Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỪ ĐỨC HÙNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC Hà Nội-2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỪ ĐỨC HÙNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS Nguyễn Văn Tuyến Hà Nội - 2016 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn T.S Đặng Thị Tuyết Anh GS.TS Nguyễn Văn Tuyến giao đề tài tận tình hƣớng dẫn em suốt thời gian thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn TS Trƣơng Hồng Hiếu PGS Lê Tuấn Anh cán phịng Hóa Dƣợc giúp đỡ em nhiều q trình thực nghiệm hồn thành luận văn Tôi xin cảm ơn anh chị, bạn học viên lớp K8Đ- lớp Cao học Hóa trao đổi giúp đỡ suốt thời gian thực đề tài Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình tơi, bạn bè tơi - ngƣời bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Hà nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016 Học viên Từ Đức Hùng i MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất chứa nhân γ-piperidon 1.1.1 Khái quát dẫn xuất γ-piperidon 1.1.2 Một số phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon 1.2 Một số tính chất hóa học quan trọng γ-piperidon 1.2.1 Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa C-aryl hóa nhóm carbonyl 1.2.2 Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl 1.2.3 Phản ứng nguyên tử nitơ vòng γ-piperidon 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP DOMENO 12 1.3.1 Tổng quan tình hình nghiên cứu nƣớc 12 1.3.2 Phản ứng domino sở phản ứng anion 14 1.3 Phản ứng domino sở phản ứng SN2 phản ứng Michael 15 1.3.4 Phản ứng domino sở xúc tác palladi 15 1.3.5 Phản ứng domino sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder 16 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 29 2.1.Hóa chất thiết bị 29 2.1.1.Hóa chất dung mơi 29 2.1.2 Thiết bị xác định cấu trúc 29 2.1.3 Xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp đƣợc 30 2.2.Tổng hợp dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane 30 2.2.1 Tổng hợp chất ban đầu (150): Tên 2,3,5,6-tetraaryl-γ-piperidon 30 2.2.2 Tổng hợp dẫn xuất từ (152a-152e): Tên chung 2-oxa-6azabenzobicyclononane 31 2.2.3 Khảo sát hoạt tính sinh học 38 ii CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 3.1 Tổng hợp dẫn xuất 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5-diphenylpiperidin-4-one (150) 40 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane 41 3.2.1 Tổng hợp chất (152a) 41 3.2.2 Tổng hợp chất (152b-152e) 44 KẾT LUẬN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) DMSO Dimethyl sulfoxide Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) H- NMR HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khối lƣợng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass Spectrometry) H, C Độ chuyển dịch hóa học proton cacbon ppm Phần triệu (parts per million) s singlet dd Double doulet CHCl3 Clorofoc EtOH Etanol MeOH Metanol OMe Methoxy SOCl2 Sulfonylchlorua iv NMR 152e MỞ ĐẦU Nghiên cứu phát triển phƣơng pháp tổng hợp dị vòng có ý nghĩa quan trọng lĩnh vực tổng hợp hữu tổng hợp hóa dƣợc Khám phá phát triển phản ứng tổng hợp thúc đẩy bổ sung vào tảng kiến thức kỹ thuật thực nghiệm Trên sở phƣơng pháp ứng dụng để tổng hợp vật liệu cho ngành khoa học khác Các hợp chất có chứa vịng piperidin thành phần nhiều hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn xuất đƣợc ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, chất điều hòa sinh trƣởng … nên lớp chất đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [1-6] Hiện nay, nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất piperidin mới, hợp chất γ-piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong phú thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm chất có hoạt tính sinh học cao, nhƣ phát triển phƣơng pháp mới, hiệu quả, thân thiện với môi trƣờng đƣợc quan tâm nghiên cứu Mục tiêu luận văn nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa hợp chất γ-piperidon thành hợp chất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane xác định hoạt tính sinh học chúng Đây hƣớng nghiên cứu lĩnh vực hóa học piperidin, có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao Vì tiến hành lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất cua azabenzobicyclononane” có ý nghĩa lớn khoa học thực tiễn 2-oxa-6- NMR 152e CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất chứa nhân γ-piperidon 1.1.1 Khái quát dẫn xuất γ-piperidon Các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon (Hình thành phần cấu trúc nhiều loại thuốc hóa dƣợc đƣợc ứng dụng thực tiễn điều trị bệnh ứng dụng nông nghiệp (thuốc diệt trừ dịch hại điều hóa tăng trƣởng) O N R Hình Đặc biệt từ dẫn xuất γ-piperidon, tổng hợp đƣợc nhiều loại thuốc hóa dƣợc hữu ích Cụ thể, phentanil (2) (Sơ đồ 1) - loại thuốc giảm đau mạnh piperidin (nó có tác dụng giảm đau mạnh gấp 50 lần so với tác dụng morphin) phentanyl đƣợc tổng hợp cách khử imin (1), thu đƣợc phản ứng trùng ngƣng anilin với N-phenetyl-γpiperidon, cuối thực propionyl hóa thu đƣợc phenatyl [17] Ph O + Ph-NH2 N Ph H +,  Ph N N Sơ đồ N COEt H (EtO)2O Ph N Ph NMR 152e Tất loại thuốc giảm đau họ piperidin nói có tác dụng lên quan thụ cảm thần kinh opiat (opioid receptor) tƣơng tự nhƣ morphin, tạo phụ thuộc thuốc gây nghiện Việc nghiên cứu tổng hợp chất tƣơng tự với mức độ phụ thuộc thuốc thấp, (tính gây nghiện thấp, nhƣng tăng mạnh tác dụng giảm đau) cho chất picenadol (10) (Sơ đồ 2) – trình tổng hợp xuất phát từ dẫn xuất ban đầu γ-piperidon [1-7] O MeO N Me Ar Ar Li ArLi H+ , , (- H2O) N Me Ar + Bu -Li+ - H+ Ar n-C3H CH 2OH N Me Ar H 2O - MeOH n-C3H CH 2NMe2 N Me H +, - LiBr CH 2O HC(O)NMe2, H +,  N Me Li n-C3H + C3H 7Br Ar + H 2, x/t - NHMe2 N Me n-C3H Me N Me n-C3H7 Me HO N cis-picenadol Me 10 Sơ đồ Sử dụng rộng rãi điều trị tâm thần thuốc droperodol (15) (Sơ đồ 3) - Hoạt chất đƣợc dùng kết hợp với phentanil cho mục đính an thần gây mê Trong q trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin, phenylendiamin đƣợc ngƣng tụ với chất ban đầu γ-piperidon (11) [1-7] NMR 152e O N N + N Bn H 2N 11 - EtOH N NH N 12 Bn 13 Bn NH O N N NH O H 2/cat (- PhMe) N NH COOEt NH COOEt COOEt H 2N Cl Bn 14 O O C6H4F N O O N N (15) droperidol F (16) benperidol Sơ đồ Nhƣ vậy, thấy hợp chất γ-piperidon có vai trị quan trọng tổng hợp hóa dƣợc thu hút đƣợc quan tâm ý nhà hóa học giới 1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất chứa nhân γpiperidon Các dẫn xuất γ-piperidon có nhiều ứng dụng thực tiễn, đặc biệt thành phần nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao, việc phát triển phƣơng pháp tổng hợp mới, nâng cao hiệu xuất tạo thành γpiperidon ln tâm điểm ý nhà hóa học [7-11] Phƣơng pháp phổ biến đƣợc sử dụng tổng hợp γ-piperidon (18) (Sơ đồ 4) - Là dựa phản ứng dẫn xuất axit axetodicacbonoic anđehit amin F NMR 152e R O Ph Ph N H N CHO O + R + NH 4OAc H OH HO 150 Ph b R = 2-NO 2; c R = 3-NO 2; d R = 4-NO 2; e R = 4-NMe2 Ph N H (152b-152e) HO (151b-152e) Cấu tạo hợp chất đƣợc khẳng định phƣơng pháp phổ NMR, IR MS Trên phổ hồng ngoại IR khơng cịn tín đặc trƣng nhóm carbonyl (C=O) khoảng 1700 cm-1 Điều chứng tỏ nhóm carbonyl tham gia vào chuyển hóa hóa học Trên phổ 1H NMR xuất thêm tín Hthơm tín hiệu proton enamine dao động khoảng 7.75 – 8.15 ppm Đối với dẫn xuất (152b-152e) quan sát thấy tƣợng tạo muối 1,4-zwitterion nội phân tử R N O H Ph Ph N H H O Cơ chế phản ứng hình thành dẫn xuất (152b-152e) đƣợc giả định nhƣ sau: 45 NMR 152e R HO O HO Ph Ph Ph N H OH HO NH NH2 Ph O HO H C R NH Ph Ph N H OH HO N H OH HO H+ - H2O 150 R HO R N Ph OH H 2O Ph OH Ph N H HO N N Ph Ph Ph O N H HO H+ R - H2O, - H+ N H HO R O b R = 2-NO2; c R = 3-NO 2; d R = 4-NO2; e R = 4-NMe2 N Ph Ph N H HO ( 152b-152e) Sản phẩm dị vòng oxaazatricyclotridecane (152b-152e) đƣợc tổng hợp với hiệu suất trung bình tƣơng ứng 45%; 48%; 41%; 51% Các hợp chất oxaazatricyclotridecane (152b-152e) đƣợc khảo sát hoạt tính sinh học phần mềm PASS online [25] kết cho thấy hợp chất thể hoạt tính đồng vận thụ thể nicotinic α4β4 tƣơng ứng (xác suất thể 81%; 80%; 80%; 82%) chống đau thắt ngực thiếu máu (khoảng 83%) 46 NMR 152e KẾT LUẬN Luận văn hoàn thành đƣợc mục tiêu nội dung nghiên cứu: Đã tổng hợp thành công chất ban đầu 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5diphenylpiperidin-4-one (150) dẫn xuất oxaazatricyclotridecane (152a152e) Bằng phƣơng pháp phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR, phổ hồng ngoại IR khẳng định cấu trúc sản phẩm tổng hợp đƣợc Xác định tồn dạng 1,4-1,4-zwitterion nội phân tử Đề xuất chế phản ứng chuyển hóa từ 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5diphenylpiperidin-4-one (150) thành dẫn xuất oxaazatricyclotridecane (152a-152e) tác dụng với arylaldehyde ammonium acetate Tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp đƣợc phần mềm PASS online Đặc biệt tính hành thử nghiệm in vitro hợp chất (152a) tính chất kháng khuẩn, kháng nấm gây độc tế bào 47 NMR 152e TÀI LIỆU THAM KHẢO Cơ sở hóa học hữu hƣơng liệu (Sách dịch từ tiếng Nga “Основы органической химии душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии” )A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh, Levov A.N, Avramenco G.V Nhà xuất Tri thức, 2011 Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически активных добавок A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh, Buanov V.N Tủ sách Viện Hàn lâm - Академкнига, Mátxcơva 2006 Прикладная органическая химия Пестициды и регуляторы роста A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh БИНОМ Лаборатория знаний, Moscow, 2010 Основы органической химии природных и синтетических красителей А.Т Солдатенков, Г.В Авраменко, Ле Туан Ань, В.П Перевалов, А.Т.Водажо Nhà xuất ĐHQGHN, 2013 Химические основы жизнеспособности и здоровья человека А Т Солдатенков, А Ф Пожарский, С А Солдатова, Т А Ле, В Н Буянов, А Т Водажо Nhà xuất Tri thức, 2013 Основы органической химии высокоэнергетических веществ и материалов А Т Солдатенков, Ле Туан Ань, Чыонг Хонг Хиеу Nhà xuất Tri thức 2013 Н С Простаков, Л А Гайворонская, γ-Пиперидоны в органическом синтезе, Усп химии, 47, 859, (1978) V Balian, R Jeyaraman, L Chandrasekaran, Synthesis of 2,6-disubstituted piperidines, oxanes and thianes, Chem Rev., 83, 379, (1983) M Dagonneau, E S Kagan, V I Mikhailov, E G Rozantsev, V D Sholle, Chemistry of hindered amines from the piperidine series, Synthesis, 895, (1983) 48 NMR 152e 10 Л Н Яхонтов, Успехи химии α,α,α’,α’,-тетразамещенных пиперидинов, Усп Химии, 53, 1304, (1984) 11 V V Kuznetsov and N S Prostakov γ-Piperidone imines and enamies in organic synthesis Chemistry of Heterocyclic Compounds, 30, 1-13, (1994) 12 M Srinivasan, S Perumal, S Selvaraj (L)-Proline catalysed efficient synthesis of 3-substituted 2,6-diarylpiperidin-4-ones Magn Reson Chem., 42, 1056 (2004) 13 Louis V Adriaenssens and Richard C Hartley α-Amino Acids to Piperidinones by Petasis Methylenation and Acid-Induced Cyclization J Org Chem 72, 10287-10290, (2007) 14 Xiao Dong Jia, Xiang Ning Chen, Cong De Huo, Fang Fang Peng, Chang Qing, Xi Cun Wang Cross double Mannich reaction catalyzed by I2: Synthesis of highly substituted 4-piperidones Chinese Chemical Letters, 23, 309–312, (2012) 15 Yan-Hong He, Wen Hu and Zhi Guan Enzyme-Catalyzed Direct ThreeComponent Aza-Diels−Alder Reaction Using Hen Egg White Lysozyme J Org Chem 77, 200−207, (2012) 16 G C B Harriman, J Shao, J R Luly Synthesis of 4-substituted 4arylpiperidines Tetrahedron Lett., 41, 8853, (2000) 17 U Jordis, F Grohmann, B Kueenburg Optimized synthesis of some gamma, gamma-disubstituted allylamines Org Prep and Proced Int., 29, (1997) 18 К Д Пралиев, Т А Салита, О Т Жилкибаев, М В Кораблев, А О Садыков, Д В Соколов Синтез производных пиперидина и декагидрохинолина, их анальгетические и психотропные свойства 49 NMR 152e 1-Метил-4-винилэтинилпиперидин-4-ол и его сложные эфиры Хим Фарм Ж., №9, 1044, (1986) 19 T M Linders, S Mirsadeghi, L Flippen-Anderson, C George, E Jacobson, C Rice Probes for narcotic receptor mediated phenomena Helv Chim Acta, 86, (2003) 20 D A Klumpp, M Garza, A Jones, S Mendoza Synthesis of arylsubstituted piperidines by superacid activation of piperidones J Org Chem., 64, 6702, (1999) 21 US patent № 919 788 (от 06.07.1999) 22 PCT/US 2005/0228006 A1, (publ 13.10.2005) 23 J Cossy, J L Molina, J R Desmurs A short synthesis of cisapride: A gastrointestinal stimulant derived from cis-4-amino-3- mehtoxypiperidine Tetrahedron Lett., 42, (2001) 24 PCT/US 2006/000251, publ 13.07.2006 2006/074264 A2 25 http://www.way2drug.com/passonline/predict.php 50 Internat Publ WO NMR 152e NMR 150 NMR 152e LCMS chất (152a) NMR 152e NMR 152e NMR 152e NMR chất (152a) NMR 152e NMR 152b NMR 152e LCMS (152e) NMR 152e NMR 152e