Bài giảng thuốc điều chỉnh rối loạn tiêu hóa TS tung

3/11/2015 1 THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN TIÊU HÓA TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội 1 Mục tiêu học tập Sau khi học xong bài này sinh viên phải: 1. Nêu được cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng lâm sàng của các thuốc kháng acid tại chỗ, thuốc kháng H 2 và thuốc ức chế bơm H + / K + - ATPase. 2. Phân tích được vị trí tác dụng và chỉ định của các thuốc gây nôn và chống nôn. 3. Phân tích được cơ chế, chỉ định và áp dụng điều trị của các thuốc nhuận tràng và tẩy. 4. Phân biệt được cơ chế của các thuốc lợi mật và thông mật, cho ví dụ và áp dụng. 2 Nội dung trình bày A. Thuốc chữa viêm loét dạ dày-tá tràng B. Thuốc điều chỉnh chức năng vận động và bài tiết đường tiêu hóa 3 A. Thuèc ch÷a viªm loÐt d¹ dµy-t¸ trµng (ANTIULCER AGENTS) 1. Đại cương 2. Điều trị loét dạ dày-tá tràng 4 3/11/2015 2 Sinh lý d dy 1. I CNG 5 iu hũa bi tit H + d dy 1. I CNG 6 Loét dạ dày-tá tràng là hậu quả sự mất cân bằng giữa: Yếu tố bảo vệ Lp nhy-bicarbonat Lp t bo biu mụ Prostaglandin Yếu tố xâm hại Ni sinh: HCl, pepsin, mui mt Ngoi sinh: vi khun HP, NSAIDs corticoid, ru, c phờ 1. I CNG 7 2. IU TR VIấM LOẫT D DY-T TRNG 2.1. Chống các yếu tố xâm hại: + Kháng acid: toàn thân & tại chỗ + Giảm tiết acid và pepsin: kháng histamin H2, ức chế bơm proton + Các kháng sinh diệt HP 2.2. Tăng cờng các yếu tố bảo vệ: + Cỏc mui bismuth + Sulcralfat + Misoprostol 8 3/11/2015 3 Thuốc Acid dịch vị Trung hoà acid 2.1. CHNG CC YU T XM HI 2.1.1. Thuốc kháng acid (antacid) 9 Các thuốc: NaHCO 3 , CaCO 3 Đặc điểm: - Hấp thu vào máu - Giải phóng nhanh CO 2 dễ chảy máu, thủng ổ loét - Tác dụng nhanh song chóng hết Rebound - Gây base máu - Giữ Na và Ca Hiện nay ít dùng Thuốc kháng acid toàn thân 10 Tạo phức hợp base không tan nên không có tác dụng toàn thân Magnesi hydroxyd: Mg(OH) 2 d dy, magnesi hydroxyd phn ng nhanh vi acid clohydric: Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + 2H2O - Xuống ruột: kết hợp với P0 4 3- , C0 3 2- - Mg 2+ giữ nớc nên hay gây tiêu chảy Khắc phục: dùng cùng CaC0 3 hoặc Al(OH) 3 Kremil-S = 325mg Al(OH) 3 + 325mg MgC0 3 Thuốc kháng acid tại chỗ 11 Nhôm hydroxyd: Al(OH) 3 Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O - Kết tủa pepsin - Tác dụng trung hoà yếu nên không gây tiết acid hồi ứng - Tạo nhôm phosphat ở ruột, kéo phosphat từ xơng nên gây nhuyễn xơng - Kết hợp với protein ruột nên hay gây táo Khắc phục: dùng cùng Mg(OH) 2 Thuốc kháng acid tại chỗ 12 3/11/2015 4 Thuốc thờng dùng Mg(OH) 2 : tiêu chảy Al(OH) 3 : táo Phối hợp: 400mg Mg(OH)2 + 400mg Al(OH)3 = MAALOX Nhắc BN: Nhai kỹ trớc khi nuốt Thuốc kháng acid tại chỗ 13 * Cimetidin - Cơ chế tác dụng + Cụng thc cu to giống histamin tranh chấp trên receptor H 2 tại dạ dày tiết acid + Các nguyên nhân gây tăng tiết histamin tại dạ dày: cờng pgc, thức ăn, Thuốc kháng histamin H2 (H2 receptor blockers, H2 antagonists) 2.1.2. Thuốc làm giảm tiết HCl và pepsin dạ dày 14 * Cimetidin - Tác dụng Giảm tiết cả số lợng và nồng độ HCl Mức độ phụ thuốc vào liều + Uống cimetidin liều 200mg: làm tăng PH lên trong 1,5h + Uống liều 400mg trớc khi đi ngủ sẽ giữ PH dạ dày=3,5 suốt đêm + Uống 1000mg/ngày tỷ lệ liền sẹo 60% sau 4 tuần và 80% sau 8 tuần Thuốc kháng histamin H2 (H2 receptor blockers) 15 * Cimetidin - Tác dụng không mong muốn và theo dõi sử dụng + Thờng gặp: . Tiêu hoá: phân lỏng, buồn nôn . Thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, đau cơ + Dùng lâu: Thiểu năng tình dục, vú to ở đàn ông (Gim gn testosteron vo receptor, tng tit prolactin, c ch CYP chuyn húa estradiol) Giảm bạch cầu, suy tuỷ (có hồi phục) 16 3/11/2015 5 + Hai tai biến cần theo dõi: . Tiết acid hồi ứng của dạ dày . Ung th- dạ dày: Vi khuẩn tạo nitrosamin từ thức ăn - Ch nh + Loột d dy- tỏ trng lnh tớnh + Bnh tro ngc d dy- thc qun (GERD) + Hi chng tng tit acid dch v (Zollinger- Ellison) + Lm gim tit acid dch v trong mt s trng hp loột ng tiờu húa khỏc cú liờn quan n tng tit dch v + Lm gim cỏc triu chng ri lon tiờu húa do tha acid dch v. 17 GERD = Gastroesophageal reflux disease Cỏc thuc khỏng histamin H2 th h sau Nhỡn chung l an ton hn - t cú tỏc ng lờn hormon sinh dc nam nờn ớt gõy ra bin chng suy gim ham mun tỡnh dc nam gii. - t tỏc ng lờn cỏc men chuyn hoỏ gan nờn cng ớt nh hng ti chuyn hoỏ cỏc thuc c s dng ng thi. õy l hai tỏc dng c ci thin nht so vi cimetidin. 18 (Ranitidin, Nizatidin, Famotidin) * Ranitidin: Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4 -10 lần, ít tác dụng phụ hơn, thời gian tác dụng dài hơn * Nizatidin: Tác dụng tơng đơng ranitidin * Famotidin Mạnh hơn cimetidin 30 lần. Dùng liều thấp, ngày 1 lần 40mg trớc đi ngủ - ức chế histamin H 2 mạnh nhất - ít ức chế Cyt P450, ít tác dụng phụ nhất 19 Cỏc thuc khỏng histamin H2 th h sau Thuc c ch bm proton (PPI) PPI=proton pump inhibitors 20 LchLch ss nhúmnhúm thucthuc PPIsPPIs TT nmnm 1967 1967 btbt uu nghiờnnghiờn cucu thucthuc cc chch bmbm proton proton nhngnhng khụngkhụng thnhthnh cụngcụng khikhi munmun chuynchuyn thnhthnh snsn phmphm thucthuc NmNm 1979 1979 tỡmtỡm rara omeprazolomeprazol cúcú tỏctỏc dngdng cc chch bmbm proton proton vv khụngkhụng gõygõy cc trờntrờn sỳcsỳc vtvt NmNm 1982 1982 lnln uu cụngcụng bb nghiờnnghiờn cucu lõmlõm sngsng thucthuc nhúmnhúm PPI: PPI: OmeprazolOmeprazol 3/11/2015 6 Thuốc ức chế bơm proton (PPI) (-) PPI=proton pump inhibitors PPI 21 Omeprazol là thuốc được phát minh đầu tiên - Tác dụng và cơ chế + Thuốc ức chế bơm proton là những “tiền thuốc” (prodrug) + Ở tế bào thành dạ dày: thuốc chuyển thành các chất có hoạt tính, gắn vào bơm proton, ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm → làm giảm bài tiết acid do bất kỳ nguyên nhân nào. Tác dụng mạnh hơn nhóm thuốc kháng histamin H2 + Rất ít ảnh hưởng đến: khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội tại của dạ dày. + Dùng một liều, bài tiết acid dạ dày bị ức chế trong 24 giờ Thuốc ức chế bơm proton (PPI) 22 Parietal cell: tế bào thành Tác dụng không mong muốn - Nói chung thuốc dung nạp tốt - Có thể gặp: khô miệng, rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, tăng enzym gan, rối loạn thị giác, thay đổi về máu, viêm thận, liệt dương, dị ứng. - Tăng nguy cơ gây ung thư dạ dày (làm giảm độ acid dạ dày → tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiêu hóa) - Viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile - Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng kéo dài trên người già Thuốc ức chế bơm proton (PPI) 23 Chỉ định - Loét dạ dày- tá tràng lành tính. - Phòng và điều trị các trường hợp loét do dùng thuốc NSAIDs. - Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD) - Hội chứng Zollinger- Ellison - Esomeprazol có thêm tác dụng: Diệt HP và ngăn ngừa nguy cơ tái nhiễm ở bệnh nhân loét dạ dày-tá tràng (Phối hợp với kháng sinh). Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc Thận trọng: bệnh gan, phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Phải loại trừ khả năng ung thư dạ dày trước khi dùng Thuốc ức chế bơm proton (PPI) 24 3/11/2015 7 Các thuốc ức chế bơm proton thế hệ sau So sánh với omeprazol: - Ít hoặc không bị chuyển hóa bởi hệ men cytocrom P450 trong gan (Chủ yếu là CYP2C19) nên hạn chế tương tác với thuốc khác - Ức chế tiết acid mạnh hơn - Esomeprazol có tác dụng ức chế tiết acid kéo dài nhờ trong công thức có đồng phân quang học S 25 Thuốc ức chế bơm proton (PPI) Lưu ý khi sử dụng: - Thuốc ức chế bơm proton bị phá huỷ trong môi trường acid nên phải dùng dưới dạng viên nang hoặc viên nén bao tan trong ruột. Khi uống phải nuốt nguyên cả viên với nước (không nhai, không nghiền) - Nên uống thuốc 30 phút trước ăn (sáng hoặc tối): cần thời gian chuyển tới tế bào thành ở dạ dày và chuyển thành dạng có hoạt tính. Thức ăn có ảnh hưởng tới hấp thu thuốc. 26 Enteric coated tablets: viên nén bao tan trong ruột C¸c thuèc: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, esomeprazol. Thuốc ức chế bơm proton (PPI) 27 2.1.3. Kháng sinh diệt Helicobacter pylori Test HP(+) → dùng kháng sinh: vết loét liền nhanh và tránh tái phát * Phác đồ 3 thuốc dùng trong 1 tuần: 1 thuốc ức chế bơm proton + 2 kháng sinh (amoxicilin + clarithromycin hoặc amoxicilin + metronidazol hoặc metronidazol + clarithromycin) VD: lanzoprazol 30mg x 2 lần/ngày + Amoxicilin 1g x 2 lần/ngày + clarithromycin 0,5g x 2 lần/ngày. Phác đồ này diệt H.pylory 85% trường hợp * Phác đồ 4 thuốc dùng trong 2 tuần: 1 thuốc ức chế bơm proton + muối bismuth + 2 kháng sinh 28 3/11/2015 8 2.2. T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ * Các muối bismuth dùng dạng keo - Bảo vệ tế bào niêm mạc dạ dày do + Tăng tiết dịch nhày và bicarbonat + Ức chế hoạt tính của pepsin + Bao phủ chọn lọc lên đáy ổ loét, tạo chelat với protein, làm thành hàng rào bảo vệ ổ loét + Diệt H. pylori. Khi phối hợp với kháng sinh và thuốc ức chế bơm proton → tăng khả năng diệt khuẩn. - Bismuth dạng keo ít hấp thu qua đường uống (~1%) nên ít gây độc với liều thông thường. 29 2.2. T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ * Các muối bismuth - Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, suy thận nặng, phụ nữ có thai. - Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, đen miệng, đen lưỡi, đen phân (phản ứng với H2S của vi khuẩn tạo bismuth sulfit có màu đen) -Chế phẩm: Bismuth subcitrat viên nén 120 mg + Uống mỗi lần 1 viên, ngày 4 lần vào 30 phút trước các bữa ăn và 2 giờ sau bữa ăn tối + Hoặc mỗi lần uống 2 viên, ngày 2 lần vào 30 phút trước bữa ăn sáng và tối. Điều trị trong 4- 8 tuần. 30 2.2. T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ * Sucralfat (Ulcar, Antepsin) -Là phức hợp của nhôm hydroxyd và sulfat sucrose. -Ít hấp thu, chủ yếu tác dụng tại chỗ -Gắn với protein tại ổ loét, bao phủ vết loét, bảo vệ khỏi bị tấn công bởi acid dịch vị, pepsin và acid mật. -Ngoài ra: kích thích sản xuất prostaglandin (E 2 , I 1 ,) tại chỗ, nâng pH dịch vị, hấp phụ các muối mật. - Sucralfat làm giảm hấp thu của nhiều thuốc→ thuốc dùng đồng thời phải uống trước sucralfat 2 giờ. 31 2.2. T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ * Misoprostol (Cytotec) - Là prostaglandin E 1 tổng hợp - Tác dụng: + Kích thích cơ chế bảo vệ ở niêm mạc dạ dày + Giảm bài tiết acid, làm tăng liền vết loét dạ dày- tá tràng hoặc dự phòng loét dạ dày do dùng thuốc chống viêm phi steroid. - Hấp thu được vào máu → gây tác dụng phụ: tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, đau quặn bụng, chảy máu âm đạo bất thường, gây sẩy thai, phát ban, chóng mặt, hạ huyết áp. - Chống chỉ định phụ nữ có thai, cho con bú. 32 3/11/2015 9 B. THUỐC ĐIỀU CHỈNH CHỨC NĂNG VẬN ĐỘNG, BÀI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA 1. Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hóa 2. Thuốc chống co thắt và làm giảm nhu động đường tiêu hóa 3. Thuốc chống tiêu chảy 4. Thuốc lợi mật và thông mật 33 - Thuốc gây nôn - Thuốc làm tăng nhu động ruột - Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa 1. Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hóa 34 1.1. Thuốc gây nôn 35 1. Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hóa 1.2. Thuốc làm tăng nhu động ruột - Thuốc nhuận tràng Là thuốc làm tăng nhu động ruột già, dùng khi bị táo bón, tránh lạm dụng thuốc vì có thể gây hậu quả hạ kali máu và mất trương lực đại tràng. - Theo cơ chế tác dụng, thuốc nhuận tràng chia thành các nhóm + Thuốc nhuận tràng làm tăng khối lượng phân: methylcellulose. + Thuốc nhuận tràng kích thích: bisacodyl, glycerin + Chất làm mềm phân: parafin lỏng + Thuốc nhuận tràng thẩm thấu: muối magnesi, sorbitol 36 3/11/2015 10 Bisacodyl - Làm tăng nhu động ruột do kích thích đám rối thần kinh trong thành ruột, làm tăng tích lũy ion và dịch trong lòng đại tràng. Magnesi sulfat Là thuốc nhuận tràng thẩm thấu. Do ít được hấp thu, magnesi sulfat làm tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ruột, giữ nước, làm tăng thể tích lòng ruột, gây kích thích tăng nhu động ruột. liều thấp 5g có tác dụng thông mật, nhuận tràng 1.2. Thuốc làm tăng nhu động ruột - Thuốc nhuận tràng 37 1.2. Thuốc làm tăng nhu động ruột - Thuốc tẩy Là thuốc tác dụng ở ruột non và ruột già, dùng tống mọi chất chứa trong ruột ra ngoài (chất độc, giun sán), thường chỉ dùng 1 lần. + Thuốc tẩy muối ít hấp thu, làm tăng áp lực thẩm thấu, giữ nước, làm tăng thể tích lòng ruột. VD magnesi sulfat liều cao 15-30g với nhiều nước có tác dụng tẩy + Thuốc tẩy dầu Thường dùng dầu thầu dầu có chứa triglycerid của acid ricinoleic. 38 1.3. Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa 39 - Làm hồi phục lại nhu động ruột đã bị ỳ, đồng thời hấp phụ hơi, trung hòa acid - Điều trị chứng khó tiêu, đầy hơi Các thuốc: + Cường PGC đường tiêu hóa Prepulsid + Tác dụng trên hệ enkephalinergic Trimebutin (Debridat) Domperidon Metoclopramid - Đối kháng với dopamin chỉ ở ngoại biên - Chống nôn trung ương: ức chế receptor dopamin vùng nhận cảm hóa học ở sàn não thất IV (nằm ngoài HRMN) - Tăng tốc độ đẩy các chất chứa trong dạ dày xuống ruột - Tăng trương lực cơ thắt tâm vị, chống trào ngược dạ dày - thực quản. - Phong bế receptor dopamin. Đối kháng dopamin cả trung ương và ngoại biên - Ngoại biên tác dụng tương tự như domperidon. - Có tác dụng an thần - Thuốc kháng dopamin 40 [...]... Candida albican - Diệt khuẩn - Kích thích miễn dịch do kháng sinh - Tiêu chảy cấp ở mọi lứa tuổi - Các tiêu chảy do loạn khuẩn * Chỉ định: * Lu ý Chứa nấm men còn sống không còn khả năng phát triển trong Các tiêu chảy do loạn khuẩn cơ thể Không trn vào thức ăn, nớc > 500C hoặc quá lạnh, thức ăn Ch phm: Antibio có rợu Không dùng cùng thuốc chống nấm Chứa vi khuẩn sống Lactobacilus * Ch phm: Ultra-levure... khuẩn huỷ protein gây tiêu chảy, táo bón, trớng - Làm chậm sự chuyển vận trong đại tràng bụng - Có tác dụng nhanh, kéo dài, không có tác dụng trung ơng 51 52 13 3/11/2015 * Tác dụng Saccharomyces boulardii - Lập lại thăng bằng vi khuẩn cộng sinh trong ruột * Tác dụng: * Chỉ định: - Kích thích vi khuẩn huỷ saccharose phát triển - Tổng hợp các vitamin nhóm B - Điều trị và dự phòng tiêu chảy - Kích thích... ruột - Bảo vệ niêm mạc ruột - Hấp phụ độc tố vi khuẩn và hơi khí trong ruột, cầm máu Lu ý: uống xa bữa ăn, không dùng điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em 49 50 3.2.3 Chất làm giảm tiết dich ruột, giảm nhu động ruột 3.2.4 Chất là vi khuẩn, nấm Loperamid Lactobacilus acidophilus * C ch Là thuốc tổng hợp, tác dụng theo kiểu - Bình thờng: morphin do có cấu trúc tơng tự Cân bằng giữa vi khuẩn huỷ saccharose... Thuc c ch phú giao cm - Thuc khỏng histamin H1 - Thuc khỏng receptor D2 (h dopaminergic) - Thuc khỏng serotonin - Cỏc thuc khỏc 41 42 3 Thuc chng tiờu chy 2 Thuc chng co tht, gim nhu ng tiờu húa 3.1 Bệnh tiêu chảy ? 2.2 Thuc chng co tht c trn ng tiờu húa Chng co tht c trn vi c ch khỏc nhau, iu tr triu chng cỏc Tiờu chy l s gia tng s ln i tiờu cn au do co tht ng tiờu húa, ng mt, sinh dc, tit niu trong mt