Study of synthetic imidazole 4 thiones and its derivatives via new approach

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA -o0o - BÙI THU THỦY NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HỢP CHẤT IMIDAZOLE-4-THIONE VÀ CÁC DẪN XUẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP MỚI (Study of synthetic imidazole-4-thiones and its derivatives via new approach.) Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG NĂM 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG –HCM Cán hướng dẫn khoa học: GS TS Phan Thanh Sơn Nam Cán chấm nhận xét 1: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong Cán chấm nhận xét 2: TS Lê Vũ Hà Luận văn thạc sĩ bảo vệ Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM ngày 04 tháng 09 năm 2020 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: Chủ tịch Hội đồng: PGS TS Nguyễn Trần Hà Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong Phản biện 2: TS Lê Vũ Hà Ủy viên: TS Trần Phước Nhật Uyên Thư ký: TS Nguyễn Đăng Khoa Xác nhận Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau luận văn sửa chữa (nếu có) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC i ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: BÙI THU THỦY Ngày, tháng, năm sinh: 03/03/1993 MSHV: 1870542 Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Nơi sinh: Khánh Hịa Mã số: 8520301 I TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất imidazole-4-thione dẫn xuất phương pháp Tên tiếng Anh: Study of synthetic imidazole-4-thiones and its derivatives via new approach II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: 2.1 Tổng quan: - Giới thiệu lưu huỳnh, imidazolethione 2.2 Thực nghiệm: - Khảo sát ảnh hưởng điều kiện phản ứng bao gồm: nhiệt độ, nguồn cung cấp nitơ, lượng nitơ lưu huỳnh, dung môi lượng dung môi - Tổng hợp dẫn xuất imidazole-4-thione (17 chất) III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 19/08/2019 IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 20/08/2020 V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: GS TS PHAN THANH SƠN NAM TP HCM, ngày … tháng… năm 2020 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ii LỜI CẢM ƠN Lời cảm ơn em xin dành cho thầy hướng dẫn GS.TS Phan Thanh Sơn Nam TS Nguyễn Thanh Tùng định hướng cho đề tài tạo điều kiện cho em làm việc phịng thí nghiệm Manar cung cấp cho em kiến thức sâu rộng hữu ích, làm tảng cho q trình hồn thành luận văn thạc sĩ Trong khoảng thời gian đầu thực luận văn thạc sĩ, không tránh khỏi bỡ ngỡ mẻ, nhờ có giúp đỡ nhiệt tình bạn Nguyễn Thái Thiện Phúc cán phịng thí nghiệm bạn Trần Minh Khoa mà sau thứ vào quỹ đạo tốt nhiều Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến hai bạn nhiệt huyết tận tình giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình bên cạnh tạo điều kiện thuận lợi nguồn động lực để tơi hồn thành luận văn Xin kính chúc thầy người thật nhiều sức khỏe thành công Xin chân thành cảm ơn! TP HCM, tháng năm 2020 iii TÓM TẮT Imidazole-4-thione dẫn xuất imidazole-4-thione thu hút nhà khoa học tính dược lý hoạt tính sinh học cao Nhiều phương pháp tổng hợp cho dẫn xuất imidazole-4-thione phát triển năm qua Tuy nhiên việc sử dụng tác chất độc hại, khơng có sẵn, hiệu suất thấp với điều kiện phản ứng thực khó khăn (nhiệt độ cao, thời gian dài…) làm hạn chế nghiên cứu trước Một phương pháp tổng hợp imidazole-4-thione thông qua phản ứng ba thành phần aryl methyl ketones, lưu huỳnh ammonium acetate phát triển Các điều kiện phản ứng nhiệt độ, nguồn cung cấp nitơ, khối lượng nitơ lưu huỳnh, dung môi khảo sát Các dẫn xuất khác acetophenone vói nhóm đa dạng halogen, CF3, CN… chí dị vòng phù hợp với điều kiện phản ứng Sản phẩm thu điều kiện khơng có kim loại chất xúc tác thời gian ngắn Phương pháp cung cấp cách tiếp cận dễ dàng thực tế để tổng hợp imidazole-4-thione iv ABSTRACT Imidazole-4-thiones and its derivatives imidazole-4-thiones have widespread attention owing to their pharmacological and high bioactive properties Many synthetical methods for its derivatives imidazole-4-thione have been developed in the years However, there will be some drawbacks when using of toxic substances, which are not available, low yield of desired product and with difficult reaction conditions (high temperature, long time…) A new approach to imidazole-4-thiones via the three-component reaction between aryl methyl ketones, elemental sulfur and ammonium acetate was developed Reaction conditions such as temperature, nitrogen supply, nitrogen and sulfur masses, and solvents were investigated Different derivatives of acetophenone with diverse substituents such as halogen, CF3, CN… and even heterocyclic are also suitable for the reaction conditions High yield of desired product was obtained under metal- and catalyst- free condition in short time This approach would provide a facile and practical method for the synthesis of imidazole-4- thiones v LỜI CAM ĐOAN Học viên xin cam đoan cơng trình nghiên cứu thân học viên Phịng thí nghiệm Manar, Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM Các số liệu, kết kết luận nghiên cứu luận văn trung thực Trong q trình làm, học viên có tham khảo tài liệu liên quan nhằm khẳng định tin cậy cấp thiết đề tài Việc tham khảo nguồn tài liệu thực trích dẫn ghi nguồn tài liệu tham khảo quy định TP Hồ Chí Minh, tháng 08 năm 2020 Tác giả Bùi Thu Thủy vi MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN iii TÓM TẮT iv ABSTRACT v LỜI CAM ĐOAN vi MỤC LỤC vii DANH MỤC HÌNH ix DANH MỤC BẢNG xiii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xiii LỜI MỞ ĐẦU xiv CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Lưu huỳnh tổng hợp hóa hữu 1.1.1 Sử dụng lưu huỳnh tạo khung cấu trúc 1.1.2 Lưu huỳnh đóng vai trị chất oxi hóa 11 1.1.3 Lưu huỳnh đóng vai trò chất khử 17 1.1.4 Lưu huỳnh đóng vai trò xúc tác 18 1.2 Imidazolethione 21 1.2.1 Giới thiệu imidazolethione 21 1.2.2 Tổng hợp imidazolethione 23 1.3 Mục tiêu đề tài 26 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 27 2.1 Hóa chất thiết bị 27 2.1.1 Hóa chất 27 2.1.2 Thiết bị 28 2.2 Thí nghiệm phản ứng tổng hợp imidazole-4-thiones 28 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 31 3.1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng 31 vii 3.1.2 Ảnh hưởng nguồn cung cấp nitơ 32 3.1.3 Ảnh hưởng lượng lưu huỳnh 34 3.1.4 Ảnh hưởng dung môi 34 3.2 Ảnh hưởng nhóm đến phản ứng 36 3.3 Thí nghiệm phản ứng với quy mơ lớn 46 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC 56 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tổng hợp 2-arylbenzothiazole 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazole Hình 1.2 Sử dụng amin bậc ba / DMSO với lưu huỳnh thu thioaurones từ 2′nitrochalcones Hình 1.3 Tổng hợp sultams từ 2-nitrochalcones lưu huỳnh Hình 1.4 Tổng hợp thiophene lần vị trí C2, C3, C5 Hình 1.5 Tổng hợp [5]từ acetophenone, aniline lưu huỳnh Hình 1.6 Tổng hợp dẫn xuất 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidine lưu huỳnh thơng qua hình thành liên kết N-S / C-S điều kiện khơng có kim loại Hình 1.7 Tổng hợp chọn lọc dẫn xuất C2 benzothiazoles từ dẫn xuất o‑ iodoaniline, lưu huỳnh dẫn xuất N-tosylhydrazone Hình 1.8 Sự cắt đứt liên kết ba C-C alkyne thơm với lưu huỳnh amide thu aryl thioamides Hình 1.9 Tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole Hình 1.10 Chuyển hóa propargylamine thơm Hình 1.11 Phản ứng benzylamine để tạo thành thioamide amide Hình 1.12 Tổng hợp giai đoạn (one-pot) dẫn xuất axit malonic từ maleic anhydride, lưu huỳnh nguyên tố, amine Hình 1.13 Tổng hợp dẫn xuất 2-amino-3-arylthiophene Hình 1.14 Tổng hợp 2-aroylthienothiazoles từ dẫn xuất oxime acetophenone Hình 1.15 Tổng hợp 1,2,3-thiadiazoles từ lưu huỳnh N-tosyl hydrazones có hỗ trợ điện hóa Hình 1.16 Tổng hợp dẫn xuất benzo[b]thiophene thơng qua phản ứng ba cấu tử với xúc tác rhodium lưu huỳnh Hình 1.17 Xây dựng khung 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3‑d]thiazole thông qua phản ứng ba thành phần với xúc tác đồng(I) Hình 1.18 Tổng hợp 2-benzoyl thienothiazoles từ phản ứng ngưng tụ/đóng vịng thơng qua hoạt hóa liên kết C–H acetophenone oximes 10 Sơ đồ 1.19 Tổng hợp 2-aryl thieno[3,2-d]thiazole 10 ix 2,5-Bis(3-methylphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 9) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung mơi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:6 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.14 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất 27% (15.8 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 187.93, 164.26, 138.72, 138.46, 137.81, 131.99, 130.71, 130.29, 129.43, 128.81, 127.89, 127.15, 126.23, 122.59, 92.16, 40.90, 26.89, 21.55, 21.42 HRMS tính tốn cho CTHH C18H18N2S: [M + H]+, 295.1269 Giá trị tìm thấy: 295.1268 70 Hình PL 1.15 Phổ 1H-NMR 2,5-bis(3-methylphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione Hình PL 1.16 Phổ 13C-NMR 2,5-bis(3-methylphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione 71 2,5-Bis(4-methylphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 10) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung mơi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:5 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.44 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất 83% (24.6 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.54 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 42.4 Hz, 6H), 1.92 (s, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 187.78, 163.93, 141.60, 138.55, 135.64, 129.84, 129.53, 128.76, 128.07, 125.47, 92.26, 26.87, 21.58, 21.06 HRMS tính tốn cho CTHH C18H18N2S: [M + H]+, 295.1269 Giá trị tìm thấy: 295.1245 72 Hình PL 1.17 Phổ 1H-NMR 2,5-bis(4-methylphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione Hình PL 1.18 Phổ 13C-NMR 2,5-bis(4-methylphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione 73 2,5-Bis(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 11) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung mơi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:4 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.25 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất 70% (45.6 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 7.10 – 6.91 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 187.05, 166.46, 158.23, 155.65, 131.73, 131.11, 129.74, 127.99, 127.71, 121.26, 120.51, 120.06, 111.68, 111.04, 92.18, 55.94, 55.63, 26.15 HRMS tính tốn cho CTHH C18H18N2S: [M + H]+, 327.1167 Giá trị tìm thấy: 327.1201 74 Hình PL 1.19 Phổ 1H-NMR 2,5-bis(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione Hình PL 1.20 Phổ 13C-NMR 2,5-bis(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione 75 2,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 12) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung môi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:5 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.26 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất 41% (26.7 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.28 (s, 1H), 8.49 – 8.26 (m, 2H), 7.43 – 7.32 (m, 2H), 7.00 – 6.92 (m, 2H), 6.91 – 6.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.92 (s, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 188.01, 162.95, 162.12, 159.75, 131.69, 130.53, 126.82, 123.46, 114.20, 113.49, 91.65, 55.40, 55.36, 26.71 HRMS tính tốn cho CTHH C18H18N2S: [M + H]+, 327.1167 Giá trị tìm thấy: 327.1140 76 Hình PL 1.21 Phổ 1H-NMR 2,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione Hình PL 1.22 Phổ 13C-NMR 2,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4Himidazole-4-thione 77 2,5-Bis(4-(methylthio)phenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 13) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung môi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:10 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.29 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất lỏng màu vàng, với hiệu suất 34% (12.2 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.15 (s, 1H), 8.22 – 8.15 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 2H), 7.14 – 7.10 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 187.96, 163.20, 143.44, 139.66, 135.03, 130.17, 127.04, 126.65, 125.98, 125.05, 91.79, 26.73, 15.59, 15.06 HRMS tính tốn cho CTHH C18H18N2S3: [M + H]+, 359.0710 Giá trị tìm thấy: 359.0698 78 Hình PL 1.23 Phổ 1H-NMR 2,5-bis(4-(methylthio)phenyl)-2-methyl-2,3-dihydro4H-imidazole-4-thione Hình PL 1.24 Phổ 13C-NMR 2,5-bis(4-(methylthio)phenyl)-2-methyl-2,3-dihydro4H-imidazole-4-thione 79 2-Methyl-2,5-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 14) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung mơi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:5 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.43 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất 49% (19.8 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.56 (d, J = 97.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 – 7.71 (m, 2H), 7.68 – 7.61 (m, 4H), 2.00 (s, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 187.56, 163.36, 142.17, 133.61, 133.24, 132.98, 131.34, 131.08, 130.35, 126.10, 126.09, 126.05, 126.02, 125.06, 125.03, 124.87, 124.77, 122.70, 122.61, 92.44, 92.31, 27.32, 27.29 HRMS tính toán cho CTHH C18H12N2F6S: [M + H]+, 403.0704 Giá trị tìm thấy: 403.0662 80 Hình PL 1.25 Phổ 1H-NMR 2-methyl-2,5-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3dihydro-4H-imidazole-4-thione Hình PL 1.26 Phổ 13C-NMR 2-methyl-2,5-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3dihydro-4H-imidazole-4-thione 81 2-Methyl-2,5-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione (bảng 3.1, thí nghiệm 15) Phân tách với sắc kí cột sử dụng silica gel (230-400 mesh 37-63 µm), với hệ dung môi giải ly ethyl acetate/cyclohexane = 1:3 (tỉ lệ thể tích) Giá trị Rf = 0.17 (TLC silica gel 60 F254) Sản phẩm thu chất rắn màu vàng nhạt, với hiệu suất 39% (24.6 mg) H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.02 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 – 7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 187.51, 162.85, 143.20, 134.30, 132.89, 131.80, 130.56, 126.47, 118.20, 117.99, 115.06, 113.09, 91.93, 27.18 HRMS tính tốn cho CTHH C18H12N4S: [M + H]+, 317.0861 Giá trị tìm thấy: 317.0810 82 Hình PL 1.27 Phổ 1H-NMR 2-methyl-2,5-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3dihydro-4H-imidazole-4-thione Hình PL 1.28 Phổ 13C-NMR 2-methyl-2,5-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3dihydro-4H-imidazole-4-thione 83 LÝ LỊCH TRÍCH NGANG I SƠ YẾU LÍ LỊCH - Họ tên: Bùi Thu Thủy - Giới tính: Nữ - Ngày sinh: 03/03/1993 - Địa liên lạc: Thôn Xuân Tự, xã Vạn Hưng, huyện Vạn Ninh, tỉnh Khánh Hòa - Số điện thoại: 0396194988 - Email: thuybui3393@gmail.com II QUÁ TRÌNH ĐÀO TẠO - Từ năm 2011-2016: Sinh viên ngành Cơng nghệ Hóa học, trường Đại học Cơng nghiệp Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh - Từ năm 2018-2020: Học viên cao học ngành Kỹ thuật Hóa học, trường Đại học Bách Khoa Thành phố Hồ Chí Minh III Q TRÌNH CƠNG TÁC - Từ năm 2016-nay: Công ty TNHH New Toyo Pulppy (Việt Nam) 84 ... tiếng Việt: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất imidazole-4 -thione dẫn xuất phương pháp Tên tiếng Anh: Study of synthetic imidazole-4 -thiones and its derivatives via new approach II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:... hợp imidazole-4 -thione iv ABSTRACT Imidazole-4 -thiones and its derivatives imidazole-4 -thiones have widespread attention owing to their pharmacological and high bioactive properties Many synthetical... product and with difficult reaction conditions (high temperature, long time…) A new approach to imidazole-4 -thiones via the three-component reaction between aryl methyl ketones, elemental sulfur and