Case-Control Studies for Outbreak Investigations

Mô tả được các bước cơ bản tiến hành nghiên cứu bệnh chứng. Trình bày được cách chọn nhóm chứng và nhóm bệnh Trình bày được cách phân tích số liệu nền (tính số chênh, tỷ số số chênh, và phân tích bắt cặp ) Đưa ra các ví dụ về các vụ điều tra dịch gần đây có sử dụng thiết kế nghiên cứu bệnh chứng.

Case-Control Studies for Outbreak Investigations

 Trình bày được cách phân tích số liệu nền (tính số chênh, tỷ số số chênh, và phân tích bắt cặp )

 Đưa ra các ví dụ về các vụ điều tra dịch gần đây có sử dụng thiết kế nghiên cứu bệnh

chứng

Tổng quan về nghiên cứu bệnh chứng

 Là một nghiên cứu phân tích trong đó trả lời câu hỏi: “Mối liên quan giữa phơi nhiễm và bệnh là gì?”

 Nghiên cứu bệnh chứng thường được tiến hành trên một vài đối tượng (vì vậy mang tính hiệu quả)

 Nghiên cứu bệnh chứng rất có ích trong

nghiên cứu các bệnh hiếm hay điều tra một vụ dịch

Lựa chọn ca bệnh

 Tùy thuộc vào cách điều tra viên định nghĩa ca bệnh

 Định nghĩa ca bệnh: “là một tập hợp các tiêu chí dùng để quyết định một cá nhân có được xếp vào nhóm có tình trạng bệnh lý theo dõi

 Các chương trình tầm soát trên diện rộng  Dựa trên khai báo của các ca bệnh về

những cá nhân có triệu chứng tương tự

Ví dụ về lựa chọn ca bệnh

 Tháng 8 năm 2001: sở y tế bang Illinois thông báo một cụm ca bệnh tiêu chảy liên quan đến khu công viên nước tại trung tâm bang(2)

 Khi đó các phương tiện truyền thông địa phương và mạng lưới cộng đồng khuyến khích người bệnh đến khai báo với sở y tế địa phương.

 Các ca bệnh được hỏi có ai cùng nhà hay có ai đi cùng họ đến khu công viên nước bị

mắc các triệu chứng tương tự hay không

vào nhóm ca bệnh trong nghiên cứu

 Sao cho ước lượng tốt được mức độ phơi

nhiễm đối với một cá nhân trong cộng đồng đó

Người thâ, bạn bè, hay hàng xóm của ca bệnh

Lấy ngẫu nhiên từ dân số nguồn(1)

Có thể sử dụng nhiều phương pháp cùng lúc để chọn nhóm chứng.

Nguồn sẽ phụ thuộc vào quy mô vụ dịch

Có thể chọn nhiều ca chứng cho một ca bệnh để tăng khả năng phát hiện mối kết hợp có ý nghĩa thống kê (thường không quá 2 ca chứng trên một ca bệnh)

Ví dụ về chọn ca chứng

 Các ca chứng là những người cùng được điều trị tại cơ sở y tế hay cùng bác sĩ với ca bệnh

Tháng 8 năm 2001: một chùm các ca bệnh nhiễm

Ralstonia pickettii xảy ra tại khoa hồi sức cấp cứu sơ sinh (NICU) tại một bệnh viện ở California (4)

Nhóm chứng là những trẻ sơ sinh tại khoa NICU có:

1.Có mẫu phân chứa máu làm xét nghiệm trong thời gian xảy ra các ca bệnh (từ 30/7 đến 3/8 hay từ 19 đến 30/8);

2.Mẫu phân chứa máu không phát hiện R pickettii; và

3.Nằm viện tối thêểu 72 giờ

Cố gắng thu thập được 2 ca chứng trên một ca bệnh

Ví dụ về lựa chọn ca chứng

 Ca chứng là các thành viên cùng tổ chức hay đơn vị

Năm 2004 một vụ dịch thủy đậu xảy ra tại một trường tiểu học thuộc ngoại ô bắc kinh trung quốc (5)

Nghiên cứu bệnh chứng được tiến hành để phát hiện các yếu tố góp phần dẫn đến tỷ suất lây lan cao và đánh giá hiệu quả của biện pháp kiểm soát dịch.

Controls included randomly-selected students in grades K-2 of the primary school with no history of current or previous varicella

One control recruited for each case-patient

Ví dụ về lựa chọn ca chứng

 Người thân, bạn bè, hay hàng xóm

Tháng 8 năm 2000: có sự gia tăng đáng kể số ca bệnh

Salmonnella serotype Thomson được phân lập từ các bệnh nhân tại Nam California có dấu hiệu phát bệnh vào tháng 7 (6)

Phỏng vấn sơ bộ cho thấy có nhiều ca bệnh đã ăn tại chuỗi nhà hàng A trong vòng 5 ngày trước khi phát bệnh

Nc bệnh chứng được tiến hành để đánh giá các loại thực phẩm và nước uống đã được bệnh nhân sử dụng tại chuỗi nhà hàng A

Các ca chứng là những người bạn thân hay thành viên gia đình đã cùng ăn với ca bệnh tại nhà hàng A trong giai đoạn phơi nhiễm

yếu tố nguy cơ nhiễm bệnh từ ngô

 Lựa chọn ngẫu nhiên 2 ca chứng trên một ca bệnh tại làng của ca bệnh

Quay một cái chai tại nhà trưởng làng và đi đến nhà thứ năm theo hướng chai chỉ (hay nhà thứ ba trong khu vực dân cư còn lại)

Sử dụng danh sách số ngẫu nhiên để lựa chọn một thành viên trong gia đình

Lựa chọn ca chứng

 Sử dụng nhiều phương pháp cùng lúc để lựa chọn ca chứng

 Trong vụ dịch diễn ra tại công viên nước tại

Illinois đã đề cập ở trên, lựa chọn một ca chứng trên một ca bệnh sử dụng cùng lúc 3 phương pháp:(2)

Hỏi ca bệnh để phát hiện các ca khỏe mạnh

Sử dụng hệ thống lưu giữa số điện thoại theo số nhà của ca bệnh

Đi khảo sát các trường học và nhóm cộng đồng tại địa phương

Sai lệch do lựa chọn

 Sai lệch: gây nhiễu mối quan hệ giữa phơi nhiễm và bệnh

 Khác biệt hệ thống trong cách chọn ca chứng so với cách chọn ca bệnh có thể liên quan

đến phơi nhiễm dẫn đến sai lệch

 Sai lệch liên quan đến cách lựa chọn ca bệnh hay ca chứng trong một nghiên cứu gọi là

“sai lệch lựa chọn”

Ví dụ về sai lệch lựa chọn

 Các ca bệnh làm việc tại tầng thấp trong một cao ốc văn phòng và các nhân viên trong tầng này đều có khả năng rời tòa nhà để đi ăn trưa

 Nếu dân số ca chứng chủ yếu là các nhân viên ở tầng cao hơn thì kết luận đưa ra chắc chắn là có sự khác biệt thật sự giữa ca bệnh và ca chứng với ăn thức ăn tại nhà hàng gần đó

 Tuy nhiên sự khác biệt này thật sự do khác biệt về tầng làm việc giữa ca bệnh và ca chứng dẫn đến thói quen đi ăn trưa khác nhau

 Vụ dịch xảy ra là do hơi nóng tại phòng xông hơi dành riêng cho phụ nữ

 Mối quan hệ giữa bệnh và lớp học aerobics là do phụ nữ có khả năng tham gia lớp aerobic nhiều hơn đàn ông

như tuổi và giới

 Các yếu tố bắt cặp phải quan trọng đối với phát bệnh nhưng không phải là yếu tố phơi nhiễm

 Bởi vì biến bắt cặp không có mối kết hợp với tình trạng của ca chứng hay ca bệnh, nó không thể gây nhiễu hoặc làm thay đổi mối quan hệ giữa phơi nhiễm và bệnh

 Phân tích số liệu phải quan tâm đến bắt cặp

 Bắt cặp nhóm (hay còn gọi là bắt cặp theo tần số, bắt cặp theo phân loại)

Tỷ lệ các ca chứng và các ca bệnh có cùng đặc tính phải bằng nhau

Đòi hỏi tất cả các bệnh phải được lựa chọn trước để điều tra viên có thể biết được tỷ lệ nhóm chứng bắt cặp

Nếu có 30% các ca bệnh là nam, vì phải lựa chọn 30% các chứng là nam

 Một khi một biến được sử dụng để bắt cặp, thì giữa biến đó và bệnh không có mối liên hệ

 Đừng bắt cặp tùy tiện bất cứ yếu tố nào nghĩ là yếu tố nguy cơ!

Ví dụ về bắt cặp cá nhân

 Một vụ dịch bệnh thỏ (tularemia) tại Thụy Sĩ năm 2000(8)

 Lựa chọn hai ca bệnh cho một ca chứng

 Bắt cặp theo tuổi, giới, và nơi cư ngụ

 Xác định ca chứng dựa trên hệ thống đăng kí hộ khẩu quốc gia trên máy tính của Thụy Sĩ (lưu trữ tên, ngày sinh, số chứng minh nhân dân, đại chỉ của tất cả công dân và người dân)

Ví dụ về bắt cặp nhóm

 Một vụ dịch Escherichia coli xảy ra liên quan đếnmột vườn thú nông trạitại hội chợ bang Bắc Corolina năm 2004 (9)

 Lựa chọn 3 ca chứng trên một ca bệnh

 Bắt cặp nhóm theo độ tuổi (từ 1-5 tuổi, từ 6-17 tuổi và >= 18 tuổi)

 Xác định các ca chứng dựa trên danh sách người tham gia hội chợ Có tổng cộng

23.972 người đăng kí vé trên mạng, tại quầy vé và tại siêu thị

Tiến hành điều tra

 Thu thập thông tin về dân số học và tiền sử phơi nhiễm của ca bệnh và ca chứng

 Sau khi thu thập, chúng ta có thể phân tích và tính các số đo kết hợp

Phân tích số liệu

 Tính tỷ số số chênh để đo lường sự kết hợp giữa hậu quả bệnh và phơi nhiễm

Cách tính số chênh

 Số chênh dùng để đo lường sự xuất

hiện của một biến cố so với không xuất viện của biến cố đó

 Sử dụng các biến có hai giá trị (biến nhị giá) để tính tỷ số số chênh

 Ví dụ về biến nhị giá: trả lời có/không (bệnh/không bệnh, tiếp xúc/không tiếp xúc)

Cách tính số chênh

 Số chênh tiếp xúc ở nhóm bệnh được tính bằng cách lấy số ca bệnh tiếp xúc chia cho số ca chứng không tiếp xúc

 Số chênh tiếp xúc ở nhóm chứng được tính bằng cách lấy số ca chứng tiếp xúc chia cho số ca chứng không tiếp xúc

Số chênh-sự khác biệt với xác suất hay nguy cơ?

Trong một túi chứa các thẻ bài: 4 đỏ và 16 xanh …

 Xác suất số lần xuất hiện biến cố chia cho tổng số lần thử

Xác suất chọn trúng thẻ đỏ là 4/20 (or 1/5 or 20%)

Xác suất chọn trúng thẻ xanh là 16/20 (or 4/5 or 80%).

 Số chênh là số lần xuất hiện biến cố chia cho số lần không

xuất hiện biến cố đó

Số chênh chọn trúng thẻ đỏ là 4/16 (or 1/4)

Số chênh chọn trúng thể xanh là 16/4 (or 4/1)

Có thể nói là số chênh chọn trúng thẻ xanh là “4 ăn 1” so với trúng thẻ đỏ

 Số chênh = xác suất/(1-xác suất)

Nếu xác suất chọn thể đỏ là 20%,thì số chênh là 0.20/(1-0.20) hay 1/4

 Xác suất = số chênh/(1+số chênh)

Nếu số chênh chọn thẻ đỏ là 1/4, xác suất là 0.25/(1+0.25)=0.20

Cách tính số chênh

 Bảng 2x2 trình bày phân phối giữa ca bệnh và ca chứng:

Cách tính tỷ số số chênh

 Số chênh tiếp xúc chính là số chênh phơi nhiễm ở nhóm bệnh chia cho số chênh phơi nhiễm ở nhóm chứng

 Tiếp xúc giữa nhóm bệnh được so sánh với tiếp xúc ở nhóm chứng để xem có sự khác biệt giữa nhóm bệnh và nhóm chứng trong tiếp xúc hay không và nếu có thì sự khác biệt này là bao nhiêu

Cách tính tỷ số số chênh

 Tỷ số số chênh được tính bằng cách lấy số chênh phơi nhiễm ở nhóm bệnh

(a/c) chia cho số chênh phơi nhiễm ở

Cách tính tỷ số số chênh

 Để diễn giải tỷ số số chênh, so sánh với 1:

 Nếu OR = 1: số chênh tiếp xúc ở nhóm bệnh bằng nhóm chứng (không có mối liên hệ giữa bệnh và tiếp xúc)

 Nếu OR > 1: số chênh tiếp xúc của các bệnh lớn hơn của các ca chứng (có mối kết hợp dương giữa bệnh và tiếp xúc)

 Nếu OR < 1: số chênh tiếp xúc ở nhóm bệnh nhỏ hơn ở nhóm chứng (một mối kết hợp bảo vệ giữa bệnh và tiếp xúc))

Phân tích bắt cặp

 Nếu bắt cặp cá nhân, bảng 2*2 hoàn toàn khác

 Kiểm tra các cặp trong bảng, các ca bệnh một bên và các ca chứng một bên, mỗi ô trong bảng sẽ chứa các

Phân tích bắt cặp

 Ô e chứa các ca bắt cặp bệnh chứng đều tiếp xúc

Gọi là ô tương thích (và cả ô h) bởi vì các ca bệnh và ca chứng có cùng tình trạng tiếp xúc

 Ô f chứa các ca bắt cặp bệnh chứng trong đó các ca bệnh tiếp xúc còn các ca chứng không tiếp xúc

Gọi là ô không tương thích (cả ô g) bởi vì các ca bệnh và ca chứng có tình trạng phơi nhiễm khác nhau

 Chỉ có các ô không tương thích là có ích cho phân tích: tỷ số số chênh bắt cặp được tính bằng cách lấy ô f chia cho ô g

OR bắt cặp = f/g

Số chênh và nguy cơ

 Số chênh khác nguy cơ về định lượng ( nguy cơ được tính trong nghiên cứu đoàn hệ)

 Nghiên cứu bệnh chứng lựa chọn đối tượng dựa trên tình trạng bệnh lý và sau đó tính phơi nhiễm ở các đối tượng

Có thể chỉ tính được xấp xỉ nguy cơ bệnh có phơi nhiễm

Các giá trị cần để tính nguy cơ không có sẵn bởi vì toàn bộ dân số nguy cơ không được đưa vào nghiên cứu

Việc phát hiện và tiếp cận các ca có triệu chứng có thể gặp khó khăn hoặc không thể

 Nghiên cứu bệnh chứng chỉ cho phép chúng ta sử dụng một tập hợp nhỏ các ca chứng và tính được tỷ số số chênh như là số đo ước lượng nguy cơ

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: vụ dịch

 Tháng 11 năm 1999: sở y tế hạt Fresno báo cáo có 5 trẻ nhập viện bất thường do nhiễm E coli O157

infections trong vòng 2 tuần(11)

 Tất cả các ca bệnh đều ăn thức ăn tại một nhà hàng chuỗi thức ăn A trong vòng 7 ngày trước khi khởi

phát

 Nhân viên y tế đại phương toàn California được yêu cầu giám sát nhiễm E coli O157

 Các bang lân cận California yêu cầu xem xét lại tiền sử sức khỏe của các ca bệnh nhiễm E coli O157 gần đây và cho các ca đó phân lập vi khuẩn để chẩn

đoán subtype

 Hai nghiên cứu bệnh chứng được tiến hành liên tiếp vào đầu tháng 12/ 1999

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: vụ dịch

liên quan với vụ dịch hay không

Nhiễm vi khuẩn E Coli gây dịch dòng O157:H7 được phân lập bằng kỹ thuật điện di trong trường xung điện (PFGE), tiêu chảy phân lỏng trên 3 lần trong vòng 24 giờ, và/hoặc có triệu chứng tiểu ra máu (HUS) trong vòng hai tuần đầu tháng 11 năm 1999, hoặc

Có biểu hiện bệnh phù hợp với nhiễm E coli O157:H7, không có xác minh cận lâm sàng, nhưng có mối liên hệ dịch tể với vụ dịch

chứng tiêu chảy hay tiểu ra máu trong vòng hai tuần đầu của tháng 11 năm 1999

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: vụ dịch

 Các ca chứng được bắt cặp theo tuổi và được xác định dựa trên phỏng vấn qua điện thoại nhờ sự trợ giúp của máy tính hay các cư dân sử dụng cùng khu vực điện thoại với ca bệnh

 Cố gắng lựa 2 ca chứng trên một ca bệnh

 Đưa vào nghiên cứu 10 ca bệnh và 19 ca chứng

 Chỉ có băng chuyền A cho thấy có mối kết hợp có ý nghĩa thống kê với bệnh ở ca bệnh và ca chứng

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: vụ dịch

Nghiên cứu bệnh chứng thứ hai liên quan đến những khác hàng quen của nhà hàng băng chuyền A được tiến hành để xác định danh sách thức ăn hay thành phần thực phẩm liên quan đến bệnh (11)

Ca bệnh được định nghĩa như trong nghiên cứu thứ nhất nhưng giới hạn lại chỉ những người ăn tại băng chuyền A và những

người có thể bắt cặp với các “ca chứng cùng ăn”

8 ca bệnh và 16 ca chứng cùng ăn được đưa vào nghiên cứuTìm thấy có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa ăn bánh

sandwich bò Mexico và bệnh

Điều tra ngược lại nơi cung cấp thịt bò nhưng không thể điều tra được nông trại nuôi bò

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: nhiễm listeria tại bữa ăn tập thể

listeria được báo cáo tại Pennsylvania, gấp ba lần số liệu ca bệnh nền (12)

Kỳ phải tiến hành phát hiện ca bệnh chủ động, báo cáo nhanh các ca nhiễm listeria và thu hồi các mẫu phân lập xét nghiệm để kiểm tra nhanh bằng kĩ thuật PFGE

nhân làm tăng số ca bệnh

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: nhiễm listeria tại bữa ăn tập thể

 Ca bệnh được định nghĩa là những người cấy phân có nhiễm listeria thuộc dòng gây dịch trong giai đoạn từ 1/7 đến 30/11 năm 2002,

 Ca chứng được định nghĩa là người cấy phân có

nhiễm listeria không thuộc dòng gây dịch trong giai đoạn từ 1/7 đến 30/11 năm 2002 và sống tại bang có ít nhất một ca bệnh

 Phỏng vấn sử dụng bộ câu hỏi chuẩn bao gồm 70 món thức ăn để thu thập thông tin về tiền sử sức khỏe và thức ăn trong vòng 4 tuần trước khi cấy phân tìm L monocytogenes.

Ví dụ về nghiên cứu bệnh chứng: nhiễm listeria tại bữa ăn tập thể

 Nghiên cứu thu thập được số liệu của 38 ca bệnh và 53 ca chứng

 Nhiễm bệnh có mối liên hệ chặt với ăn sản phảm ức gà tây nấu tái xắt miếng tại quầy thu tiền của tiệm tạp hóa và nhà hàng

 Dựa trên điều tra ngược, 4 nhà máy chế biến gà tây được điều tra: dòng vi khuẩn L monocytogenes

được tìm thấy tại nhà máy A và trong sản phẩm ức gà ở nhà máy B

 Cả hai nhà máy đều đình chỉ sản xuất và thu hời hơn 30 triệu pounds sản phẩm gây ra một trong những vụ thu hồi sản phẩm lớn nhất trong lịch sử hoa kỳ

Kết luận

 Điều quan trọng cần nhớ là giả thuyết phải kiểm định

 Xem xét dân số nền chứa các ca bệnh để từ đó xác định đúng các ca chứng

 Lựa chọn ca chứng không phù hợp có thể dẫn đến sai lệch và đưa ra mối kết hợp giả giữa phơi nhiễm và bệnh

 Nếu nhóm chứng được lựa chọn mang tính đại diện cho dân số nền, thì nghiên cứu bệnh chứng là một cách hiệu quả để phân tích tìm mối liên hệ giữa tiếp xúc và bệnh

1 Gregg MB Field Epidemiology 2nd ed New York, NY: Oxford University Press; 2002.

2 Causer LM, Handzel T, Welch P, et al An outbreak of

Cryptosporidium hominis infection at an Illinois recreational waterpark Epidemiol Infect 2006;134(1):147-156.

3 Gordis L Epidemiology 2nd ed Philadelphia, PA: WB Saunders Company; 2000.

4 Kimura AC, Calvet H, Higa JI, et al Outbreak of Ralstonia

pickettii bacteremia in a neonatal intensive care unit Pediatr Infect Dis J 2005;24:1099-1103.

5 Ma H, Fontaine R Varicella outbreak among primary school students Beijing, China, 2004 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55(suppl):39-43.