2 cac nhiem sac the gioi tinh (doc them)

Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể Y Nhiễm sắc thể Y Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày đặc điểm cấu trúc nhiễm sắc thể Y Trình bày chức sinh lý nhiễm sắc thể Y NHIỄM SẮC THỂ Y LÀ MỘT ALLOSOME Bộ nhiễm sắc thể người có 23 cặp nhiễm sắc thể, gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường (autosome) cặp nhiễm sắc thể giới tính (allosome) Ở người nam, cặp nhiễm sắc thể giới tính tạo từ hai nhiễm sắc thể không tương đồng: nhiễm sắc thể X nhiễm sắc thể Y Nhiễm sắc thể Y nhiễm sắc thể nhỏ nhiễm sắc thể người, với kích thước khoảng 60 Mb Vùng dị sắc (heterochromatin) nhiễm sắc thể Y rộng, có tổng độ dài khoảng 40 Mb, tương ứng với Yq12, có tính đa hình bất hoạt Nhiễm sắc thể Y chứa gene Nhiễm sắc thể Y chứa gene Điều củng cố giả thuyết cho nhiễm sắc thể X Y có nguồn gốc xa xưa nhiễm sắc thể thường, với gene bị dần trình phát triển Trên nhiễm sắc thể X, lại gene có chức nhiễm sắc thể tiền thân Ngược lại, nhiễm sắc thể Y, gene tiền thân bị bất hoạt thoái giáng vùng có kích thước rộng lớn nhiễm sắc thể Y Hình 2: Cấu tạo nhiễm sắc thể Y Hình 1: Nhiễm sắc thể X (lớn, trái) nhiễm sắc thể Y (nhỏ, phải) tạo cặp nhiễm sắc thể giới tính người nam 46,XY Nhiễm sắc thể Y allosome với vùng có tính giả autosome (PAR) Nguồn: sciencenewsforstudents.org Nhiễm sắc thể Y có vùng giả autosome (PAR) Trên allosome Y, người ta xác định có tồn vùng giả autosome (pseudoautosomal) (PAR), nằm đầu nhiễm sắc thể Các PAR có kích thước nhỏ (PAR1 có kích thước 2600 kb PAR2 có kích thước 320 kb) Chức PAR trao đổi vật chất di truyền với nhiễm sắc thể X đồng hành, tiến trình phân bào giảm nhiễm tạo tinh trùng Như vậy, gene thuộc PAR di truyền theo kiểu gene thuộc nhiễm sắc thể thường Vùng bình sắc (euchromatin) nhiễm sắc thể Y có tổng độ dài khoảng 23 Mb, trải từ khu vực cận trung thể nhánh ngắn, khu vực cận trung thể nhánh dài Vùng có chứa số gene chức quan trọng Nhận diện vùng PAR có tương tác với nhiễm sắc thể X Vùng bình sắc chiếm ⅓ dung lượng nhiễm sắc thể Y, có chứa gene quan trọng có gene SRY gene AZF Vùng dị sắc rộng, chiếm gần ⅔ dung lượng nhiễm sắc thể Y Nguồn: sciencedirect.com GENE SRY SRY gene chủ, mã hóa protein ngắn mang tên (SRY) SRY có chức điều hịa biểu gene gene khác Gene đề cập nhiều nhiễm sắc thể Y vùng xác định giới tính nhiễm sắc thể Y (Sex-determining Region on the Y chromosome) (SRY) SRY gene có kích thước nhỏ, nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể Y, giáp giới với vùng PAR1 SRY có exon, mã hóa protein ngắn (204 amino acids), gọi protein SRY Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể Y SRY xếp vào nhóm HMG-box (high mobility group), có nhiệm vụ kiểm soát chuyển mã DNA gene khác Như SRY gene chủ, thơng qua SRY, có nhiệm vụ điều hòa biểu gene gene khác Bằng chế kiểm soát phức tạp, SRY khởi động kiểm sốt dịng thác tiến trình xác định phát triển tinh hoàn từ tuyến sinh dục sơ khai chưa định hướng Ngược lại, vắng mặt SRY làm cho tuyến sinh dục phát triển, với điều kiện xác định, theo hướng buồng trứng Thông qua SRY, SRY định hướng cho tuyến sinh dục tinh hoàn Một mặt, SRY trực tiếp tác động tiến trình bật gene chi phối tinh hồn tiến trình tắt gene chi phối buồng trứng WNT4 gene thuộc nhiễm sắc thể 1, biểu protein WNT4 WNT4 điều hòa gene NR0B1 thuộc nhiễm sắc thể X Biểu NR0B1 protein DAX1 Cần phải có hai copies NR0B1 để gene biểu qua DAX1 Khi khơng có SRY, đồng nghĩa với khơng có SRY, gene chi phối tinh hồn khơng bật, gene chi phối buồng trứng không bị tắt Như buồng trứng hình thành thỏa hai điều kiện vắng mặt SRY-SOX9 đồng thời có diện WNT4-DAX1 Mặt khác, SRY gián tiếp tác động tiến trình bật gene chi phối tinh hồn tiến trình tắt gene chi phối buồng trứng, cách chi phối gene SOX1 Khi SRY, đồng nghĩa với khơng có SRY, SOX9 khơng có biểu gene Do khơng có biểu SOX9, gene chi phối tinh hồn khơng bật, không giữ trạng thái mở Cũng khơng có biểu SOX9 mà gene chi phối buồng trứng không giữ trạng thái tắt Tinh hoàn sơ khai chế tiết AMH AMH hormone định hình đường sinh dục phát triển theo hướng nam Hình 3: SRY gene gene chủ tiến trình xác định giới tính tuyến sinh dục, tác động trực tiếp hay thơng qua điều hịa hoạt động gene SOX (trong có SOX9) Khi có SRY, SRY protein trực tiếp bật gene tinh hoàn đồng thời tắt gene buồng trứng Bên cạnh đó, SRY protein mở SOX Hoạt động SOX protein giữ cho gene kiểm soát buồng trứng trạng thái tắt, đồng thời bật hay giữ cho gene kiểm sốt tinh hồn trạng thái mở Nguồn: Khoa Y, Đại học UCSF Như vậy, diện SRY gene định hướng cho tuyến sinh dục sơ khai phát triển thành tinh hoàn SOX gene (SRY related HMG-box) Như tên gọi, SOX gene chịu chi phối protein SRY SOX phiên mã dịch mã thành HMG-box trực tiếp điều hịa tuyến sinh dục Trong SOX, SOX9 gene khảo sát nhiều nhất, thuộc nhiễm sắc thể 17 SRY SOX9 yếu tố can thiệp vào hình thành tuyến sinh dục Tham gia vào tiến trình cịn có DAX1 DAX1 có tác dụng đối kháng với tác động chuyển mã SOX9 gene tùy thuộc Tuyến sinh dục kiểm sốt tiến trình biệt hóa đường sinh dục Sự kiểm soát thực thông qua AntiMullerian Hormone (AMH), hormone chủ tuyến sinh dục sơ khai Ở phôi thai nam, từ thời điểm tuần tuổi phôi, AMH chế tiết từ tế bào Sertoli tinh hoàn AMH gây tượng thoái triển hệ thống ống Müller, cho phép ống Wolff phát triển thành đường sinh dục nam tác dụng testosterone Vì thế, AMH gọi chất ức chế Müller (Müllerian-inhibiting substance) (MIS) Hình 4: SRY can thiệp vào tiến trình biệt hóa đường sinh dục thơng qua hoạt động tinh hoàn sơ khai Tinh hoàn sơ khai xác định gene SRY, chế tiết AMH testosterone AMH tác động lên hệ thống ống Müller, làm thoái triển hệ thống Testosterone tác động hệ thống ống Wolff, làm hệ thống phát triển thành đường tinh Khi vắng mặt gene SRY, tuyến sinh dục phát triển theo hướng “mặc định” buồng trứng Buồng trứng sơ khai không sản xuất AMH Vắng mặt AMH, hệ thống Müller tiếp tục phát triển, tạo đường sinh dục nữ Nguồn: embryology.ch Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể Y Khi vắng mặt tinh hồn, tức khơng có AMH, đường sinh dục phát triển theo hướng nữ CÁC GENE KHÁC CỦA NHIỄM SẮC THỂ Y Ở phôi thai nữ, thời điểm sớm, khơng có hoạt động chế tiết AMH Vắng mặt AMH cho phép trì tồn phát triển ống Müller trở thành phần đường sinh dục nữ: vòi Fallope, tử cung phần âm đạo Khảo sát người nữ với hội chứng Turner 45,X0 cung cấp nhiều thông tin hữu ích “vai trị ngồi giới tính” nhiễm sắc thể Y Người nữ với hội chứng Turner (45,X0) thể ngồi kiểu hình nữ, với bất thường tăng trưởng, vô sinh, bất thường giải phẫu học khiếm khuyết nhận thức chọn lọc Cấu tạo nhiễm sắc thể X người nữ bình thường (46,XX), người nam (46,XY) bình thường người nữ Turner (45,X0) hoàn toàn giống Vậy người nam 46,XY người nữ 45,X0 có khác biệt? Vì người nam 46,XY lẫn người nữ 45,X0 cá thể khơng có nhiễm sắc thể X thứ nhì, lại có biểu khác biệt? Vì người nữ 46,XX người nam 46,XY lại khơng có biểu bất thường thấy người nữ 45,X0? Để giải thích, gene tham gia vào tiến trình phải thỏa điều kiện: (1) chúng phải diện nhiễm sắc thể X Y, (2) chúng phải có tương tác lên nhau, cặp nhiễm sắc thể thường LOCUS AZF AZF loci nằm Yq11, có vai trị hồn tất tiến trình sinh tinh Vùng AZF xem vùng chứa gene tham gia vào tiến trình sinh tinh AZF gồm có tiểu vùng AZFa (1-3 Mb), AZFb (1-3 Mb) AZFc (500kb) Các gene AZF tham gia vào giai đoạn khác tiến trình sinh tinh, từ sản sinh giao tử đến biệt hóa trưởng thành giao tử Tuy nhiên, vai trị xác gene tiến trình sinh tinh chưa hiểu rõ Các đột biến vi đoạn phát sinh (de novo microdeletions) vùng ảnh hưởng đến chức sinh sản người nam Hình 5: :Locus AZF Locus vùng chứa nhiều gene tham gia vào tiến trình sinh tinh Cho đến nay, trách vụ cụ thể gene chưa hiểu biết cách thấu đáo Người ta biết đột biến de novo gene ảnh hưởng đến sinh tinh biệt hóa trưởng thành tinh trùng Các đột biến thường nhỏ, gọi vi đoạn (microdeletion) Nguồn: slideshare.net Nhiễm sắc thể Y có tương tác với nhiễm sắc thể X Các gene nhiễm sắc Y đóng vai trị yếu tố kích hoạt gene tương đồng thuộc nhiễm sắc thể X Ở người nữ bình thường 46,XX, gene thuộc nhiễm sắc thể X thứ kích hoạt gene tương đồng với thuộc nhiễm sắc thể X thứ nhì Tương tự, người nam bình thường, gene thuộc nhiễm sắc thể X kích hoạt gene tương đồng tìm thấy nhiễm sắc thể Y Các gene tương đồng thuộc nhiễm sắc thể Y tương tác kích hoạt gene tương đồng thuộc nhiễm sắc thể X Người nữ 45,X khác người nam 46,XY chỗ người nữ 45,X khơng có gene kiểm sốt kích hoạt gene chức nhiễm sắc thể X thứ Các gene này, nằm nhiễm sắc thể X thứ nhì, nằm nhiễm sắc thể Y Các gene nhiễm sắc thể X khơng kích hoạt, dẫn đến biểu kiểu hình hội chứng Turner TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 The human Y chromosome: the biological role of a “functional wasteland” Journal of Biomedicine and Biotechnology Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể X Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X Nhiễm sắc thể X Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày đặc điểm cấu trúc nhiễm sắc thể X Trình bày chế tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X Trình bày ảnh hưởng bất hoạt nhiễm sắc thể X di truyền bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X NHIỄM SẮC THỂ X LÀ MỘT ALLOSOME Bộ nhiễm sắc thể người có 23 cặp nhiễm sắc thể, gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường (autosome) cặp nhiễm sắc thể giới tính (allosome) Ở người nữ, cặp nhiễm sắc thể giới tính tạo từ hai nhiễm sắc thể X tương đồng Tuy nhiên, nhiễm sắc thể X có qui luật hoạt động riêng, khác hẳn cặp autosome Người nữ nữ họ khơng có nhiễm sắc thể Y, khơng phải họ có thêm nhiễm sắc thể X thứ nhì Nhiễm sắc thể X khơng có chức xác định giới tính Chức nhiễm sắc thể Y Nhiễm sắc thể Y mang gene SRY, gene định việc tuyến sinh dục phát triển theo chiều hướng tinh hồn Có thể nói “nhiễm sắc thể Y nhiễm sắc thể nam” Trái lại, nhiễm sắc thể X có chứa gene tham gia chi phối hình thành buồng trứng2, gene gene chủ để định việc tuyến sinh dục phát triển thành buồng trứng3 Vì thế, khơng thể nói “nhiễm sắc thể X nhiễm sắc thể định kiểu hình kiểu tuyến sinh dục nữ” Tuy nhiên, số gene không tuân theo qui luật Mendel Chúng gene với biểu allele Đột biến gene thuộc nhiễm sắc thể X gây “bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X” (X-linked) Đột biến gây bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X xếp vào nhóm tính trạng biểu allele Đột biến gene thuộc nhiễm sắc thể X gây “bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X” (X-linked) Có 60 bệnh di truyền liên kết với X nhận diện Di truyền bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X không tuân theo định luật Mendel cho bệnh lý di truyền theo autosome Đột biến gây bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X xếp vào nhóm tính trạng biểu allele Lý giải quan trọng cho tượng di truyền allele bệnh liên kết với X có hai nhiễm sắc thể X trạng thái hoạt động Nhiễm sắc thể X thứ nhì ln bị bất hoạt (X inactivation) Người nữ nữ lý chủ yếu họ khơng có nhiễm sắc thể Y, khơng phải họ có thêm nhiễm sắc thể X thứ nhì Nhiễm sắc thể X chứa khoảng 1,000 gene Nhiễm sắc thể X có kích thước tương đối lớn, có khối lượng bình sắc rộng có khối lượng dị sắc hẹp Nói cách khác, nhiễm sắc thể X liên quan đến nhiều biểu gene Các gene nhiễm sắc thể X gene với biểu allele Qui luật Mendel chi phối tất gene hoạt động theo chế cặp allele Hầu hết biểu tính trạng tuân theo định luật di truyền Mendel Xem thêm Nhiễm sắc thể Y Gene NR0B1, xem Nhiễm sắc thể Y phần sau Gene chủ hình thành phát triển buồng trứng điều kiện vắng mặt biểu SRY WNT4, thuộc nhiễm sắc thể WNT4 chi phối biểu DAX1 NR0B1, xem Nhiễm sắc thể Y phần sau Hình 1: Bản đồ gene liên quan đến bệnh lý di truyền có liên quan đến nhiễm sắc thể X Lưu ý đến vùng gene có nhiệm vụ bất hoạt nhiễm sắc thể X nằm lân cận trung thể (X inactivation locus) Nguồn: desertbruchid.net Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể X Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X CÁC CÂU HỎI QUAN TRỌNG LIÊN QUAN ĐẾN SỐ LƯỢNG NHIỄM SẮC THỂ X Câu hỏi thứ nhất: Nữ (45,X0) nam (46,XY) có nhiễm sắc thể X Vì nữ (45,X0) có bất thường phát triển thể chất, cịn nam (46,XY) có phát triển thể chất bình thường? Ở người nữ 46,XX số loci nhiễm sắc thể X tương tác với loci tương ứng với chúng nhiễm sắc thể X thứ nhì Ở người nam 46,XY loci (trên X) tương tác với loci tương ứng với chúng nhiễm sắc thể Y Người 45,X0 khơng có nhiễm sắc thể X thứ nhì, khơng có nhiễm sắc thể Y, nên loci đề cập khơng có tượng tương tác Có phải điều dẫn đến biểu bất thường cá thể 45,X0? Câu hỏi thứ nhì: Nhiễm sắc thể Y chứa gene Nhiễm sắc thể X chứa nhiều gene Phần lớn gene khơng có allele tương đồng nhiễm sắc thể Y Biểu gene có thay đổi theo số lượng nhiễm sắc thể X không? Vậy allele hoạt động người nam, vắng mặt allele tương ứng? Và allele hoạt động có mặt allele tương đồng nằm nhiễm sắc thể X thứ nhì người nữ? Câu hỏi thứ ba: Cá thể có lệch bội nhiễm sắc thể X (47,XXX) hay (47,XXY) thường có bất thường mức độ khác phát triển thể chất Vì có tượng này? Vậy diện “siêu nhiễm sắc thể X” tác động nào? Các nhận định giải thích thấu đáo chế biểu allele bất hoạt nhiễm sắc thể X HIỆN TƯỢNG BẤT HOẠT NHIỄM SẮC THỂ X Một hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt, để đảm bảo có nhiễm sắc thể X hoạt động Ở cá thể nữ 46,XX gene nhiễm sắc thể X có hai allele Tuy nhiên, chúng không hoạt động gene autosome Biểu gene nhiễm sắc thể X biểu đơn allele Nói cách khác, hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt Điều chế để đảm bảo hoạt động nhiễm sắc thể X người nữ người nam (là chủ thể mang nhiễm sắc thể X) Nhiễm sắc thể X bất hoạt nhìn thấy dạng vật thể Barr khảo sát tế bào gian kỳ phân bào (interphase) Như phải có chế để kiểm soát hoạt động nhiễm sắc thể X Hình 2a (trên, trái): Vật thể Barr (mũi tên) hay vật thể hình dùi trống (ở bạch cầu đa nhân trung tính) dấu vết nhiễm sắc thể X bất hoạt Hình 2b (trên, phải): Hình qt kính hiển vị điển tử vật thể Barr bạch cầu đa nhân trung tính Hình 2c (dưới): Trong điều kiện bình thường, có nhiễm sắc thể X hoạt động Khi số lượng nhiễm sắc thể X ≥ 2, nhiễm sắc thể X dôi bất hoạt, thể chấm trắng nhuộm Xsit Nguồn: unsw.edu.au Trung tâm bất hoạt X (Xic) nằm nhiễm sắc thể X có vai trị quan trọng di truyền liên kết với X Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X chịu chi phối vùng gene thuộc nhiễm sắc thể X (X inactivation center) (Xic) Bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy nhờ khử acetyl histone methyl hóa gene Để biểu ngoài, gene thuộc tế bào sinh dưỡng phải mở Tiến trình mở DNA thực thơng qua acetyl hóa histone Tiến trình mở gene thực thông qua khử methyl đảo CpG Ngược lại, khử acetyl histone methyl hóa đảo CpG chế đóng DNA gene Trong chế bất hoạt nhiễm sắc thể X, hai nhiễm sắc thể X “được chọn” để bị bất hoạt Xic nhiễm sắc thể X “được chọn” để bị bất hoạt có hoạt động chuyển mã biểu qua ncRNA Xist RNA (X-inactive specific transcript RNA) Xist RNA gắn vào hầu hết vật chất di truyền nhiễm sắc thể X chọn để bị bất hoạt, phong tỏa tiến trình acetyl hóa histone DNA khử methyl gene nhiễm sắc thể X Ở người nữ 46,XX nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ cha nhiễm sắc thể X cịn lại có nguồn gốc từ mẹ Việc nhiễm sắc thể X bị bất hoạt ngẫu nhiên, khơng giống cho dịng tế bào Thực việc chọn nhiễm sắc thể để bị bất hoạt khơng hồn tồn ngẫu nhiên Trong nhiều trường hợp (nhưng luôn), nhiễm sắc thể X mang gene đột biến đột biến trở thành nhiễm sắc thể X chọn để bị bất hoạt Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể X Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X Hình 3: Xist ncRNA, chuyển mã từ Xic nhiễm sắc thể X “được chọn để bị bất hoạt” (Xi) Một bệnh lý có có nhiều tính trạng, biểu nhiều mơ tế bào khác Ở clone Xi nhiễm sắc thể X từ cha, clone khác Xi lại X có nguồn gốc từ mẹ Từ đó, dẫn đến việc bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X có tính đa dạng kiểu hình Cuối cùng, tính chất phức tạp vấn đề cịn nằm chỗ Xi khơng bị bất hoạt toàn phần Khoảng 15% gene thuộc nhiễm sắc thể X có biểu hai allele Điều xác nhận có tượng đào khỏi bất hoạt số gene thuộc Xi Hiện tượng đào thoát khỏi bất hoạt số gene Xi tạo bất hoạt dạng khảm đa dạng Xi Khi đó, biểu bệnh lý trở nên phức tạp Xist gắn vào vật liệu di truyền Xi, toàn chiều dài Xi Tiến trình khử acetyl histone (các tam giác đỏ) methyl hóa gene loci điều hành (các đỏ) Xi bị ức chế Nhiễm sắc thể trở nên bị bất hoạt Trong đó, nhiễm sắc thể X hoạt động (Xa), tiến trình acetyl hóa histone (các tam giác xanh) khử methyl loci điều hành (các xanh) xảy bình thường, dẫn đến biểu đơn allele Nguồn: epigenie.com/epigenie-learning-center/epigenetics/epigenetic-regulation/ DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI X Hãy trở lại với định luật di truyền Mendel Nếu tính trạng di truyền theo allele lặn đồng thời allele nằm nhiễm sắc thể thường, kiểu hình biểu ngồi allele trạng thái đồng hợp tử lặn Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X làm thay đổi hoàn toàn biểu gene Do có nhiễm sắc thể X bị bất hoạt nên trước tiên xem có nhiễm sắc thể X Đó nhiễm sắc thể X hoạt động (Xa) Các allele nhiễm sắc thể X bị bất hoạt (Xi) không can thiệp biểu allele tương ứng Xa Bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X di truyền kiểu trội (dominant) hay lặn (recessive) Một bệnh xác định di truyền trội không biểu hiện, allele trạng thái dị hợp tử (Dd) đồng thời (D) nằm Xi Tương tự, bệnh xác định di truyền lặn cá thể dị hợp tử (Rr), bệnh biểu (r) nằm Xa (R) nằm Xi Hình 4: Nhiễm sắc thể X bất hoạt có nguồn gốc từ cha hay từ mẹ Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy khác dòng tế bào sinh dưỡng khác Mỗi dịng tế bào (clone) có biểu bất hoạt nhiễm sắc thể X riêng, tức từ cha hay từ mẹ Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine Nếu nhiễm sắc thể X bị đột biến đoạn Xic, khơng có tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy Như vậy, khó lòng áp dụng khái niệm di truyền theo gene lặn hay trội cho bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X Có thể phải chấm dứt việc dùng thuật ngữ di truyền gene trội (hay lặn) cho bệnh di truyền liên kết với X Sự phức tạp bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X chưa dừng lại điểm Xi nhiễm sắc thể X có nguồn gốc cha nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ mẹ Các clone tế bào khác Xi nhiễm sắc thể X có nguồn gốc cha hay nguồn gốc mẹ Việc mẹ mang allele trội (D) khơng có biểu Xi có nguồn gốc từ mẹ, biểu Xi X có nguồn gốc từ cha Hình 5: Cơ chế xuất biểu hai allele nhiễm sắc thể X: thiếu Xic nhiễm sắc thể phải bị bất hoạt Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine Vì hai nhiễm sắc thể X nhiễm sắc thể X khơng có Xic, nên nhiễm sắc thể bị đột biến không chuyển Dẫn nhập Y học Sinh sản Nhiễm sắc thể X Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X mã Xist đương nhiên nhiễm sắc thể bị đột biến khơng có Xic khơng thể chuyển thành Xi Nó hoạt động Xa Trong đó, tồn có Xic, nên tế bào mặc định có nhiễm sắc thể X ( lại nhiễm sắc thể có Xic) Nhiễm sắc thể có Xic hoạt động nhiễm sắc thể nhất, khơng sản xuất Xist, trở thành Xa thứ nhì Do có hai nhiễm sắc thể hoạt động hai Xa, nhiễm sắc thể Xi, nên gene phần lại nhiễm sắc thể X hoạt động theo chế biểu allele, thay theo chế biểu allele DAX1 có tác động đối vận với SOX9, điều hòa gene theo chiều hướng ngược lại với SOX9 Tham gia vào chế kiểm sốt thành tạo buồng trứng cịn có số gene khác, thuộc nhiễm sắc thể thường (FOX L2 hay SOX3) Biểu gene mở gene chi phối buồng trứng, hoạt động bối cảnh khơng có SRY SOX9 NHIỄM SẮC THỂ X VÀ CÁC GENE THAM GIA HÌNH THÀNH BUỒNG TRỨNG Gene NR0B1 nhiễm sắc thể X tham gia vào việc hình thành buồng trứng, thơng qua biểu DAX1 Điều kiện tiên hình thành buồng trứng vắng mặt SRY Tuy nhiên, thỏa điều kiện tiên hình thành buồng trứng cịn chịu chi phối gene khác WNT4 gene thuộc nhiễm sắc thể 1, biểu protein WNT4 WNT4 chi phối biểu qua DAX1 NR0B1 thuộc nhiễm sắc thể X Lưu ý gene NR0B1 biểu có đủ copies Hình 6: Các yếu tố chi phối hình thành tinh hồn buồng trứng SRY diện có SRY (thuộc Y) SRY điều hòa lên SOX9 (thuộc NST thường) SOX9 điều hòa lên gene tinh hồn, điều hịa xuống gene buồng trứng SOX9 bị ức chế DAX1 WNT4 (thuộc NST thường) biểu qua WNT4 WNT4 điều hòa lên NR0B1 Khi có đủ copies, NR0B1 biểu DAX1 DAX1 ức chế SOX9 Ngồi cịn có gene ngồi allosome khác tham gia SF1, SOX3, FOX L2… Nguồn: Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP HCM TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 Morey C, Avner P (2011) The demoiselle of x-inactivation: 50 years old and as trendy and mesmerising as ever PLoS Genet 7(7): e1002212 doi:10.1371/journal.pgen.1002212 Berletch JB Genes that escape from X inactivation Hum Genet 2011 August ; 130(2): 237–245 doi:10.1007/s00439-011-1011-z Dẫn nhập Y học sinh sản Xác định giới tính lồi người Bất thường giới tính Xác định giới tính lồi người Bất thường giới tính Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày loại giới tính lồi người Trình bày chế hình thành số bất thường giới tính XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở LỒI NGƯỜI Một cách tổng qt, điều kiện bình thường giới tính lồi người xác định sau: Trong điều kiện bình thường, diện nhiễm sắc thể Y dẫn đến giới tính theo nhiễm sắc thể nam, giới tính theo tuyến sinh dục nam, giới tính theo quan sinh dục lúc sanh nam Hiện diện nhiễm sắc thể Y1 qui định kiểu di truyền có Y: giới tính theo nhiễm sắc thể nam Buồng trứng khơng có testosterone làm cho quan sinh dục ngồi phát triển theo hướng nữ: giới tính theo kiểu hình lúc sanh nữ Bất cá thể có cơng thức cặp allosome chứa nhiễm sắc thể Y cá thể mà tuyến sinh dục phát triển theo chiều hướng tinh hồn Nói xác diện SRY điều cốt lõi để có kiểu tuyến sinh dục nam, đó, có kiểu hình nam Người nam 46,XY cá thể bình thường Biểu gene SRY thuộc nhiễm sắc thể Y qui định kiểu tuyến sinh dục tinh hồn: giới tính theo tuyến sinh dục nam Người nam 46,XY cá thể bình thường, với tinh hồn phát triển bình thường, nằm bìu quan sinh dục nam phát triển đầy đủ Tiến trình sinh tinh xảy bình thường Tinh hồn sản xuất AMH gây thối triển hệ thống ống Muller gây phát triển hệ thống Wolff : giới tính theo quan sinh (trong) nam Bất cá thể có cơng thức cặp allosome không chứa nhiễm sắc thể Y cá thể mà tuyến sinh dục phát triển theo chiều hướng buồng trứng Cơ quan sinh dục tiếp nhận testosterone để hình thành đặc điểm sinh dục ngồi, thứ phát androgen: giới tính theo kiểu hình nam Nói xác vắng mặt SRY điều kiện cốt lõi5 để có kiểu tuyến sinh dục nữ, đó, có kiểu hình nữ Trong điều kiện bình thường, vắng mặt nhiễm sắc thể Y2 dẫn đến giới tính theo nhiễm sắc thể nữ, giới tính theo tuyến sinh dục nữ, giới tính theo quan sinh dục lúc sanh nữ Người nữ 46,XX cá thể bình thường, với buồng trứng phát triển bình thường, nằm ổ bụng quan sinh dục nữ phát triển đầy đủ Cơ quan sinh dục ngồi có biểu nữ Khi khơng có mặt nhiễm sắc thể Y, biệt hóa giới tính theo hướng tổng qt sau: LỆCH BỘI NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH Vắng mặt nhiễm sắc thể Y qui định kiểu di truyền khơng có Y: giới tính theo nhiễm sắc thể nữ Vắng mặt gene SRY tắt gene kiểm soát tinh hồn mở gene kiểm sốt buồng trứng4, làm cho tuyến sinh dục phát triển theo hướng buồng trứng: giới tính theo tuyến sinh dục nữ Buồng trứng phơi thai khơng sản xuất AMH Do khơng có AMH nên quan Mullerian tiếp tục tồn phát triển, đồng thời khơng có testosterone làm cho hệ thống ống Wolff khơng phát triển: giới tính theo quan sinh (trong) nữ Đẳng bội (46,XY), lệch bội (47,XXY)… Sự diện hai nhiễm sắc thể X đảm bảo cho diện copies NR0B1 để NR0B1 có biệu gene, xem Nhiễm sắc thể Y, Nhiễm sắc thể X Người nữ 46,XX cá thể bình thường Người nữ 45,X0 (hội chứng Turner) Hội chứng Turner 45,X0 (cổ điển) cá thể có kiểu hình nữ, kèm theo bất thường thể chất đa dạng Bất thường kiểu hình liên quan đến vấn đề bất hoạt nhiễm sắc thể X Hội chứng Turner hội chứng phổ biến Tần suất hội chứng khoảng 1-2% tổng số thai lâm sàng Tuy nhiên, 99% bào thai 45,X0 bị sẩy hay chết Việc dẫn đến xuất độ hội chứng Turner lúc sanh vào khoảng 1:2500 trẻ sơ sinh nữ Cổ điển, hội chứng mô tả karyotype 45,X0 Kiểu karyotype cổ điển thấy 45% trẻ gái có hội chứng Turner Đẳng bội (46,XX), lệch bội (45,X) (47,XXX) Cần có copies NR0B1 Xem Nhiễm sắc thể X Tuy nhiên, phần lớn trẻ cịn lại khơng có kiểu karyotype kinh điển Ở trẻ này, nhiễm sắc thể Điều kiện cần chưa phải điều kiện đủ Dẫn nhập Y học sinh sản Xác định giới tính lồi người Bất thường giới tính X bị đoạn phần Độ lớn (kích thước) đoạn có liên quan đến độ nặng biểu kiểu hình Trẻ thấp bé, với buồng trứng suy thoái sớm, cổ bạnh, tai đóng thấp, bất thường tim trái, bất thường ngón thứ tư bàn tay… biểu đa dạng hội chứng Turner Người nam 47,XXY (hội chứng Klinefelter) Bất thường hội chứng Klinefelter 47,XXY liên quan đến khó khăn trao đổi Xp/Yp Hình 2: Hội chứng Turner với cổ bạnh, tai thấp tóc mọc thấp Nguồn: researchgate.net Cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể X chế quan trọng đảm bảo cho tượng “quá liều” gene thuộc X người nữ, đảm bảo gene thuộc X hoạt động người nam người nữ Người 45,X0 có nhiễm sắc thể X Nhiễm sắc thể X mặc định Xa Và đương nhiên khơng có nhiễm sắc thể X thứ nhì nên khơng có Xi Như vậy, vào lý thuyết bất hoạt nhiễm sắc thể X việc có hay khơng có nhiễm sắc thể X thứ nhì khơng ảnh hưởng đến hoạt động gene X Tuy nhiên, trường hợp 45,X0 lại trường hợp mà biểu hội chứng Turner đầy đủ nhất, đó, trường hợp hội chứng Turner với kiểu 46,X,X- (X đoạn) biểu khơng hồn tồn thường có liên quan đến độ lớn đoạn bị Như vậy, tất gene thuộc X bị phong tỏa tiến trình bất hoạt Cũng việc khơng có đủ allele cần thiết (thuộc Y hay thuộc X) biểu gene, tính suy allele đơn bội (haploinsufficiency), đào thoát khỏi bất hoạt X, chế sâu xa tính đa dạng biểu kiểu hình hội chứng Turner Người nữ 47,XXX Biểu lệch bội 47,XXX liên quan đến bất hoạt khơng hồn tồn nhiễm sắc thể dư thừa Lệch bội 47,XXX cá thể có kiểu hình nữ, kèm theo bất thường thể chất đa dạng Người nữ 47,XXX có đến nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt Biểu cá thể tùy thuộc vào mức độ bất hoạt thành công nhiễm sắc thể X dư thừa Hình 1a (trái): Người Nam với karyotype 47,XXY kinh điển Hình 1b (phải): Người Nam với karyotype khảm 46,XY/47,XXY Ghi nhận khác biệt phân bố mỡ, kích thước vú, lông mặt, lông mu liên quan đến lượng androgen Nguồn: C Alvin Paulsen, trích từ JAMA internal medicine Người nam 47,XXY cá thể bất thường, với tinh hồn phát triển hay thối triển, vị trí tinh hồn chức sản xuất testosterone tế bào Leydig bình thường Tiến trình sinh tinh bị ảnh hưởng nghiêm trọng, tiến trình phân bào thứ giảm nhiễm bị ảnh hưởng bất thường trao đổi PAR1 (Xp/Yp) Họ có số khó khăn học tập giao tiếp Khoảng 15% cá thể có hội chứng Klinefelter 47,XXY dạng khảm 46,XY/47,XXY Do tần suất cao tồn dạng khảm, nên cá thể 46,XY/47,XXY biểu lâm sàng ngồi khác KHƠNG TƯƠNG HỢP GIỚI TÍNH THEO NHIỄM SẮC THỂ VỚI GIỚI TÍNH THEO KIỂU HÌNH Người “nam” 46,XX,SRY + (hội chứng de la Chapelle) Người có karyotype 46,XX có phenotype nam, diện bất thường SRY nhiễm sắc thể X Người có phenotype “nam” với karyotype 46,XX tình trạng khơng tương hợp giới tính nhiễm sắc thể giới tính kiểu hình cực hiếm, có tần suất khoảng 1:20,000 trẻ trai Bất thường có nguyên nhân diện bất thường SRY nhiễm sắc thể X 10 Dẫn nhập Y học sinh sản Xác định giới tính lồi người Bất thường giới tính Đây đột biến de novo Nguồn gốc SRY từ Yp bình thường, bị dịch chuyển theo PAR1 gắn nhầm Xp giảm phân Bắt chéo nhiễm sắc thể X Y xảy khoảng rộng vùng PAR, gây hệ làm cho SRY gắn lên nhiễm sắc thể X giao tử đực Sự diện SRY nhiễm sắc thể X dẫn đến biểu gene SRY SRY làm tuyến sinh dục sơ khai phát triển thành tinh hồn, tiết AMH gây thối hóa hệ thống Müller Cơ quan sinh dục phát triển heo hướng nam Tuy nhiên, chịu ảnh hưởng nhiều gene khác nằm nhiễm sắc thể X, nên người “nam” 46,XX,SRY + có biểu tính trạng nam với mức độ thay đổi Người “nam” 46,XX,SRY+ bị bất thường sinh tinh thiếu gene thuộc Yq thuộc DAZ Tuy có tinh hồn cá thể “nam” 46,XX,SRY+ chủ thể khơng thể có Việc người sở hữu SRY đảm bảo cho tinh hoàn sơ khai phát triển, đảm bảo cho thoái triển ống Muller Tuy nhiên, việc khơng có hàng loạt gene chi phối tiến trình sinh tinh thuộc loci AZF nằm nhánh dài nhiễm sắc thể Y làm cho người có tinh hồn khơng chức sinh tinh Người “nữ” 46,XY,SRY + (hội chứng Swyer) Người có karyotype 46,XY có phenotype nữ, đột biến gene SRY gene SRY buồng trứng6 nhiễm sắc thể Y, độc lập với SRY điều kiện đủ cho kiện Hai gene quan trọng gene WNT4 NR0B1 WNT4 gene thuộc nhiễm sắc thể 1, chi phối hình thành phát triển nhiều tuyến nội tiết Biểu WNT4 protein WNT4 protein Protein WNT4 điều hòa NR0B1 gene thuộc nhiễm sắc thể X NR0B1 gene thuộc nhiễm sắc thể X, biểu protein DAX1 (vì NR0B1 cịn gọi DAX1 theo tên protein mà biểu hiện) Protein DAX1 có chức vơ hiệu hóa SOX9 NR0B1 có biểu gene có mặt đủ copies, nói cách khác, có đủ hai nhiễm sắc thể X Người nữ 46,XX bình thường, vắng mặt SRY diện hai copies NR0B1 điều kiện để hình thành buồng trứng Do người nữ 46,XY,SRY- khơng có SRY, tuyến sinh dục khơng phát triển thành tinh hồn, người có copy NR0B1 nên tuyến sinh dục không phát triển thành buồng trứng Các cá thể mang đột biến SRY- khơng có tinh hồn, khơng có buồng trứng, mà có tuyến sinh dục nghịch sản Tuyến sinh dục nghịch sản chức tiềm ẩn nguy phát triển thành ung thư Tuyến sinh dục “bà XY” cần phải lấy bỏ, nguy ung thư cao tuyến Người có phenotype “nữ” với karyotype 46,XY tình trạng khơng tương hợp giới tính nhiễm sắc thể giới tính kiểu hình gặp Đứa bé 46,XY,SRY- có đầy đủ đặc trưng quan sinh dục đường sinh dục nữ Chỉ có tuyến sinh dục bất sản Tuy nhiên, bất sản nghịch sản tuyến sinh dục thường không nhận Đột biến gene SRY hay gene SRY dẫn đến khơng cịn biểu gene qua protein SRY Vắng mặt protein SRY có hệ trực tiếp khơng bật gene lệ thuộc protein SRY chi phối tinh hoàn Chỉ đến tuổi dậy thì, đứa trẻ khơng dậy tình trạng bất sản tuyến sinh dục “Bà XY” có tình trạng vơ kinh ngun phát, đồng thời khơng phát triển đặc tính sinh dục thứ phát Bên cạnh đó, tuyến sinh dục sơ khai chi phối protein SOX9, sản phẩm dịch mã SOX9 Khơng có protein SOX9, gene kiểm sốt tinh hồn chi phối protein SOX9 không giữ trạng thái mở, không bật Như vậy, vắng mặt protein SRY dẫn đến việc gene chi phối tinh hồn khơng bật hay không giữ trạng thái mở Khi đó, tuyến sinh dục sơ khai bất thường khơng chế tiết AMH Vắng mặt AMH làm cho đường sinh dục phát triển theo hướng nữ Thông thường, tuyến sinh dục người “nữ” 46,XY,SRYsẽ bị nghịch sản Tuy nhiên, tinh hồn khơng đồng nghĩa với việc người nữ 46,XY,SRY- có buồng trứng Để buồng trứng hình thành phát triển, cần phải thỏa lúc hai điều kiện khơng có gene SRY đồng thời phải có biểu gene gene khác Trong hai điều kiện này, vắng mặt SRY điều kiện cần, điều kiện đủ để hình thành buồng trứng Biểu gene liên đới với hình thành Hình 3: “Buồng trứng” “bà XY” qua nội soi ổ bụng Tuyến sinh dục khơng phát triển gene chi phối tinh hồn khơng “bật”, đó, gene chi phối “bật” buồng trứng thơng qua DAX1 khơng kích hoạt Nguồn: Journal of Postgraduate Gynecology & Obstetrics NR0B1 thuộc NST X, FOX L2 thuộc NST 3, gene khác 11 Dẫn nhập Y học sinh sản Xác định giới tính lồi người Bất thường giới tính Người “nữ” 46,XY,SRY- cần đến nội tiết buồng trứng ngoại sinh đến tuổi trưởng thành Người “nữ 46,XY” có phơi thai học hệ thống Müller phát triển người nữ khác Tuy nhiên, tuyến sinh dục nữ, nên khơng có steroids sinh dục nữ Họ cần dùng steroids ngoại sinh để trì phát triển đường sinh dục để thực chức sinh sản sau này7, tránh ảnh hưởng việc khơng có estrogen quan ngồi Müller Người “nữ” 46,XY với nhân đơi đoạn gene NR0B1 Người có karyotype 46,XY có phenotype nữ, mang copy NR0B1 X dẫn đến biểu DAX1 Gene NR0B1 bị nhiều đột biến, có đột biến nhân đoạn Đột biến NR0B1 tạo hai copies gene NR0B1 nhiễm sắc thể X Một cá thể 46,XY bình thường có copy NR0B1 có nhiễm sắc thể X, khơng có biểu gene DAX1 Ở người 46,XY với lặp đoạn NR0B1 biểu DAX1 sở hữu hai copies NR0B1 DAX1 ức chế SRY-SOX9, tạo nên kiểu hình nữ Người “nữ” 46,XY với đột biến gene SOX9 Người có karyotype 46,XY có phenotype nữ, mang đột biến SOX9 gián đoạn biệt hóa tinh hồn Đột biến SOX9 làm SOX9 không biểu Hệ toàn thể gene chịu chi phối SOX9 protein khơng điều hịa Biểu tình trạng giống với người nữ 46,XY,SRYTuy nhiên bất thường tuyến sinh dục không giống nhau, đột biến SOX9 ảnh hưởng đến gene chịu chi phối SOX9 mà thơi Người “nữ” 46,XY khơng nhạy cảm với androgen Tình trạng khơng nhạy cảm hồn tồn với androgen tạo cá thể có karyotype 46,XY có kiểu quan sinh dục ngồi nữ, đồng thời khơng có quan sinh dục hệ thống Mullerian Người “nữ” 46,XY không nhạy cảm với androgen (complete androgen insensitivity syndrome) có SRY SRY định hướng phát triển tinh hoàn sơ khai, chế tiết AMH gây thối triển hồn tồn hệ thống Mullerian “Bà 46,XY” khơng nhạy cảm hồn tồn với androgen khơng có vịi Fallope, khơng có tử cung khơng có phần âm đạo Tuyến sinh dục người tinh hồn Do khơng nhạy cảm với androgen, nên toàn quan sinh dục (kể vú) phát triển theo hướng nữ Tinh hồn khơng xuống được, lại ổ bụng trạng thái thoái triển Bằng thụ tinh ống nghiệm, với noãn bào xin từ người khác TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 12