liều thấp  Mất ngủ thời gian ngắn: (< tuần): Kê toa thuốc ngủ 7-10 ngày uống cách quãng  Mất ngủ thời