Phân tích cấu trúc của một số hợp chất indenoisoquinolin có mạch nhánh benzyl bằng phương pháp phổ nmr và ms

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGƠ THỊ SAO PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT INDENOISOQUINOLIN CÓ MẠCH NHÁNH BENZYL BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ NMR VÀ MS LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGƠ THỊ SAO PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT INDENOISOQUINOLIN CÓ MẠCH NHÁNH BENZYL BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ NMR VÀ MS Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Thắm THÁI NGUYÊN - 2017 LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành Phịng thí nghiệm Hóa dược Viện Hóa học – Viện Hàn lâm khoa học cơng nghệ Việt Nam Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS Phạm Thị Thắm giao đề tài, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em suốt thời gian em làm luận văn Em xin cảm ơn GS TS Nguyễn Văn Tuyến thầy cơ, anh chị, bàn bè phịng Hóa dược, viện Hóa học – Viện Hàn lâm cơng nghệ Việt Nam., tạo điều kiện giúp đỡ trình làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm khoa Hóa học, thầy khoa Hóa học, bạn học viên lớp Cao học Hóa K-9B trường Đại học Khoa học – Đại học Thái Nguyên gia đình tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè tạo điều kiện giúp đỡ em suốt thời gian em học tập Thái Nguyên, tháng năm 2017 Ngô Thị Sao a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC VIẾT TẮT d DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ e DANH MỤC CÁC HÌNH f CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN g MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác đinh ̣ cấ u trúc 1.1.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 1.2 Phân tích đồng phân đối quang 1.2.1 Phương pháp tách đồng phân đối quang enzym 1.2.2 Tách đồng phân đối quang nhờ tác nhân bất đối bổ trợ 1.2.3 Tách đồng phân đối quang phương pháp hóa lý đại 1.2.4 Phân tích đối quang nhờ phương pháp NMR 1.3 Giới thiệu số phương pháp tổng hợp indenoisoquinoline 14 Chương THỰC NGHIỆM 16 2.1 Hóa chất thiết bị 16 2.1.1 Hóa chất dung môi 16 2.1.2 Thiết bị xác định phân tích cấu trúc 16 2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm chuẩn bị 17 2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất indenisoquinolin 17 2.2.1 Phân tích cấu trúc indenisoquinolin( 50) 18 b 2.2.2 Phân tích cấu trúc indenisoquinolin 51a 19 2.2.3 Phân tích cấu trúc indenisoquinolin 51b 20 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (50) 22 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 51a 26 3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 51b 30 KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 c DANH MỤC VIẾT TẮT BPO Benzoyl peoxit Bu4NF Tetrabutyl amoni florua DHA Đihydroartemisinin DIBAL-H Điissobutyl nhom hidrua DMAP 4-Đimetyl formamit DMF Đimetyl formamit ESI-MS Electrospray ionization – mas spectrometry EtOH Etanol LC-MS Liquid chromatography – mass spectrometry LDA Liti ddiissopropyl amin LiHMDS Liti bis(trimetylsily)amit MCPBA Axit m-clopeoxitbenzoic MeOH Metanol NBS N-Bromxucxinimit NCS N-cloxucxinimit NMR Nuclear magnetic resonance p-TsOH Axit p-toluen sunfolic t-BuOH Ter-Butanol t-BuOK Kali ter-butylat TFA Axit trifloaxetic TMEDA N,N,N’,N’-Tetrametyletylenđiamin TMSCl Trimetyl silyl clorua THF Tetrahidrofuran d DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ 1.4 10 Sơ đồ 1.5: Các phương pháp tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin 15 Sơ đồ 2.1 18 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (50) 22 Sơ đồ 3.2: Sơ đồ tổng hợp hợp chất 51a 26 Sơ đồ 3.3: Sơ đồ tổng hợp hợp chất 51b 30 e DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phổ hồng ngoại propagyl ancol (4) Hình 1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân tricloetan Hình 1.3 Phổ khối lượng benzamit (C6H5CONH2) Hình 1.4 Phổ 1H-NMR hỗn hợp este Mosher (S)-1-phenylbutan-1-ol (R)-1-phenylbutan-1-ol 11 Hình 1.5 Phổ 1H-NMR este Mosher (R)-1-phenylbutan-1-ol (S)-1phenylbutan-1-ol 11 Hình 1.6 Phổ 1H-NMR (-)-enriched hỗn hợp (-)-enriched với CSA 13 Hình 1.7 Tín hiệu 1H-NMR CH3 số trường hợp 14 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 50 23 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 50 24 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR của hơ ̣p chấ t 50 25 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 50 25 Hình 3.5 Phổ IR của hơ ̣p chấ t 51a 27 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 51a 27 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 51a 28 Hình 3.8 Phổ 13C-NMR của hơ ̣p chấ t 51a 29 Hình 3.9: Phổ IR hợp chất 51b 30 Hình 3.10: Phổ 1H-NMR hợp chất 51b 32 Hình 3.11: Phổ 13C-NMR hợp chất 51b 33 f CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN 13 C- NMR: Nuclear Magnetic Resonance Spectroocopy H-NMR: Proton Nuclear Magenetic Resonance Spectroocopy DEPT Ditortionless Enhancement by Polarisation Transfer HMQC Heterronuclear Multiple Quantum Corehence HMBC Heterronuclear Multiple Bond Correlation IR(Infrared Spectrocoppy) Phổ hồng ngoại EI-MS(Electronic Impact Phổ khối lượng Mass Spectrocopy) CC(Column Chromatography) TLC(Thin Layer Chromatography) Sắc ký cột(SKC) Sắc ký lớp mỏng(SKLM) ppm Par per milion Hz Hertz s singlet d doublet dd Double doublet t Triplet tt Triplet triplet q queartet m multiplet MIC Minimum inhibitory concentrasion (nồng độ ức chế tối thiểu) g MỞ ĐẦU Phân tích hợp chất hữu coi phương pháp hóa học hữu cơ, phương tiện nghiên cứu giúp sâu tìm hiểu chất cấu tạo hợp chất hữu cơ, nắm quy luật chi phối đặc tính lý hóa sinh chúng.Phân tích hữu phần khơng thể thiếu lĩnh vực hóa phân tích Đây phần kết hợp hóa hữu cơ, hóa phân tích hóa lý đại Hợp chất indenoisoquinolin (1) biết đến có hoạt tính chống ung thư nhờ ức chế enzym topoisomerase I (Top 1) ngăn cản trình tháo xoắn DNA Các dẫn xuất indenoisoquinolin nghiên cứu, tổng hợp 1, 2, cho hoạt tính ức chế Top Hợp chất (indotecan) (indimitecan) thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Các hợp chất có hoạt tính cao so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin, không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền khơng bị thủy phân khơng có vịng lacton nên thời gian gần có nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất Vì cấu trúc lớp chất phức tạp, nên việc phân tích xác định cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin quan trọng cần thiết Đề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hợp chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh benzyl phương pháp hóa lý đại Kết luận văn sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu định tính định lượng dẫn xuất indenoisoquinolin chứa mạch nhánh benzyl Hình 3.10: Phổ 1H-NMR hợp chất 51b Như vậy, tất tín hiệu nguyên tử hidro hợp chất 51b xuất đầy đủ phổ 1H-NMR c) Phân tích cấu trúc hợp chất 51b phổ 13C-NMR Chất 51b cho vào ống NMR loại (tubes NMR Aldrich) dài 20,3 mm, rộng mm sau cho 0,8 ml CDCl3 lắc cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng Mẫu đo máy Bruker XL-500 tần số 125 MHz với TMS chất chuẩn, Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hố học Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam Kết thu hình 3.11 Trên phổ xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 23 nguyên tử cacbon bao gồm tín hiệu nhóm cacbonyl (C-11) δC 190,4 ppm, nhóm cacbonyl vịng lactam δC 163,4 ppm (C-5) Tín hiệu δC 155,7 ppm (C-15) quy kết cho cacbon thuộc vòng indeno nối với nitơ vòng lactam Tín hiệu δC 47,7 ppm quy kết cho tín hiệu cộng hưởng nhóm CH 32 nối vịng benzen indenoisoquinolin Tín hiệu ngun tử cacbon cịn lại vị trí 136,8; 134,9; 134,5; 134,2; 133,25; 132,41; 132,29 (2C); 131,1; 128,7; 127,5 (2C); 127,4; 123,7; 123,4; 123,3; 122,6; 121,7; 108,9 xuất đầy đủ cho phép khẳng định cấu trúc hợp chất 51b Hình 3.11: Phổ 13C-NMR hợp chất 51b Như vậy, phương pháp phổ đại, cấu trúc hợp chất 51a 51b chứng minh 33 KẾT LUẬN Đã chuẩn bị mẫu hợp chất indenoisoquinolin thành cơng Đã phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin phương pháp phổ đại thường quy Từ chứng minh cấu trúc hợp chất 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử (1999), Nhà xuất giáo dục Nguyễn Kim Phi Phụng, Khối Phổ lý thuyết - tập - giải (2004), Nhà xuất đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh Nguyễn Kim Phi Phụng, Phổ NMR sử dụng phân tích hữu lý thuyết - tập phổ - giải (2005), Nhà xuất đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 – 4430 Brian M Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Alkenylindenoisoquinoline Evaluation Topoisomerase of Cytotoxic 11- I Inhibitors and Indenoisoquinoline – Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 – 3282 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 – 2605 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and CarbohydrateSubstituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen Bonding, and Biological Activity”, Chemistry,2011, 54, 4937 – 4953 35 Journal of Medicinal Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 – 2263 Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012, 22, 1276–1281 10 Xiangshu Xiao,Andrew Morrell,Phillip E Fanwickand Mark Cushmana, “On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4-dihydro-3-phenyl1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”, Tetrahedron, 2006, 62, 9705–9712 11 Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862 12 Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen,Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11diones: Versatile intermediates for the design and synthesis of topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1846–1849 13 Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A Vroman, Anna K Fukunaga, Brian M Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic NonCamptothecinTopoisomerase I Inhibitors”, Chemistry,2000, 43, 3688-3698 36 Journal of Medicinal 14 Muthusamy Jayaraman, Brian M Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Mark Cushman, “Synthesis of New Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249 15 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 56515661 16 Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry,1999,42, 446-457 17 Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734 18 Daniel E Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 1495−1512 19 Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and Won-Jea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007, 17, 5763-5767 37 20 Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van,Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534 21 Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J Southan,Jon G Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103 22 Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eung- seok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5-amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011, 19, 1924–1929 23 Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart and Mark Cushman, “Synthesis and Mechanism of Action Studies of a Series of Norindenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons Reveal an Inhibitor with a Flipped Orientation in the Ternary DNAEnzyme-Inhibitor Complex As Determined by X-ray Crystallographic Analysis”, Journal of Medicinal Chemistry,2005, 48, 4803-4814 24 Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011 25 Trung Xuan Nguyen, Monica Abdelmalak, Christophe Marchand, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Nitrated 7‑, 8‑, 9‑, and 10-Hydroxyindenoisoquinolines as Potential Dual Phosphodiesterase Topoisomerase I (TDP1) I Inhibitors”, Chemistry, 2015, 58, 3188−3208 38 (Top1)−Tyrosyl-DNA Journal of Medicinal 26 Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon, “Suzuki–Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”, Tetrahedron Letters,2011, 52,1481–1484 27 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Yves Pommier, Patricia A Ragazzon, Nichola C Garbett, Jonathan B Chaires, Melinda Hollingshead, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Bisindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry,2006, 49, 5129-5140 28 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Substituted withNitrogen Heterocycles”,Journal of Medicinal Chemistry,2006, 49, 6283-6289 29 Lian Chen,Martin Conda-Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Eun-Jung Park, Tamara P Kondratyuk, John M Pezzuto, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, Identification, “Synthesis, and Biological Evaluation of the Metabolites of 3-Amino-6-(3′aminopropyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-(6H)dione (AM6−36), a Promising Rexinoid Lead Compound for the Development of Cancer Chemotherapeutic and Chemopreventive Agents”, Journal of Medicinal Chemistry,2012, 55, 5965−5981 30 Andrew Morrell, Michael S Placzek, Jamin D Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal IndenoisoquinolineTopoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures,Journal of Medicinal Chemistry, 2007,50, 2040-2048 39 31 Martin Conda – Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T Cobb, Christophe Marchand, Keli Agama, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G Stephen, Lakshman K Bindu, Yves Pommier Mark Cushman, ”Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1) and Topoisomerase I (Top1)”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 182−200 32 Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, “ Synthesis and Biological Evaluation of the First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)−Topoisomerase I (Top1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 4457−4478 33 Gang Ahn, Amélie Lansiaux, Jean-Francois Goossens, Christian Bailly, Brigitte Baldeyrou, Nadège Schifano-Faux, Pierre Grandclaudon, Axel Couture, Adina Ryckebusch, “Indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones conjugated to amino acids: Synthesis, cytotoxicity, DNA interaction, and topoisomerase II inhibition properties”, Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2010, 18, 8119–8133 34 Xiaoli Xu, Fang Liu, Shengmiao Zhang, Jianmin Jia, Zhiyu Li, Xiaoke Guo, Yong Yang, Haopeng Sun, Qidong You, “Indenoisoquinoline derivatives as topoisomerase I inhibitors that suppress angiogenesis by affecting the HIF signaling pathway”, Biomedicine & Pharmacotherapy , 2013, 67 , 715–722 40 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ hợp chất 50 Phổ 1H-NMR hợp chất 50 Phổ 13C-NMR hợp chất 50 Phụ lục 2: Phổ hợp chất 51a Phổ IR hợp chất 51a Phổ 1H-NMR hợp chất 51a Phổ 13C-NMR hợp chất 51a Phụ lục 3: Phổ hợp chất 51b Phổ IR hợp chất 51b Phổ 1H-NMR hợp chất 169d Phổ 13C-NMR hợp chất 51b ... ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGÔ THỊ SAO PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT INDENOISOQUINOLIN CÓ MẠCH NHÁNH BENZYL BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ NMR VÀ MS Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC... 22 3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (50) 22 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 51a 26 3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin. .. đạt 81% Hợp chất 51a chất rắn có màu đỏ gạch, có nhiệt độ nóng chảy 203-204oC b) Phân tích cấu trúc hợp chất 51a * Phân tích cấu trúc hợp chất 51a phổ IR 19 Cân 25 mg chất 51a 100 mg KBr vào cối