KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (tổ CHỨC QLD) phân tích thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) của thuốc tại các cơ sở ở việt nam trong giai đoạn từ 2006 2008

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Y học ngày phát triển đạt nhiều thành tựu, tiến trình kiểm sốt bệnh tật Tuy nhiên, mặt trái thuốc- phản ứng có hại thuốc (adverse drug reaction-ADR) vấn đề cộm có tính chất phổ biến Ở số quốc gia giới, phản ứng có hại thuốc nằm top 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong bệnh nhân, ngồi cịn kéo dài thời gian nằm viện tăng chi phí điều trị [32][39] Với mục đích phòng tránh giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, việc xây dựng chế đánh giá theo dõi an toàn thuốc thực hành lâm sàng cần thiết Điều có nghĩa phải tổ chức tốt hệ thống Cảnh giác dược sớm đưa hệ thống vào hoạt động Sau thảm họa thalidomide năm 1960, phần lớn nước phương Tây hình thành hệ thống Cảnh giác dược quốc gia Ở mức độ toàn cầu, năm 1968 Tổ chức Y tế giới (WHO) thiết lập hệ thống theo dõi thuốc quốc tế [32] Những hệ thống sử dụng báo cáo tự nguyện phương pháp dịch tễ dược học khác để thu thập, phân tích cách có hệ thống biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc Tuy cịn có số hạn chế định, phương pháp cung cấp chứng cho việc phát hình thành dấu hiệu tác dụng có hại thuốc, từ đưa can thiệp cần thiết để bảo vệ sức khỏe cộng đồng Tại Việt Nam, công tác theo dõi phản ứng có hại thuốc bắt đầu triển khai từ năm 1994 với việc thành lập hai Trung tâm theo dõi ADR phía Bắc phía Nam Hai trung tâm thực việc tiếp nhận, thẩm định lưu trữ báo cáo tự nguyện gửi đến từ sở điều trị phạm vi nước Năm 1998, Trung tâm theo dõi ADR Việt Nam trở thành thành viên thứ 56 hệ thống theo dõi ADR quốc tế Thực tế cho thấy, việc tiếp nhận, thẩm định báo cáo ADR bước đầu góp phần thúc đẩy cơng tác sử dụng thuốc an toàn, hợp lý đồng thời nâng cao nhận thức, trách nhiệm cán y tế thực hành điều trị Trong bối cảnh xây dựng hoàn thiện hệ thống Cảnh giác dược quốc gia, với mong muốn có nhìn khái qt tồn diện cơng tác báo cáo ADR Việt Nam, chúng tơi tiến hành đề tài “Phân tích thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) thuốc sở Việt Nam giai đoạn từ 2006-2008” với mục tiêu: - Phân tích báo cáo tự nguyện ADR sở điều trị Việt Nam giai đoạn từ 2006-2008 Trên sở đó, đề xuất số biện pháp nhằm nâng cao số lượng, chất lượng thông tin báo cáo nhận thức cán y tế báo cáo ADR Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu Cảnh giác dược theo dõi an toàn thuốc Ngày nay, nhắc đến thuốc, người ta không quan tâm đến chất lượng tính hiệu mà cịn ý đến tính an tồn Một thực tế phủ nhận thử nghiệm lâm sàng cung cấp đầy đủ thông tin tính an tồn thuốc, đặc biệt thơng tin ADR hiếm, ADR muộn tác động lâu dài thuốc [33] Vì thế, với mục đích phịng tránh giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, đồng thời phát triển y tế cơng cộng việc xây dựng chế đánh giá theo dõi an toàn thuốc (Drug safety surveilance/monitoring) thực hành lâm sàng điều cần thiết Cảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế giới (WHO) định nghĩa là: “Môn khoa học hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu phịng tránh tác dụng có hại vấn đề khác liên quan đến thuốc”, thành phần chủ đạo hệ thống theo dõi hiệu thuốc, thực hành lâm sàng chương trình y tế cơng cộng [40] 1.1.1 Sự cần thiết Cảnh giác dược Thảm họa thuốc lớn thảm kịch thalidomide diễn khoảng thời gian từ 1961-1962 Vào thời điểm ấy, thalidomide giới thiệu, chào đón loại thuốc ngủ chống nơn hiệu Nó nhanh chóng trở nên phổ biến điều trị buồn nôn nôn phụ nữ mang thai giai đoạn đầu Sau thời gian, thalidomide chứng minh nguyên nhân gây quái thai gần 10.000 trẻ em Thảm họa dẫn đến việc đời chế theo dõi quản lý thuốc ngày Những chế đòi hỏi thuốc phải cấp phép tổ chức có thẩm quyền trước đưa vào sử dụng lâm sàng Tuy nhiên, dừng lại chưa đủ để đảm bảo an toàn sử dụng thuốc Bằng chứng có nhiều thuốc bị thu hồi giấy phép đăng ký sau đưa thị trường với lý an toàn Nguyên nhân tượng giai đoạn thử nghiệm truớc thuốc phê duyệt hạn chế việc phát phản ứng có hại thuốc [32]  Sự hạn chế việc phát ADR thử nghiệm lâm sàng Quá trình phát triển thuốc minh họa hình 1.1 Hình 1.1: Quá trình phát triển thuốc giai đoạn thử nghiệm lâm sàng [39] Phase I đến phase III thử nghiệm lâm sàng tiến hành số lượng bệnh nhân hạn chế (vài nghìn người), số bé để phát ADR không thường gặp hiếm, chúng mức độ nghiêm trọng Vì thế, khảo sát giai đoạn sau thuốc đưa thị trường, thuốc sử dụng số lượng lớn bệnh nhân, cung cấp nhiều thơng tin quan trọng tính an tồn thuốc Mặt khác, thử nghiệm lâm sàng thường tiến hành đối tượng chọn lựa điều kiện theo dõi nghiêm ngặt Trong đó, thuốc đưa thị trường, sử dụng nhóm đối tượng khác nhau, bao gồm nhóm đối tượng có nguy cao chưa kiểm chứng tác dụng giai đoạn tiền marketing nguyên nhân đạo đức như: người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan thận,…và sử dụng nhiều điều kiện khác Điều làm xuất phản ứng có hại (ADR) chưa biết đến thuốc giai đoạn nghiên cứu trước [15][24][27][32]  Sự cần thiết phải giám sát sau thuốc đưa thị trường Sau thời gian thuốc lưu hành thị trường, cần thiết phải đưa chế giám sát theo dõi để đánh giá lại định (bổ sung hay hạn chế); điều chỉnh liều, thay đổi hướng dẫn sử dụng đối tượng đặc biệt người già, trẻ em; cung cấp thông tin sử dụng không cách lạm dụng thuốc, định sai; bổ sung thông tin ADR gặp (nhỏ 1/1000 bệnh nhân); hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ/ lợi ích điều trị,…[12]  Ảnh hưởng phản ứng có hại thuốc (ADR) ADR xếp thứ đến thứ nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Hoa Kỳ [32] Có khoảng 2,4-30% bệnh nhân nằm viện gặp tác dụng có hại thuốc [18] ADR kéo dài thời gian nằm viện bệnh nhân thêm 1,74 ngày làm tăng chi phí điều trị thêm 2013 la Mỹ theo nghiên cứu thực Hoa kỳ [17] Kết điều tra cho thấy, từ 2004-2006, sai sót điều trị dẫn tới tử vong 238.337 trường hợp, làm tiêu tốn chương trình chăm sóc y tế Hoa Kỳ 8,8 tỷ la Mỹ [43] Trong có đến 70 % phản ứng có hại thuốc phịng tránh [29] Điều chứng tỏ, Cảnh giác dược đóng vai trò quan trọng việc phát đo lường nguy ADR thuốc, từ hình thành biện pháp ngăn chặn hậu khác xảy ra, đảm bảo an tồn cho người sử dụng thuốc, đồng thời giảm bớt gánh nặng chi phí khơng đáng có cho hệ thống chăm sóc sức khoẻ cộng đồng 1.1.2 Mục đích Cảnh giác dược Mục đích Cảnh giác Dược để bảo vệ sức khỏe cộng đồng tăng cường sử dụng thuốc hợp lý thông qua việc thu thập, đánh giá truyền thơng nguy lợi ích cách hiệu quả, kịp thời Từ đó, giúp cấp quản lý khác hệ thống y tế đưa định cần thiết [12] 1.2 Phản ứng có hại thuốc (ADR) 1.2.1 Định nghĩa phản ứng có hại thuốc Đối tượng nghiên cứu Cảnh giác dược phản ứng có hại thuốc (hay phản ứng bất lợi thuốc) Theo WHO (1972): “phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán chữa bệnh làm thay đổi chức sinh lý” [39] Định nghĩa chấp nhận phạm vi tồn cầu cịn số nhược điểm Một số việc tác dụng có hại xuất liều dùng khơng đề cập định nghĩa, ví dụ: phản ứng có hại xuất sau test liều Thêm vào đó, từ “độc hại” (noxious) khơng bao gồm tác dụng bất lợi gây khó chịu khơng gây hại [30] Sau đó, Laurence (1998) đề xuất định nghĩa khác sau: ”ADR tác dụng có hại khó chịu đáng kể gây thuốc, xuất liều điều trị với mục đích chẩn đốn phịng bệnh, tác dụng xuất phải giảm liều thuốc thu hồi thuốc và/hoặc tiên đoán nguy lần dùng tiếp theo” [30] Hiệp hội Dược sĩ Hoa kỳ (American Society of Health System Pharmacists ASHP) lại định nghĩa ADR đáp ứng không mong muốn, không định trước đáp ứng mức thuốc cần phải (1) ngừng thuốc (điều trị chẩn đoán); (2) thay đổi thuốc điều trị; (3) thay đổi liều (ngoại trừ điều chỉnh nhỏ); (4) nhập viện; (5) kéo dài thời gian nằm viện; (6) gây khó khăn đáng kể cho q trình chẩn đoán; (8) tiên lượng xấu (9) gây thương tật tạm thời vĩnh viễn, gây tử vong [42] Tuy nhiên, định nghĩa (và số định nghĩa khác) không bao gồm ADR sai sót điều trị (mediacation error), ADR thuốc bị nhiễm bẩn (ví dụ: thuốc cổ truyền, dược liệu) ADR tá dược công thức bào chế [30][4] 1.2.2 Phân loại phản ứng có hại thuốc [30][32] Năm 1977, lần giới, Rawlins Thompson đưa hệ thống phân loại ADR Theo đó, ADR chia làm nhóm type A (ADR liên quan đến liều) type B (không liên quan đến liều) Sau đó, nhóm phản ứng bổ sung vào bao gồm: phản ứng liên quan đến liều thời gian (ADR type C), phản ứng muộn (ADR type D) Một vài tác giả đề xuất chia nhóm C thành nhóm: ADR type C liên quan đến thời gian (continuous) ADR type E liên quan đến phản ứng sau ngừng thuốc (end of use) Gần đây, nhóm thứ đề xuất thêm vào gồm: thất bại không mong muốn điều trị Đặc điểm, ví dụ biện pháp kiểm sốt type ADR mơ tả phụ lục Tất nhiên, dễ dàng để phân loại ADR cá biệt vào loại trên, chế ADR tìm hiểu cách rõ ràng phân loại ban đầu thay đổi, đồng thời việc phân loại trở nên dễ dàng 1.2.3 Các phương pháp theo dõi phát ADR Cảnh giác dược môn khoa học nghiên cứu việc sử dụng, tác dụng thuốc số lượng lớn người sử dụng, địi hỏi phải sử dụng biện pháp dịch tễ học Như Cảnh giác dược nhánh dịch tễ dược học, tập trung chủ yếu vào nghiên cứu dịch tễ biến cố bất lợi (adverse event) hay phản ứng có hại thuốc Các phương pháp y tế công cộng sử dụng để phát dấu hiệu xảy ADR Nghiên cứu dịch tễ dược học thường thuộc dạng “hình thành giả thuyết” (hypothesis-generation) “kiểm định giả thuyết” (hypothesis-testing) kết hợp loại Nghiên cứu phát giả thuyết tiến hành thuốc nhằm mục đích phát ADR khơng mong muốn Trong đó, nghiên cứu kiểm định giả thuyết lại thiết kế để chứng minh nghi ngờ hay sai [32]  Các phương pháp hình thành giả thuyết liên quan đến ADR o Báo cáo tự nguyện (spontaneous reporting) [32] Cán y tế, bệnh nhân cung cấp form báo cáo để họ thơng báo với quan chức ADR mà họ phát Ở Anh, “Yellow card” sử dụng cho mục đích từ năm 1964 Các mẫu báo cáo tương tự cung cấp từ Dược thư Anh (BNF) số nguồn khác Tại Hoa kỳ, mẫu MedWatch sử dụng phân phát rộng khắp cho cán y tế nhằm khuyến khích báo cáo Báo cáo tự nguyện biện pháp vừa đơn giản, rẻ tiền, vừa có hiệu cao, nên ứng dụng rộng rãi o Theo dõi tập trung (Intensive mornitoring ) Vào cuối năm 1970 đầu năm 1980 mơ hình theo dõi chủ động phát triển New Zealand (chương trình theo dõi thuốc tập trung: The Intensive Medicines Mornitoring Programme) Anh (Giám sát kê đơn: Prescription Event Mornitoring) Những hệ thống theo dõi tập trung sử dụng liệu đơn thuốc để xác định đối tượng sử dụng thuốc Người kê đơn hỏi biến cố bất lợi xảy trình sử dụng thuốc theo dõi Những liệu thu thập phân tích để tìm dấu hiệu Ưu điểm bật phương pháp khả cung cấp số lượng báo cáo số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc, tất thu thập khoảng thời gian quan sát xác định Hơn nữa, lựa chọn thuốc bác sĩ cho bệnh nhân không chịu tác động yếu tố nên tránh sai số chọn lọc Nhược điểm lớn phương pháp có 50-70% báo cáo thu hồi, xảy số lượng bệnh nhân cịn lại khác so với bệnh nhân báo cáo Thêm vào đó, phương pháp theo dõi tập trung giới hạn vịng 6-12 tháng, nên khơng có khả phát biến cố tiềm tàng Vì vậy, việc khuyến khích bác sĩ tiếp tục gửi thơng tin mà họ nhận quan trọng [22] Cho đến có khoảng 90 thuốc nghiên cứu phương pháp theo dõi tập trung, số lượng bệnh nhân trung bình nghiên cứu vào khoảng 10.1 bệnh nhân [32]  Các phương pháp kiểm định giả thuyết liên quan đến ADR Các phương pháp kiểm định giả thuyết bao gồm nghiên cứu bệnh chứng nghiên cứu tập o Nghiên cứu bệnh chứng (case-control study) Nghiên cứu bệnh chứng nghiên cứu thiết kế nhằm xác định xem biến cố bất lợi có xuất phát từ nguy quan tâm hay khơng cách so sánh nhóm bị bệnh với nhóm khơng mắc bệnh q trình phơi nhiễm với yếu tố nguy xảy trước [1] Loại thiết kế nghiên cứu thường sử dụng để chứng minh phản ứng có hại thuốc cách khai thác tiền sử nhóm có dấu hiệu xảy ADR (nhóm bệnh) với nhóm cá thể khơng có ADR (nhóm chứng) để xác định nguyên nhân khác hai nhóm q trình sử dụng thuốc trước Trong loại thiết kế nghiên cứu này, việc thiết kế lựa chọn nhóm bệnh nhóm chứng quan trọng, làm tốt khâu hạn chế sai số trình nghiên cứu Nghiên cứu bệnh chứng tiến hành để xác định mối tương quan hội chứng Reye việc sử dụng aspirin (Hurwitz cộng sự, 1987); đánh giá liên quan diethylstibestrol (DES) ung thư âm đạo trẻ em có mẹ sử dụng DES thời kỳ mang thai (Herbst cộng sự, 1974, 1975) [32] Tuy nhiên, nghiên cứu bệnh chứng có nhược điểm chi phí cao, khơng thể phát tác dụng dễ mắc sai số [30] o Nghiên cứu tập (cohort study) Nghiên cứu tiến hành theo dõi lượng lớn bệnh nhân thời gian dài đủ để phát hậu vấn đề cần nghiên cứu Nghiên cứu tập nói chung bao gồm nhóm phơi nhiễm khơng phơi nhiễm, thường phơi nhiễm đơn Nghiên cứu phải thiết kế cho tối thiểu hóa sai số Ưu điểm nghiên cứu tập khả việc định lượng nguy chắn nguy liên quan Nghiên cứu tập tiến hành tiến cứu, nghiên cứu thường tốn thời gian chi phí cao Nghiên cứu tập hồi cứu tiến hành liệu có [32] Nghiên cứu bệnh chứng thường sử dụng để xác định dấu hiệu an toàn liên quan đến bất lợi gặp (nhỏ 1/1000) Trong đó, nghiên cứu tập thường sử dụng hậu chưa xác định có nhiều hậu xem xét Cả hai loại nghiên cứu thực sở liệu có o Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm sốt (randomized controlled trial - RCT): Trong phương pháp này, nhóm bệnh nhân chia làm nhóm ngẫu nhiên Một nhóm sau phơi nhiễm nhóm cịn lại khơng, người ta so sánh hậu nhóm Tuy nhiên, nghiên cứu sử dụng cơng cụ Cảnh giác dược ADR nghiêm trọng thường không phổ biến, sử dụng RCT trường hợp tốn khơng kiểm soát Gần đây, thử nghiệm lớn đơn giản ngày trở nên phổ biến đánh giá tính an tồn hiệu vài trường hợp đặc biệt như: phát triển vaccin, điều trị thay hormon thuốc điều trị bệnh tim mạch [32] 1.3 Báo cáo tự nguyện 1.3.1 Giới thiệu báo cáo tự nguyện [22] Vào năm 1961, tạp chí Lancet đăng tải thư bác sĩ người Úc có tên WG McBride Trong thư này, ơng chia sẻ quan sát đứa trẻ mà mẹ chúng sử dụng thalidomide suốt trình mang thai Những đứa trẻ có tần suất mắc dị tật bẩm sinh cao đứa trẻ khác không phơi nhiễm với thalidomide giai đoạn bào thai Nhiều năm sau, trở thành chứng chứng minh cho việc hàng nghìn trẻ em sinh với dị tật chân tay trình sử dụng thalidomide người mẹ Nhằm mục Bảng 3.10: Các nhóm thuốc báo cáo nhiều Mã Tên nhóm thuốc ATC Số lượng % J Thuốc kháng khuẩn dùng đường toàn thân 7124 46,3 S Thuốc tác dụng quan thụ cảm 1811 11,8 A Thuốc tác dụng đường tiêu hóa chuyển hóa 1703 11,1 N Thuốc tác dụng hệ thần kinh trung ương 987 6,4 M Thuốc tác dụng hệ xương 752 4,9 3003 19,5 15380 100 Khác Tổng Nhóm thuốc kháng khuẩn dùng đường tồn thân nhóm thuốc báo cáo nhiều với tỷ lệ lên đến 46,3%, sau nhóm thuốc tác dụng quan thụ cảm (11,8%), thuốc tác dụng đường tiêu hoá chuyển hoá (11,1%), thuốc tác dụng hệ thần kinh trung ương (6,4%) cuối thuốc tác dụng hệ xương (4,9%) 3.2.2 Họ dược lý hay báo cáo nhất: Bảng 3.11 trình bày 10 họ dược lý báo cáo nhiều Nhóm thuốc kháng sinh betalactam khác (bao gồm cephalosporin từ hệ I đến hệ IV, monobactam carbapenem) họ dược lý báo cáo ADR nhiều chiếm 16,4% Sau nhóm thuốc điều trị lao (10,3%), kháng sinh nhóm aminoglycosid (7,0%), thuốc chống nhiễm khuẩn ruột (gồm kháng sinh: neomycin, nystatin, ; dẫn chất imidazol) (6,5%), thuốc kháng khuẩn nhóm beta lactam, penicillin (gồm penicilin dạng kết hợp penicilin chất ức chế beta-lactamase) (4,9%), thuốc chống nhiễm khuẩn dùng cho mắt (gồm kháng sinh: cloramphenicol, neomycin,…; sulfamid) (4,5%), thuốc giảm đau hạ sốt khác (salicylic dẫn chất, paracetamol) (4,1%), thuốc chống nhiễm khuẩn khác cho tai mắt (neomycin, tetracyclin, polimycin) (2,5%), thuốc chống viêm điều trị thấp khớp, khơng có cấu trúc steroid (2,5%), thuốc bơi ngồi da chống đau khớp (2,0%) Có 118 báo cáo ADR liên quan đến dược liệu (0,8%) ghi nhận vòng năm Bảng 3.11: Họ dược lý báo cáo nhiều năm, từ 2006-2008: Mã Tên họ dược lý ATC Số lượng N = 15380 % J01D Kháng khuẩn beta lactam khác 2521 16,4 J04A Thuốc điều trị lao 1583 10,3 J01G Kháng sinh nhóm aminoglycosid 1077 7,0 1007 6,5 757 4,9 689 4,5 630 4,1 384 2,5 khơng có cấu trúc steroid 379 2,5 Thuốc bơi ngồi da chống đau khớp 307 2,0 Dược liệu 118 0,8 15380 100 Thuốc chống nhiễm khuẩn ruột A07A (các kháng sinh: neomycin, nystatin, ; dẫn chất imidazol) Kháng khuẩn nhóm beta lactam, penicillin J01C (các penicilin dạng kết hợp penicilin chất ức chế beta-lactamase) Thuốc chống nhiễm khuẩn dùng cho mắt (các S01A kháng sinh: cloramphenicol, neomycin,…; sulfamid) N02B S03A M01A M02A Thuốc giảm đau hạ sôt khác (salicylic dẫn chất, paracetamol) Các thuốc chống nhiễm khuẩn khác cho tai mắt (neomycin, tetracyclin, polimycin) Thuốc chống viêm điều trị thấp khớp, Tổng 3.2.3 Mười thuốc hay báo cáo ADR Mười thuốc báo cáo nhiều báo cáo ADR bao gồm ceftriaxon (5,9%), streptomycin (5,8%), cefotaxime (5,3%), rifampicin (3,7%), pyrazinamid (3,3%), paracetamol (3,2%), isoniazid (2,5%), amoxicillin (1,8%), cefalexin (1,3%), diclofenac (1,2%) Các biểu ADR thường gặp chung 10 thuốc bao gồm: ngứa, ban đỏ, shock phản vệ, mày đay,… Bảng 3.12: Mười thuốc báo cáo ADR nhiều năm, từ 2006 -2008 Mã ATC Tên thuốc Số lượng % J01DD04 Ceftriaxon 912 5,9 A07AA04 Streptomycin 891 5,8 J01DD01 Cefotaxime 819 5,3 J04AB02 Rifampicin 567 3,7 J04AK01 Pyrazinamid 505 3,3 N02BE01 Paracetamol 496 3,2 J04AC01 Isoniazid 384 2,5 J01CA04 Amoxicillin 280 1,8 J01DB01 Cefalexin 199 1,3 10 M01AB05 Diclofenac 192 1,2 15380 100,0 Tổng 3.2.4 Báo cáo ADR thuốc nằm chương trình y tế quốc gia Số lượng thuốc thuộc chương trình y tế quốc gia trọng điểm báo cáo ADR thể bảng 3.13 Số lượng báo cáo ADR liên quan đến thuốc chương trình chống lao chiếm tỷ lệ cao (10,3%) Trong đó, ADR báo cáo liên quan đến vaccin (chống virus vi khuẩn) chiếm 1,1%, báo cáo ADR liên quan đến thuốc kháng virus chiếm 0,6% Khơng có báo cáo liên quan đến thuốc chống sốt rét Bảng 3.13: Thông tin thuốc sử dụng chương trình y tế quốc gia báo cáo ADR Mã ATC Tên nhóm thuốc J07 Vaccin J05 Số lượng 165 1,1 Thuốc kháng virus 86 0,6 P01B Thuốc chống sốt rét 0,0 J04A Thuốc trị lao 1583 10,3 15380 100 Tổng 3.2.5 % Chỉ định điều trị thuốc báo cáo ADR Mục đích sử dụng thuốc nghi ngờ gây phản ứng có hại mô tả báo cáo ADR sau phân loại theo phân loại bệnh tật quốc tế ICD10 Mỗi báo cáo tương ứng với định Bảng 3.14 trình bày định điều trị thường gặp thuốc báo cáo ADR thời gian năm Bảng 3.14: Các định điều trị thường gặp thuốc báo cáo ADR Ký hiệu Tên nhóm A-B Bệnh nhiễm trùng ký sinh trùng J Bệnh thuộc hệ hô hấp Z O R N= 4064 % 1005 24,7 677 16,7 sức khỏe tiếp xúc dịch vụ y tế 273 6,7 Thai nghén, sinh đẻ hậu sản 263 6,5 230 5,7 485 11,9 1131 27,8 4064 100 Các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng Các triệu chứng, dấu hiệu biểu lâm sàng bất thường Khơng có thơng tin Khác Tổng Kết cho thấy rằng, năm thuốc gây ADR kê chủ yếu cho nhóm bệnh nhiễm trùng ký sinh trùng, chiếm 24,7% Các thuốc định cho bệnh thuộc hệ hơ hấp chiếm 16,7% Thuốc dùng q trình thai nghén, sinh đẻ hậu sản chiếm 6,5% 3.3 Thông tin ADR 3.3.1 Diễn biến ADR ghi nhận Bảng 3.15: Diễn biến ADR ghi nhận thời gian năm 2006 Năm A Hồi phục khơng có di chứng B Hồi phục có di chứng C Chết- thuốc D Chết- tác dụng có hại thuốc F Chưa hồi phục U Khơng rõ Khơng có thơng tin Tổng Số lượng 2007 % 609 86,5 Số lượng 2008 % 1101 82,9 Số lượng năm % 1622 79,8 Số lượng % 3332 82,0 0,7 12 0,9 24 1,2 41 1,0 1,1 0,2 0,2 15 0,4 0,1 0,4 0,2 11 0,3 60 0,9 8,5 28 1,4 278 13,7 41 514 1,0 12,6 15 704 2,1 100 110 4064 2,7 100 0,5 176 13,3 25 1328 1,9 100 70 2032 3,4 100 Các ADR báo cáo chủ yếu ADR nhẹ, hồi phục khơng có di chứng, chiếm tỷ lệ khoảng 80% ADR nghiêm trọng gây tử vong (nhóm C D) 26 bệnh nhân, chiếm 0,7% vịng năm Tác dụng có hại thuốc để lại di chứng bệnh nhân chiếm tỷ lệ xấp xỉ 1% 3.3.2 Biểu ADR thường gặp báo cáo phản ứng có hại thuốc Biểu ADR báo cáo tự nguyện phân loại theo phân loại tổ chức trình bày bảng 3.16 Bảng 3.16: Biểu ADR thường gặp năm, từ 2006 đến 2008 Số thứ tự Tên Số lượng % Rối loạn da phần phụ 4705 47,3 Rối loạn toàn thân 1851 18,6 696 7,0 Rối loạn hệ thần kinh trung ương ngoại biên Rối loạn đường tiêu hoá 615 6,2 Rối loạn hệ thống hô hấp 361 3,6 Rối loạn tim mạch chung 306 3,1 Rối loại gan mật 271 2,7 Rối loạn nhịp tim 213 2,1 Rối loạn hệ thống tiết niệu 199 2,0 9939 100 Tổng Kết cho thấy, biểu ADR thường gặp rối loạn da phần phụ (47,3%) với triệu chứng ngứa, ban đỏ, dị ứng Tác dụng có hại rối loạn toàn thân sốt, phù, mệt,… chiếm 18,6% Sau biểu rối loạn hệ thần kinh trung ương ngoại biên (7,0%), rối loạn đường tiêu hố (6,2%), rối loạn hệ hơ hấp (3,6%), rối loạn tim mạch chung (3,1%), rối loại gan mật (2,7%), rối loạn nhịp tim (2,1%), rối loạn hệ thống tiết niệu (2,0%) Chương 4: BÀN LUẬN Cảnh giác dược sử dụng nhiều biện pháp dịch tễ dược học (báo cáo tự nguyện, giám sát kê đơn, nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu tập,…) trình theo dõi, phát đánh giá nguy tác dụng có hại thuốc Trong phương pháp đó, báo cáo ADR tự nguyện, với ưu điểm chi phí thấp, hiệu cao áp dụng rộng rãi với loại thuốc, công cụ chủ đạo thay Cảnh giác dược [32] Ở Việt Nam, tất báo cáo tự nguyện gửi đến trung tâm ADR khoảng thời gian năm, từ 2006 đến 2008 tổ chức thẩm định nhằm quy kết quan hệ nhân thuốc – ADR Kết cho thấy, thuốc nghi ngờ ADR báo cáo có mối quan hệ nhân rõ rệt (các ADR mức độ chắn, có khả chiếm 92,3% tổng số ADR thẩm định) Như vậy, nhiều báo cáo ADR thu thập có nhiều điều kiện để phát ADR, đặc biệt ADR nghiêm trọng Theo UMC, Trung tâm Cảnh giác dược quốc gia đánh giá hoạt động có hiệu việc thu thập ADR thông qua báo cáo tự nguyện có tỷ lệ lớn 200 báo cáo ADR triệu dân [44] Tỷ lệ Việt Nam vào năm 2008 khoảng 25 báo cáo ADR triệu dân Như vậy, số lượng báo cáo ADR thu thập nước ta có xu hướng tăng theo thời gian (704 báo cáo vào nửa cuối năm 2006, 1328 báo cáo năm 2007 2032 báo cáo vào năm 2008), thấp so với số lượng báo cáo quốc gia thành viên UMC tiêu chuẩn UMC kể [48] Qua thấy tỷ lệ báo cáo không mức (underreporting) số lượng nước ta cao Tình trạng khơng làm chậm việc phát dấu hiệu ADR, mà gây đánh giá không mức tần suất xuất phản ứng có hại mức độ ảnh hưởng Để hạn chế tình trạng trên, cần thiết phải có biện pháp nhằm nâng cao nhận thức cán y tế công tác báo cáo ADR đồng thời tạo điều kiện thuận lợi để việc thực báo cáo tự nguyện dễ dàng Theo lý thuyết, việc thẩm định/đánh giá báo cáo ADR nhằm nhận diện vấn đề liên quan đến an toàn thuốc giúp quan quản lý dược đưa khuyến cáo phù hợp để đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý an toàn Để đạt mục tiêu việc thẩm định/đánh giá báo cáo ADR phải tiến hành sớm, tốt nhận báo cáo thơng tin có tác dụng phải có phần mềm thích hợp để phân tích số liệu Tuy nhiên, trình quy kết thẩm định nước ta tiến hành năm lần cho tất báo cáo tự nguyện thu thập năm Phản ứng có hại báo cáo không phân loại theo mức độ nghiêm trọng nên khơng có ưu tiên việc thẩm định báo cáo ADR Vì thế, số lượng ADR phải quy kết đánh giá đợt thẩm định lớn Kết thẩm định báo cáo ADR cho thấy có 26 trường hợp bệnh nhân tử vong ADR thuốc Con số nhỏ thể mức độ nghiêm trọng ADR việc sử dụng thuốc bệnh nhân Tuy nhiên, hầu hết ADR thu thập từ báo cáo tự nguyện nước ta năm qua ADR nhẹ, không để lại di chứng bệnh nhân, dễ quan sát biết đến Khơng có báo cáo ghi nhận ADR mới, chưa có y văn, hay ADR gặp Do vậy, nên ADR báo cáo tự nguyện sau thu thập, trước hết, nên phân loại theo mức độ nghiêm trọng (phụ lục 5), sau đó, nên tiến hành thẩm định ADR thuốc mới, ADR mới, ADR nghiêm trọng để giảm gánh nặng thời gian tiền bạc cho trình thẩm định, đồng thời đưa can thiệp kịp thời nhằm bảo vệ an toàn cho người sử dụng thuốc Số lượng chất lượng thông tin báo cáo ADR phụ thuộc nhiều vào đối tượng thực báo cáo Trên giới, dược sĩ đối tượng báo cáo ADR: Canada (88,3%), Australia (40,3%), Hà Lan (40,2%), Nhật Bản (39%) [26] Nhiều nghiên cứu vai trò quan trọng dược sĩ hệ thống báo cáo tự nguyện [20][26] Theo đó, thấy dược sĩ có đầy đủ khả phát hiện, theo dõi ADR việc tham gia đối tượng góp phần làm tăng số lượng chất lượng báo cáo Tuy nhiên, Việt Nam, đối tượng báo cáo ADR chủ yếu bác sĩ (chiếm 60%), số lượng báo cáo ADR từ dược sĩ chiếm từ 12-16% Như vậy, đóng góp dược sĩ hệ thống báo cáo ADR thấp Đặc biệt năm khơng có báo cáo ADR gửi đến từ dược sĩ cộng đồng, dược sĩ cộng đồng người trực tiếp phân phát thuốc, tư vấn sử dụng thuốc nhận phản hồi từ lượng lớn bệnh nhân Tình trạng tương tự xảy Thổ Nhĩ Kỳ, có 7% dược sĩ cộng đồng tham gia gửi báo cáo ADR đến Trung tâm quốc gia theo dõi phản ứng có hại thuốc [21] Nguyên nhân dược sĩ nói chung dược sĩ cộng đồng nói riêng chưa thơng tin cách đầy đủ tầm quan trọng Cảnh giác dược, thực hành lâm sàng chưa nhận thức đầy đủ vai trị họ việc tích cực tham gia vào hệ thống theo dõi báo cáo ADR [21] Bên cạnh bác sĩ dược sĩ, y tá-điều dưỡng có đóng góp khơng nhỏ vào công tác thực báo cáo ADR Y tá-điều dưỡng cán y tế trực tiếp tiếp xúc, chăm sóc theo dõi bệnh nhân hàng ngày hỗ trợ bác sĩ trình điều trị, có điều kiện để phát hiện, theo dõi dấu hiệu, triệu chứng người bệnh Nhiều nghiên cứu y tá-điều dưỡng có đủ khả để tham gia vào trình báo cáo ADR chất lượng báo cáo họ tương đương với báo cáo đối tượng khác thực [13][25][34] Tỷ lệ báo cáo ADR y tá điều dưỡng thực vòng năm từ 2006 đến 2008 Việt Nam tăng từ 10% lên 14% Tỷ lệ Thụy Điển vào năm 2005 20% [25] Điều cho thấy y tá điều dưỡng ngày đóng vai trò quan trọng hệ thống báo cáo tự nguyện Báo cáo ADR không gửi từ nhiều đối tượng khác mà gửi từ nhiều địa phương nước Trong đó, phần lớn báo cáo gửi từ đơn vị miền Nam Nguyên nhân hoạt động khám chữa bệnh miền Nam diễn mạnh mẽ vùng miền khác nước (chiếm 52,6% lượt khám chữa bệnh nước năm 2008 [2]) nên tần suất gặp phát hiên ADR lớn Bên cạnh đó, số lượng báo cáo miền Nam lớn cịn cán y tế miền Nam nhận thức rõ vai trò trách nhiệm việc theo dõi tính an tồn thuốc thơng qua việc thực báo cáo ADR tự nguyện Như thấy, hoạt động báo cáo ADR phụ thuộc nhiều vào nhận thức cán y tế tầm quan trọng báo cáo ADR vai trò họ việc theo dõi an tồn thuốc Vì để hình thành hệ thống Cảnh giác dược có hiệu quả, việc đào tạo trang bị cho cán y tế kiến thức cần thiết báo cáo tự nguyện nội dung cách thức thực điều quan trọng cấp thiết Những nội dung quan trọng báo cáo tự nguyện bao gồm thông tin thuốc bị nghi ngờ gây tác dụng có hại biểu ADR thuốc Về vấn đề thuốc, báo cáo ADR gửi đến, thuốc báo cáo phản ứng có hại nhiều nhóm thuốc kháng khuẩn dùng đường tồn thân Trong nhóm thuốc này, kháng sinh betalactam khác (bao gồm cephalosporin từ hệ I đến hệ IV, monobactam carbapenem) họ dược lý đứng đầu tần suất báo cáo Kết tương đồng với nghiên cứu tương tự tiến hành báo cáo tự nguyện Hàn Quốc, theo kháng sinh nhóm thuốc báo cáo nhiều (31,6%) [41] Trong đó, Pháp, thuốc tác dụng hệ thần kinh trung ương nhóm thuốc báo cáo nhiều (23%), kháng sinh đứng vị trí thứ với tần suất báo cáo 17% [19] Sự khác biệt khác biệt mơ hình bệnh tật đặc trưng cho điều kiện quốc gia Tại Việt Nam, bệnh nhiễm khuẩn ký sinh trùng có tỷ lệ mắc cao [2] Thêm vào đó, tình trạng lạm dụng kháng sinh góp phần gia tăng tần suất gặp ADR nhóm thuốc Ngồi thuốc hóa dược, thuốc có nguồn gốc dược liệu đối tượng Cảnh giác dược việc theo dõi an tồn Thuốc có nguồn gốc dược liệu hay thuốc có nguồn gốc tự nhiên thường cho hiệu an toàn, đặc biệt sử dụng dài ngày Tuy nhiên, số dược liệu vốn có độc tính có nhiều thuốc có nguồn gốc tự nhiên gây ADR, chúng dùng kết hợp với thuốc hóa dược khác Ở nước ta, tỷ lệ cáo cáo ADR liên quan đến thuốc có nguồn gốc dược liệu chiếm 0,8% tổng số báo cáo Tỷ lệ nghiên cứu tiến hành Thụy Điển 1,2% [23] Trong hầu hết báo cáo ADR thuốc có nguồn gốc dược liệu, tên thuốc khơng ghi rõ thành phần, mà người báo cáo dùng từ chung chung “dược liệu”, “herbal medicine”, “traditional medicine”, Điều gây khó khăn cho q trình xác định thành phần gây tác dụng có hại thuốc đưa cảnh báo cho người sử dụng Trong bối cảnh mà mà tính an tồn hiệu thuốc có nguồn gốc tự nhiên chưa chứng minh cách rõ ràng cán y tế cần phải tăng cường công tác giáo dục hướng dẫn bệnh nhân việc sử dụng thuốc Khuyến khích báo cáo ADR nhóm thuốc biện pháp góp phần tăng cường nhận thức cán y tế bệnh nhân nguy lợi ích thuốc [28] Biểu ADR thường gặp ghi nhận thời gian qua rối loạn da phần phụ (ban da, mẩn, ngứa) Một số tổng kết trước Pháp Hàn quốc cho kết tương tự, ADR da chiếm tỷ lệ 29% Pháp 41,8% Hàn quốc [19][41] Điều phần ADR dễ dàng nhận thấy phát Do đó, để phát theo dõi ADR mới, hiếm, nghiêm trọng cần phải có khóa tập huấn để hướng dẫn cán y tế theo dõi phát ADR dựa triệu chứng kết xét nghiệm cận lâm sàng [14] Bên cạnh thơng tin thuốc, báo cáo tự nguyện cịn cung cấp thông tin đặc điểm bệnh nhân phân bố tuổi giới Kết trình phân tích cho thấy khơng có khác biệt đặc điểm tuổi giới bệnh nhân báo cáo ADR Việt Nam với nghiên cứu tiến hành trước giới ADR xảy bệnh nhân lứa tuổi, hay gặp người trưởng thành (từ 18 đến 60 tuổi) (61,5 %) Bên cạnh đó, tỷ lệ ADR người già (>60 tuổi) trẻ em