ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu này tập trung vào các bệnh nhân ung thư bàng quang (UTBG) còn tồn dư sau khi điều trị bằng phương pháp tắc mạch hóa chất Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Quân đội.
108 Thời gian nghiên cứu từ tháng 12/2018 đến tháng 12/2021
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân UTBG được chẩn đoán theo hướng dẫn của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ năm 2018, với tiêu chí có khối u ≥ 1cm hoặc AFP ≥ 20 ng/ml Chẩn đoán được xác định thông qua chụp CT hoặc MRI ba thì, với hình ảnh điển hình của UTBG Nếu hình ảnh không điển hình, cần thực hiện sinh thiết để có kết quả mô bệnh học chính xác Nhiều bệnh nhân vẫn có khối u còn tồn dư sau một hoặc hai lần TACE.
- Chỉ số tổng trạng ECOG từ 0-1
- Chức năng gan xếp loại Child Pugh A hoặc B (7 điểm)
- Không có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, không có di căn ngoài gan
- Khối u gan nằm cách dạ dày, ruột ≥ 2 cm
- Thể tích gan lành > 700 cm³
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu
- Đã điều trị bằng xạ trị chiếu trong chọn lọc với Yttrium 90
- Phụ nữ có thai, cho con bú
- Có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp)
- Có rối loạn đông máu nặng (PT < 50%, tiểu cầu < 50 G/l)
- Đang xuất huyết tiêu hóa.
Phương pháp nghiên cứu
* Phương pháp nghiên cứu can thiệp có đối chứng, không ngẫu nhiên; thiết kế tiến cứu theo dõi dọc, so sánh trước và sau điều trị
2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu, chia nhóm nghiên cứu
* Cách tính cỡ mẫu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu về sống sót (Survival Study): n = ( ( ) ) 2
- Mt: thời gian sống thêm trung bình của nhóm BN được điều trị bằng phương pháp cần nghiên cứu
- Mc: thời gian sống thêm trung bình của nhóm chứng, được lấy từ các giá trị tham khảo của các nghiên cứu đã được công bố
- Zα/2 và Zβ là các hằng số được xác định theo luật phân phối chuẩn theo xác suất sai lầm loại 1 và sai lầm loại 2 Với mức ý nghĩa 95%, Zα/2 =1,96, Zβ
Chúng tôi tham khảo giá trị Mc của nghiên cứu được công bố trên thế giới
Theo nghiên cứu của Ting Shi Su năm 2016, nhóm BN UTBG đã được điều trị bằng phương pháp tắc mạch hóa chất Sau đó, các khối u còn tồn dư được điều trị tiếp bằng xạ trị lập thể định vị Kết quả cho thấy thời gian sống toàn bộ trung vị đạt được là McB tháng.
Nghiên cứu này giả định rằng xạ trị lập thể định vị cho các khối u còn tồn dư sau tắc mạch mang lại kết quả tốt hơn so với tắc mạch hóa chất nhắc lại Thời gian theo dõi bệnh nhân dao động từ 8 đến 36 tháng, và ước tính trung vị thời gian sống toàn bộ của nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp trong nghiên cứu là 22 tháng.
Thay vào công thức trên ta có: n = (ln(22/42) ) 2
Cỡ mẫu tối thiểu của mỗi nhóm nghiên cứu là 38 bệnh nhân
Khi chọn mẫu nghiên cứu, cần tuân thủ tiêu chuẩn nghiêm ngặt Bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) sau khi điều trị bằng phương pháp TACE sẽ được tái khám tại phòng khám ngoại trú của Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Bệnh viện TƯQĐ 108 Tại đây, bệnh nhân sẽ được thực hiện chụp CT ổ bụng để đánh giá mức độ đáp ứng của khối u sau điều trị TACE Nếu khối u còn tồn dư, điều này sẽ được phản ánh rõ ràng trong hình ảnh chụp CT.
CT thấy còn vùng tăng sinh mạch (khối u đáp ứng không hoàn toàn đánh giá theo tiêu chuẩn mRECIST năm 2010) thì chọn vào nghiên cứu [148]
Cách chia nhóm bệnh nhân không phải ngẫu nhiên, mà dựa trên sự tự nguyện lựa chọn của họ sau khi được bác sĩ giải thích chi tiết về các phương pháp điều trị Các bệnh nhân sẽ được phân chia thành hai nhóm điều trị khác nhau.
- Nhóm I được điều trị bằng SBRT gồm 42 bệnh nhân
- Nhóm II được điều trị bằng TACE nhắc lại (nhóm đối chiếu) gồm 38 bệnh nhân
- Máy xét nghiệm huyết học, đông máu Cell Dyn 1800, 3700 (Abbot) đặt tại khoa Huyết học, BVTƯQĐ 108
- Máy xét nghiệm sinh hóa Olympus Au 400, 640 đặt tại khoa Sinh hóa, BVTƯQĐ 108
- Xét nghiệm AFP bằng phương pháp ELISA, Kit Bioelisa HCV – Hãng Biokit (Tây Ban Nha) Xét nghiệm miễn dịch thực hiện tại khoa Miễn dịch, BVTƯQĐ 108
- Máy siêu âm Logiq S8 của hãng GE Healthcare (Hoa Kỳ) đặt tại khoa Nội Tiêu hóa, BVTƯQĐ 108
- Máy chụp CT SOMATOM go.NOW 32 dãy của hãng Siemens (Đức), đặt tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, BVTƯQĐ 108
- Máy nội soi dạ dày Olympus (Nhật Bản) tại khoa Nội Tiêu hóa, BVTƯQĐ 108
- Hệ thống máy chụp mạch kỹ thuật số Philips Intergris Allura (Hà Lan), đặt tại khoa Can thiệp Tim Mạch, BVTƯQĐ 108
- Bộ ống thông chụp mạch: Kim chọc động mạch, ống mở thông động mạch 5Fr, ống thông nhỏ 3 Fr, dây dẫn ái nước 0,032” của hãng Terumo, (Nhật Bản)
- Hóa chất Doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria)
- Hạt DC-Beads (Biocompatibles, Surrey, UK) với 3 loại kích cỡ hạt: 100- 300μm, 300-500μm, 500-700μm được cấp phép nhập khẩu vào Việt Nam (số 2901/BYT-TB-CT ngày 24/5/2011)
- Thuốc cản quang Xenetic của hãng Guerbet (Pháp) hoặc các thuốc cản quang nhóm không ion hóa omnipaque (GE) 300-350 mgI/ml
- Lidocain 2% và các thuốc giảm đau, cấp cứu khác
- Máy chụp CT mô phỏng Optima CT580 của hãng GE Healthcare (Mỹ), tại khoa Xạ trị, BVTƯQĐ 108
- Máy vi tính có cài phần mềm Eclipse 13.6 hãng Varian, phần mềm Portal Dosimetry, tại khoa Xạ trị, BVTƯQĐ 108
- Máy xạ trị TrueBeam STx của hãng Varian (Mỹ), tại khoa Xạ trị, BVTƯQĐ 108
- Thiết bị cố định bệnh nhân: vac-lok, gối, ép bụng
2.2.4 Quy trình thực hiện nghiên cứu
2.2.4.1 Khám lâm sàng và chỉ định cận lâm sàng
- Hỏi bệnh để xác định: Tiền sử nhiễm và điều trị viêm gan virus B, C, yếu tố nguy cơ (nghiện rượu)
- Hỏi các triệu chứng cơ năng: Đau vùng gan, gầy sút cân, chán ăn, rối loạn tiêu hóa
- Khám triệu chứng toàn thân và thực thể: Sốt, phù chân, vàng da niêm mạc; gan to, lách to, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, sao mạch
- Đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG
* Chỉ định cận lâm sàng:
- Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi
- Xét nghiệm đông máu: Tỷ lệ Prothrombin
- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose, Ure, Creatinin, Protein toàn phần, Albumin, AST, ALT, Bilirubin toàn phần
- Xét nghiệm miễn dịch: Định lượng AFP, HBsAg, anti-HCV
- Chụp Xquang tim phổi thẳng
- Siêu âm ổ bụng tổng quát
- Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng có tiêm thuốc cản quang
- Nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng (trước xạ trị)
- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (trước xạ trị)
- Chụp xạ hình xương (trước xạ trị)
2.2.4.2 Thực hiện kỹ thuật điều trị
* Quy trình xạ trị lập thể định vị thân (Điều trị cho nhóm I) (theo quy trình của nghiên cứu RTOG 1112 năm 2012) [124]
- Chuẩn bị trước xạ trị:
+ Hội chẩn Tiểu ban Ung thư Tiêu hóa, thống nhất chẩn đoán UTBG và chỉ định điều trị xạ trị lập thể định vị thân khối u gan
+ Hội chẩn chuyên khoa xạ trị xác định tổng liều điều trị, cách phân liều
Giải thích, cho bệnh nhân ký giấy cam đoan, hẹn ngày bắt đầu xạ trị
Khi bệnh nhân đến Khoa xạ trị, quy trình bắt đầu bằng việc đưa bệnh nhân vào phòng chụp CT Tại đây, bệnh nhân sẽ được cố định trên bàn chụp bằng vac-lok, nằm ngửa với tay đặt trên wingboard để đảm bảo sự chính xác trong quá trình điều trị.
Để khắc phục sự di động của khối u theo nhịp thở, bệnh nhân cần thở bình thường và sử dụng đai ép bụng cùng với thiết bị điều trị đồng bộ nhịp thở Việc gắn thiết bị theo dõi nhịp thở tại vùng mũi ức của bệnh nhân, nơi có sự di động cao nhất, là rất quan trọng trong quá trình điều trị.
Đánh dấu vị trí ban đầu trên da bệnh nhân và lắp đặt thiết bị cố định là cần thiết để đảm bảo việc tái lập chính xác vị trí bệnh nhân trong quá trình chụp CT mô phỏng và điều trị.
Chụp CT 4D bao gồm hai trình chụp: trình thứ nhất không sử dụng thuốc cản quang, ghi nhận từ vòm gan 5cm đến khe gian đốt L2-3 với độ dày lát cắt 2,5mm; trình thứ hai có tiêm thuốc cản quang, chỉ ghi nhận trên và dưới khối u 3cm, cũng với độ dày lát cắt 2,5mm.
- Lập kế hoạch xạ trị:
Chuyển toàn bộ hình ảnh CT 4D mô phỏng qua trạm lập kế hoạch TPS (Treatment Planning System) để tạo ra hình ảnh CT trung bình (CT_ave) cho các trình CT 4D, bao gồm cả trường hợp có và không tiêm cản quang, sử dụng phần mềm Eclipse.
+ Vẽ thể tích khối u thô GTV (Gross Tumor Volume) trên từng pha của chuỗi CT 4D có tiêm cản quang ở thì động mạch hoặc thì muộn
Để vẽ thể tích khối u di động ITV (Internal Target Volume), cần cộng dồn tổng các GTV của các pha Sử dụng tính năng Image Registration để trùng khớp hai chuỗi CT_ave, bao gồm cả chuỗi không tiêm và có tiêm cản quang Cuối cùng, sao chép thể tích ITV này sang chuỗi CT_ave không tiêm cản quang.
+ Vẽ thể tích dự kiến điều trị PTV (Planning Target Volume) xác định bằng thể tích tính từ rìa của khối u di động (ITV) cộng thêm từ 3 đến 5 mm
Vẽ cơ quan lành (OARs) trên chuỗi CT_ave không tiêm cản quang theo hướng dẫn của Cơ quan đo lường bức xạ quốc tế (ICRU-83) bao gồm các cấu trúc quan trọng như đường bao cơ thể, xương, gan lành, túi mật, dạ dày, tá tràng, ruột non, ruột già, thực quản, tim, phổi, thận, tủy sống, da và thành ngực.
Liều điều trị được kê từ 27,5Gy đến 50Gy, chia thành 3-5 phân liều bằng phần mềm Eclipse v13.6, với yêu cầu đảm bảo ≥ 95% thể tích PTV nhận đủ liều Tổng liều điều trị được lựa chọn dựa trên giới hạn liều cho cơ quan lành và thể tích gan lành, trong đó gan lành nhận liều 17 Gy với 3 phân liều và 21 Gy với 5 phân liều.
(a) Chụp CT 4D mô phỏng (b) Vẽ thể tích di động ITV
(c) Vẽ thể tích dự kiến điều trị PTV
(d) Vẽ cơ quan lành (đường bao quanh các cơ quan)
Hình 2.1 Chụp CT 4D mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị
(Nguồn: BN Lê Thị Thu H BANC số 4) a b c d e
Bảng 2.1 Hướng dẫn kê liều cho thể tích dự kiến điều trị
Thể tích gan lành còn lại hiệu dụng
Liều kê cho thể tích dự kiến điều trị Liều kê dự kiến (Gy) Giảm liều nếu rV17Gy < 700
< 25% 50 Giảm liều xuống 45 Gy, đánh giá lại
25 - 29% 45 Giảm liều xuống 40 Gy, đánh giá lại
30 - 34% 40 Giảm liều xuống 35 Gy, đánh giá lại
35 - 44% 35 Giảm liều xuống 30 Gy, đánh giá lại
45 - 54% 30 Giảm liều xuống 27.5 Gy, đánh giá lại
* Nguồn: theo Radiation Therapy Oncology Group (2012) [124]
Bảng 2.2 Liều giới hạn của các cơ quan lành
Cơ quan lành có nguy cơ (Organs At Risk-OARs)
Ngưỡng liều giới hạn (Dose - Volume Constraints)
Dạ dày và ruột non V 1 mL < 25 Gy
Gan (Vtotal-V15Gy) >700 mL và/hoặc V 15Gy < 1/3
Hình 2.2 Đánh giá kế hoạch xạ trị
(Nguồn: BN Lê Thị Thu H BANC số 4)
Hình 2.3 Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị
(Nguồn: BN Lê Thị Thu H BANC số 4)
Đánh giá kế hoạch xạ trị là quá trình phân tích liều xạ vào thể tích điều trị và các cơ quan lành, dựa trên giản đồ DVH (Dose Volume Histogram) Trong trường hợp có nhiều thể tích điều trị, mỗi thể tích cần được lập kế hoạch cho một liều riêng biệt Đường đồng liều của liều chỉ định phải đảm bảo bao phủ ít nhất 95% diện tích của mỗi thể tích điều trị để đạt hiệu quả tối ưu trong điều trị.
Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị là bước quan trọng trong quy trình điều trị ung thư Sử dụng công cụ Creat Verification Plan trong phần mềm Elcipse v13.6, chúng ta có thể tạo ra ma trận mặt phẳng liều tính toán trên EPID từ kế hoạch SBRT đã được phê duyệt Sau khi hoàn tất, tiến hành chiếu xạ các kế hoạch để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả của liệu trình điều trị.
QA trên máy TrueBeam STx sử dụng thiết bị EPID để ghi nhận trực tiếp ma trận phân bố liều Việc so sánh giữa ma trận phân bố liều tính toán và đo đạc được thực hiện thông qua phương pháp Gamma Index trên phần mềm Eclipse v13.6.
- Thực hiện kỹ thuật xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (Image Guide Radio Therapy):
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới Đặc điểm tuổi, giới Nhóm I (SBRT) Nhóm II (TACE) p n = 42 % n = 38 %
Nhận xét: - Nhóm tuổi > 60 có tỷ lệ cao nhất: nhóm I (59,5%), nhóm II (60,5%)
- Tuổi trung bình của nhóm II cao hơn so với nhóm I
- Tỷ lệ nam giới cao hơn so với nữ giới ở cả hai nhóm
- Đặc điểm về tuổi, giới giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa, p > 0,05
Bảng 3.2 Các yếu tố nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Nhận xét: Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của UTBG ở cả 2 nhóm là viêm gan B: nhóm I (73,8%) và nhóm II (81,6%)
Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị
Triệu chứng Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 % Đau hạ sườn phải 7 16,7 15 39,5 0,02
Nhận xét: - Triệu chứng lâm sàng gặp nhiều nhất ở cả 2 nhóm là đau hạ sườn phải, nhóm I có tỷ lệ 16,7%, nhóm II có tỷ lệ 39,5%
- Triệu chứng lâm sàng khác ở cả 2 nhóm lần lượt là mệt mỏi, vàng da, gan to
3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
Bảng 3.4 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị
Chỉ số xét nghiệm Nhóm I
Hemoglobin (g/l) 136,21 ± 18,75 140,60 ± 17,86 0,28 Tiểu cầu (G/l) 210,26 ± 95,21 218,44 ± 111,71 0,72 Prothrombin (%) 92,56 ± 11,42 95,15 ± 11,23 0,31 Protein (g/l) 79,24 ± 5,10 76,72 ± 6,89 0,10 Albumin (g/l) 39,51 ± 3,52 38,30 ± 3,35 0,13
Nhận xét: - Các chỉ số xét nghiệm huyết học không có bất thường, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm, p > 0,05
- Chỉ số men AST, ALT có tăng nhẹ ở cả 2 nhóm, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm, p > 0,05
Bảng 3.5 Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị Phân nhóm
Nhận xét: Số bệnh nhân có AFP tăng là 23 (54,8%) ở nhóm I và 21 (55,2%) ở nhóm II
Bảng 3.6 Đặc điểm hình ảnh u gan trước điều trị Đặc điểm u gan Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Kích thước u TB (cm) 6,57 ± 2,13 6,87 ± 2,70 0,57 Hình thái
Nhận xét: - Phần lớn bệnh nhân có u ở thùy phải
- Số bệnh nhân có khối u đơn độc chiếm đa số Số bệnh nhân có số u
≥ 2 ở nhóm II cao hơn so với nhóm I, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p = 0,10
- Tỷ lệ u < 5 cm ở 2 nhóm tương đương nhau, tỷ lệ u > 10 cm ở nhóm
II cao hơn nhóm I, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p = 0,24
- Kích thước u trung bình ở 2 nhóm không có sự biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,57
Bảng 3.7 Phân loại giai đoạn bệnh trước điều trị
Giai đoạn Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Nhận xét: - Theo phân loại Child-Pugh, chỉ nhóm II có 2,6% bệnh nhân ở giai đoạn B
- Theo phân loại BCLC, tỷ lệ bệnh nhân thuộc giai đoạn B ở nhóm I là 92,9% cao hơn so với ở nhóm II là 84,2%
Theo tiêu chuẩn Kinki, trong số 71 bệnh nhân giai đoạn B, có 25 bệnh nhân thuộc giai đoạn B1 và 46 bệnh nhân thuộc giai đoạn B2 Tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn B2 ở nhóm I đạt 66,7%, trong khi nhóm II là 62,5%.
- Phân loại giai đoạn theo Child Pugh, BCLC và Kinki không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm, p > 0,05
(c) Hình DSA ĐM gan nuôi u
(d) CT u tồn dư sau TACE
Hình 3.1 Hình ảnh u gan HPT VII trên CT và chụp mạch nhóm I
(* Nguồn: BN Nguyễn Trần K BANC số 14)
(c) Hình DSA ĐM gan nuôi u
(d) CT u tồn dư sau TACE
Hình 3.2 Hình ảnh u gan HPT VI trên CT và chụp mạch nhóm I
(* Nguồn: BN LÊ THỊ MINH KH BANC số 38)
(c) Hình DSA ĐM gan nuôi u
(d) CT u tồn dư sau TACE
Hình 3.3 Hình ảnh u gan trên CT và chụp mạch nhóm II
(* Nguồn: BN CAO KHẢ V BANC số 77) a b c d a b c d a b c d
Kỹ thuật điều trị
3.2.1 Kỹ thuật tắc mạch hóa chất
Bảng 3.8 Mức độ tắc động mạch gan nuôi u Động mạch Nhóm II n = 38 %
THBH ngoài gan 1 2,6 ĐM gan và THBH 3 7,9
Nhận xét: - Có 47,4% bệnh nhân được tắc mạch ở mức động mạch thùy gan
Tỷ lệ bệnh nhân được can thiệp siêu chọn lọc ở mức hạ phân thùy là 26,3%
- Tỷ lệ tắc các động mạch tuần hoàn bàng hệ ngoài gan nuôi u đơn thuần là 2,6% và kết hợp với động mạch trong gan là 7,9%
Bảng 3.9 Kích cỡ hạt DC Bead sử dụng trong tắc mạch
Loại hạt (àm) Nhúm II n = 38 %
Nhận xột: Loại hạt kớch thước 100-300 àm được sử dụng nhiều nhất (57,9%)
Bảng 3.10 Số u được xạ trị trên một bệnh nhân và tổng số u được xạ trị
Tổng số u được xạ trị 51
Nhận xét: - Tỷ lệ u đơn độc được xạ trị là 83,3%, 2 u là 11,9%, 3 u là 4,8%
- Tổng số u được xạ trị là 51 u trên 42 bệnh nhân
Bảng 3.11 Số phân liều cho một khối u được xạ trị
Nhận xét: Tổng số u của 42 bệnh nhân trong nhóm I là 51 Tổng liều xạ cho u được chia thành 5 phân liều (72,5%) có tỷ lệ cao hơn
Bảng 3.12 Tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều
Tổng liều xạ trị (Gy) Nhóm I (n = 51)
Tổng liều xạ trị chia thành 3 phân liều
Tổng liều xạ trị chia thành 5 phân liều
Nhận xét: Tổng liều xạ trị chia thành 3 phân liều dao động từ 30 - 48 Gy, tổng liều chia thành 5 phân liều dao động từ 27,5 - 42,5 Gy
Bảng 3.13 Trung bình tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều
Liều xạ trị (Gy) Nhóm I (n = 51)
Liều trung bình cho 3 phân liều 40,50 ± 5,85 Liều trung bình cho 5 phân liều 35,00 ± 3,00
Nhận xét: Liều trung bình cho 3 phân liều (40,50 ± 5,85 Gy) cao hơn so với 5 phân liều (35,00 ± 3,00 Gy)
Bảng 3.14 Thời gian xạ cho một bệnh nhân
Thời gian xạ trị Nhóm I n = 42 %
Thời gian trung bình (ngày) 9,81 ± 4,37
Nhận xét: - Thời gian xạ chủ yếu từ 8-14 ngày với tỷ lệ 69,0%
- Có 7,1% số bệnh nhân kéo dài thời gian xạ lên > 14 ngày
(a) CT 4D mô phỏng (b) Vẽ thể tích u di động ITV (màu vàng)
(c) Vẽ thể tích dự kiến xạ trị PTV (màu đỏ)
(d) Vẽ cơ quan lành (e) Kê liều xạ trị 36 Gy/ 3 Fx
(f) Đánh giá kế hoạch (g) Kiểm chuẩn kế hoạch
Hình 3.4 Xạ trị cho bệnh nhân có 1 u
(* Nguồn: BN Lê Thị Thu H BANC số 4) a b c d e f g
(a) Vẽ ITV (màu vàng) (b) Vẽ PTV (màu đỏ) (c) Vẽ cơ quan lành
(d) Kê liều xạ 35 Gy/ 5 Fx cho u 1 (d’) Kê liều xạ 35 Gy/ 5 Fx cho u 2
(f) Đánh giá kế hoạch 2 u (g) Kiểm chuẩn kế hoạch 2 u
Hình 3.5 Xạ trị cho bệnh nhân có 2 u
(* Nguồn: BN Phan Đăng B BANC số 16) f g a b c a’ b’ c’ d’ d
Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
3.3.1 Đánh giá đáp ứng lâm sàng
Bảng 3.15 Đáp ứng lâm sàng sau điều trị thời điểm 3 tháng Đáp ứng lâm sàng Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Nhận xét: Bệnh nhân sau xạ trị cho thấy sự cải thiện về tình trạng lâm sàng (61,9%) cao hơn so với bệnh nhân sau tắc mạch (23,7%), p < 0,05
3.3.2 Đánh giá thay đổi kết quả xét nghiệm
Bảng 3.16 Thay đổi các xét nghiệm sau điều trị thời điểm 3 tháng
Trước p điều trị Sau điều trị Trước điều trị Sau điều trị Bạch cầu (G/l) 7,0 ± 2,5 5,6 ± 2,1 0,002 6,8 ± 2,1 6,6 ± 2,4 0,62 Hồng cầu (T/l) 4,6 ± 0,7 4,8 ± 0,7 0,06 4,6 ± 0,6 4,8 ± 0,7 0,02
PT (%) 92,5 ± 11,4 88,5 ± 11,9 0,58 95,1 ± 11,2 94,4 ±15,4 0,65 Protein (g/l) 79,2 ± 5,1 79,0 ± 6,3 0,68 76,7 ± 6,8 77,4 ± 4,3 0,002 Albumin (g/l) 39,5 ± 3,5 40,3 ± 5,0 0,45 38,3 ± 3,3 39,1 ± 3,9 0,16 AST (U/l) 53,6 ± 41,6 54,2 ± 34,2 0,84 51,8 ± 23,1 57,5 ± 21,4 0,17 ALT (U/l) 58,04±59,8 45,7 ± 24,7 0,19 42,9 ± 18,5 48,4 ± 23,4 0,14 Bili TP (àmol/l) 15,2 ± 11,6 18,9 ± 13,0 0,38 13,9 ± 4,7 15,9 ± 5,9 0,01
Nhận xét: Sau tắc mạch hoặc xạ trị, bệnh nhân có giảm bạch cầu và tiểu cầu nhưng vẫn nằm trong giới hạn bình thường
Bảng 3.17 Thay đổi AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng
Thay đổi AFP Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Trong một nghiên cứu về 42 bệnh nhân ở nhóm I, tỷ lệ giảm AFP sau xạ trị đạt 54,8% Trong khi đó, ở nhóm II với 38 bệnh nhân sau khi thực hiện tắc mạch, tỷ lệ giảm AFP chỉ đạt 44,7% Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai nhóm này không có ý nghĩa thống kê, với p = 0,37.
Bảng 3.18 Đáp ứng AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng Đáp ứng AFP Nhóm I Nhóm II p n = 23 % n = 21 %
Trong một nghiên cứu, 23 trong số 42 bệnh nhân có mức AFP tăng trước khi điều trị, và sau khi áp dụng SBRT, 56,5% trong số họ đã có đáp ứng AFP Trong khi đó, trong 21 trên 38 bệnh nhân có AFP tăng trước điều trị, sau khi thực hiện TACE, tỷ lệ đáp ứng AFP đạt 42,9% Sự khác biệt giữa hai phương pháp điều trị này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p = 0,36.
3.3.3 Đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị
Bảng 3.19 Đáp ứng khối u sau điều trị tại thời điểm 3 tháng Đáp ứng khối u Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 % Đáp ứng hoàn toàn 17 40,5 10 26,3
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm I tốt hơn nhóm II tại thời điểm 3 tháng, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa, p > 0,05
Bảng 3.20 Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng khối u ở nhóm I thời điểm 3 tháng
Các chỉ số Không đáp ứng Có đáp ứng p n = 22 % n = 20 %
Nhận xét: Nhóm I có 20/42 BN có đáp ứng khối u sau SBRT, ĐƯ khối u chưa thấy có mối liên quan đến kích thước, số u, AFP và giai đoạn BCLC, p > 0,05
(b) U tồn dư sau TACE, trước xạ
Hình 3.6 Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT a b c d e f
(a) U gan tồn dư trước xạ (b) U gan ĐƯHT sau xạ
Hình 3.7 Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT
(* Nguồn: BN Đỗ Đắc B BANC số 18)
(a) U gan tồn dư trước xạ (b) U gan ĐƯMP sau xạ
Hình 3.8 Hình ảnh u gan đáp ứng một phần sau xạ trị trên CT
(* Nguồn: BN Lê Thị Minh Kh BANC số 38) a b a b
(a) U gan tồn dư trước xạ (b) U gan ổn định sau xạ
Hình 3.9 Hình ảnh u gan ổn định bệnh sau xạ trị trên CT
(* Nguồn: BN Trương Ngọc D BANC số 27)
(a) U tồn dư trước xạ thì ĐM (b) Gan trái không u trước xạ
(c) U cũ ổn định sau xạ (d) Tái phát u mới gan trái sau xạ
Hình 3.10 Hình ảnh u gan tiến triển sau xạ trị trên CT a b a b c d
Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
3.4.1 Thay đổi AFP tại các thời điểm sau điều trị
Biểu đồ 3.1 AFP trung bình tại thời điểm 3, 6, 9 tháng so với trước điều trị
3.4.2 Đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị
Bảng 3.21 Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi Kích thước u
Nhận xét: - Kích thước u gan trung bình sau xạ trị tại thời điểm theo dõi là 3,
6, 9, 12 tháng giảm có ý nghĩa so với trước điều trị, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, p < 0,05
Trước điều trị 3 tháng 6 tháng 9 tháng
Bảng 3.22 Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 6 tháng Đáp ứng khối u Nhóm I Nhóm II p n = 37 % n = 32 % Đáp ứng hoàn toàn 19 51,4 7 21,9
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm I tốt hơn nhóm II tại thời điểm 6 tháng, sự khác biệt có ý nghĩa, p < 0,05
Bảng 3.23 Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 9 tháng Đáp ứng khối u Nhóm I Nhóm II p n = 29 % n = 23 % Đáp ứng hoàn toàn 19 65,5 5 21,7
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm I tốt hơn nhóm II tại thời điểm 9 tháng, sự khác biệt có ý nghĩa, p < 0,05
3.4.3 Tình trạng tái phát, di căn
Bảng 3.24 Tình trạng tái phát u sau khi đáp ứng hoàn toàn
Tình trạng tái phát Nhóm I Nhóm II p n = 26 % n = 30 %
Thời gian tái phát TB Nhỏ nhất, lớn nhất (tháng)
Trong nghiên cứu, tỷ lệ tái phát u tại chỗ ở nhóm I là 19,2%, thấp hơn đáng kể so với nhóm II với 36,7% trong tổng số 30/38 bệnh nhân tái phát, với p < 0,05 Tuy nhiên, thời gian tái phát giữa hai nhóm chưa cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa.
Bảng 3.25 Tình trạng di căn ngoài gan
Tình trạng di căn Nhóm I Nhóm II p n = 8 % n = 13 %
Di căn nhiều vị trí 1 12,5 1 7,7
Nhận xét: - Tỷ lệ di căn ngoài gan ở nhóm I (8/42) thấp hơn ở nhóm II (13/38) nhưng chưa thấy có ý nghĩa, p > 0,05
- Tỷ lệ di căn phổi là cao nhất ở cả 2 nhóm: nhóm I (87,5%), nhóm
(a) U tồn dư trước xạ thì ĐM
(b) U gan ĐƯHT sau xạ (c) U tái phát tại chỗ sau xạ
Hình 3.11 Hình ảnh u gan tái phát sau xạ trị trên CT
(* Nguồn: BN Bùi Huy NG BANC số 34)
(a) U tồn dư trước TACE thì ĐM
(b) U gan ĐƯHT sau TACE nhắc lại
(c) U tái phát tại chỗ sau TACE nhắc lại
Hình 3.12 Hình ảnh u gan tái phát sau tắc mạch trên CT
(* Nguồn: BN Nguyễn Đức Th BANC số 56) a b c a b c
Hình 3.13 Hình ảnh di căn hạch sau tắc mạch trên CT
(* Nguồn: BN Nguyễn Đức Th BANC số 56)
Hình 3.14 Hình ảnh di căn phổi sau tắc mạch trên CT
(* Nguồn: BN Trịnh Trọng B BANC số 54)
(a,b) Hình ảnh DSA mạch não nuôi u di căn
Hình 3.15 Hình ảnh di căn não sau tắc mạch trên DSA
(* Nguồn: BN Cao Khả V BANC số 77)
Hình 3.16 Hình ảnh di căn xương sau tắc mạch trên CT
(* Nguồn: BN Trương Văn H BANC số 75) a b
Bảng 3.26 Tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm
Tử vong Nhóm I Nhóm II n = 42 % n = 38 % p
Nhận xét: Tỷ lệ tử vong ở nhóm I thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm II, p < 0,05
Bảng 3.27 Nguyên nhân tử vong ở 2 nhóm
Nguyên nhân tử vong Nhóm I Nhóm II p n = 10 % n = 17 %
Xuất huyết u di căn não 0 0 1 5,9
Trong nghiên cứu, nhóm I ghi nhận 10/42 bệnh nhân tử vong, trong khi nhóm II có 17/38 bệnh nhân tử vong Nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở cả hai nhóm đều là suy gan do u gan tiến triển ở giai đoạn cuối.
Bảng 3.28 Thời gian sống thêm trung bình ước tính sau điều trị Thời gian sống (tháng) Nhóm I Nhóm II p
Nhận xét: - Thời gian sống không tiến triển bệnh ở nhóm I (14,9 tháng) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm II (6,5 tháng), p < 0,05
- Thời gian sống toàn bộ ở nhóm I (27 tháng) cao hơn nhóm II (18 tháng), p < 0,05
Biểu đồ 3.2 Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh
Biểu đồ 3.3 Đường cong sống thêm toàn bộ
Thời gian theo dõi trung bình của 80 bệnh nhân là 16,1 ± 7,5 tháng (Dao động p < 0,05 p < 0,05
Bảng 3.29 Xác suất sống còn tại các thời điểm
Xác suất sống tại các thời điểm (%) p
3 tháng 6 tháng 12 tháng 24 tháng 30 tháng
Nhận xét: - Theo Kaplan Meier xác suất sống toàn bộ tại các thời điểm 12, 24,
30 tháng ở nhóm I (84,1%, 74,1%, 68,8%) cao hơn có ý nghĩa so với ở nhóm
Bảng 3.30 Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo phân nhóm Kinki
Xác suất sống tại các thời điểm (%)
Theo phân tích Kaplan Meier, thời gian sống trung bình và xác suất sống tại một số thời điểm của bệnh nhân giai đoạn Kinki B1 ở nhóm I cao hơn so với nhóm II, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Theo phân tích Kaplan Meier, thời gian sống trung bình và xác suất sống thêm ở bệnh nhân giai đoạn Kinki B2 thuộc nhóm I cao hơn đáng kể so với nhóm II, với giá trị p < 0,05.
Biểu đồ 3.4 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B1
Biểu đồ 3.5 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B2 p < 0,05 p > 0,05
Bảng 3.31 Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo kích thước u
Xác suất sống tại các thời điểm (%)
Theo phân tích Kaplan-Meier, thời gian sống trung bình và xác suất sống tại một số thời điểm ở nhóm có kích thước u ≥ 5 cm thuộc nhóm I cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm II, với p < 0,05.
Bảng 3.32 Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo đáp ứng u gan Đáp ứng u gan
Xác suất sống tại các thời điểm (%)
Theo phân tích Kaplan-Meier, thời gian sống trung bình và xác suất sống tại các thời điểm ở bệnh nhân có đáp ứng u gan ở nhóm I không khác biệt có ý nghĩa so với nhóm II, với p > 0,05.
Theo phân tích Kaplan-Meier, thời gian sống trung bình và xác suất sống thêm ở bệnh nhân không đáp ứng u gan thuộc nhóm I cao hơn nhóm II, nhưng sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Biểu đồ 3.6 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có kích thước u < 5 cm
Biểu đồ 3.7 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có kích thước u ≥ 5 cm p > 0,05 p < 0,05
Biểu đồ 3.8 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có đáp ứng u gan
Biểu đồ 3.9 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm không đáp ứng u gan p > 0,05 p > 0,05
Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
3.5.1 Tác dụng phụ và biến chứng sớm sau điều trị
Bảng 3.33 Tác dụng phụ sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
Triệu chứng Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 % Đau vùng gan (n') 9 21,4 18 47,4 0,01
Sau khi điều trị, trong tổng số 80 bệnh nhân, có 27 người gặp triệu chứng đau vùng gan, 6 người bị sốt, 14 người cảm thấy mệt mỏi, và 10 người có triệu chứng buồn nôn hoặc nôn.
- Bệnh nhân sau TACE ở nhóm II có tỷ lệ đau vùng gan (47,4%) cao hơn so với sau SBRT ở nhóm I (21,4%), khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05
- Bệnh nhân sau SBRT ở nhóm I thấy mệt mỏi (23,8%) cao hơn so với ở nhóm II (10,5), khác biệt không có ý nghĩa, p > 0,05
- Các triệu chứng sốt và buồn nôn, nôn không có sự khác biệt có ý nghĩa ở 2 nhóm sau điều trị, p > 0,05
Bảng 3.34 Mức độ, thời gian của tác dụng phụ sau tắc mạch hoặc xạ trị
Nhận xét: - Đau vùng gan là triệu chứng hay gặp nhất sau tắc mạch, chủ yếu đau mức độ 2 (83,3%), sau xạ trị bệnh nhân chủ yếu đau nhẹ (88,9%)
Sau khi xạ trị, 90% bệnh nhân trải qua mệt mỏi mức độ 1, thường kèm theo triệu chứng nôn nhẹ Trong khi đó, bệnh nhân sau tắc mạch không cảm thấy mệt mỏi, nhưng một số trường hợp lại xuất hiện nôn mức độ 2.
Bảng 3.35 Biến chứng sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
Biến chứng Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Sau xạ trị, có 4,8% bệnh nhân gặp phải viêm gan đợt cấp và 4,8% bị viêm da Trong khi đó, sau tắc mạch, không ghi nhận biến chứng viêm gan đợt cấp hay viêm da Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,14.
3.5.2 Biến chứng lâu dài sau điều trị
Bảng 3.36 Biến chứng lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
Biến chứng Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 %
Nhận xét: - Biến chứng viêm gan đợt cấp gặp ở bệnh nhân sau xạ trị với tỷ lệ
2,4% Sau tắc mạch không thấy bệnh nhân nào bị viêm gan đợt cấp
- Tràn dịch màng phổi xuất hiện ở nhóm I (7,1%), nhóm II (2,6%)
- Tình trạng viêm da do tia xạ gặp ở 2,4% số bệnh nhân, những sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, p = 0,42
(a,b) Hình ảnh viêm da mức độ nhẹ sau xạ trị
Hình 3.17 Tình trạng viêm da sau xạ trị
(* Nguồn: BN Bùi Tân Đ BANC số 7) a b
BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị
UTBG là bệnh phát sinh ở những người có yếu tố nguy cơ, dẫn đến sự thay đổi cấu trúc tế bào gan thành tế bào ác tính qua thời gian dài, thường biểu hiện rõ ở những người trên 60 tuổi Gần đây, UTBG cũng xuất hiện ở bệnh nhân trẻ, đặc biệt là những người ngoài ba mươi, nhưng số lượng vẫn không nhiều Trong nghiên cứu, tuổi trung bình của hai nhóm bệnh nhân khoảng hơn 60 tuổi, cao hơn so với các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam, với tuổi trung bình từ 50 đến gần 60 Tuổi trung bình của bệnh nhân UTBG gần đây cũng tương đồng với một số nghiên cứu quốc tế Bệnh này chủ yếu gặp ở nam giới, với tỷ lệ trên 80%, có thể do nam giới tiếp xúc nhiều hơn với các yếu tố nguy cơ gây bệnh.
Viêm gan virus B là yếu tố nguy cơ chính gây ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) tại Việt Nam, với tỷ lệ HBsAg (+) vượt 70% trong cả hai nhóm bệnh được nghiên cứu Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm viêm gan virus rất cao, ước tính 92,6% có HBsAg (+) và 2% có Anti-HCV (+) Số liệu cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính đã tăng từ 6,4 triệu trường hợp vào năm 1990 lên khoảng 8,4 triệu vào năm 2005, dự đoán sẽ giảm còn 8,0 triệu vào năm 2025 Tuy nhiên, số ca mắc UTBG liên quan đến HBV lại dự kiến tăng từ 9.400 vào năm 1990 lên 25.000 vào năm 2025 Mặc dù việc tiêm vắc-xin HBV cho trẻ sơ sinh có thể giảm tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính trong hai thập kỷ tới, gánh nặng UTBG liên quan đến HBV vẫn sẽ tiếp tục gia tăng Điều này khác biệt rõ rệt so với các nước phương Tây, nơi virus viêm gan C là nguyên nhân chính gây UTBG.
UTBG phát triển âm thầm trong cơ thể bệnh nhân, dẫn đến các triệu chứng lâm sàng như đau bụng, mệt mỏi và sút cân do ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa tại gan Bệnh nhân thường được phát hiện tình cờ trong các đợt khám sức khỏe hoặc khi có triệu chứng gợi ý Các triệu chứng như đau bụng, mệt mỏi và sút cân thường gặp ở bệnh nhân UTBG Số liệu thống kê về triệu chứng lâm sàng được trình bày là từ những bệnh nhân đã trải qua điều trị TACE ít nhất một lần, do đó tỷ lệ triệu chứng biểu hiện khá thấp Trong nhóm II, tỷ lệ triệu chứng như đau hạ sườn phải và mệt mỏi cao hơn một chút so với nhóm I, do một số bệnh nhân có kích thước u lớn, mặc dù không có sự khác biệt ý nghĩa thống kê sau điều trị TACE.
4.1.2 Đặc điểm một số xét nghiệm máu
Trước khi tiến hành điều trị, các xét nghiệm công thức máu, đông máu và sinh hóa máu được thực hiện nhằm đánh giá chức năng gan, tình trạng viêm gan và nguy cơ chảy máu Các chỉ số này sẽ được ghi vào biên bản hội chẩn để xem xét trước khi điều trị Phần lớn các xét nghiệm đều nằm trong giới hạn bình thường, và những bệnh nhân có nguy cơ cao đã được loại trừ khỏi nghiên cứu Dù một số bệnh nhân có chỉ số men gan và bilirubin máu tăng, nhưng vẫn đủ tiêu chuẩn để điều trị SBRT hoặc TACE, do đó họ vẫn được chọn vào nghiên cứu.
Nồng độ AFP cao có thể chỉ ra sự hiện diện của ung thư biểu mô phôi, ung thư dạ dày và ung thư phổi Bệnh nhân mắc viêm gan mạn tính và xơ gan có tỷ lệ AFP tăng lần lượt là 20% và 40% Nếu không được điều trị, các khối u sẽ tiếp tục sản xuất AFP nhiều hơn theo thời gian, tương ứng với sự tiến triển của bệnh Những khối u biệt hóa kém thường gặp ở bệnh nhân có mức AFP cao và biểu hiện triệu chứng nặng nề hơn Trong nghiên cứu, tỷ lệ AFP bình thường ở hai nhóm gần như tương đương, lần lượt là 45,2% và 44,8% AFP cũng đã được chứng minh có mối tương quan với kích thước và thể tích khối u tại thời điểm chẩn đoán.
Bệnh nhân ở nhóm I có tỷ lệ AFP > 200 ng/ml (31,0%) cao hơn so với ở nhóm
Theo nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy, tỷ lệ bệnh nhân có khối u lớn hơn 5cm đạt 80,4%, cho thấy sự gia tăng nồng độ AFP trong nhóm này là đáng kể.
Nghiên cứu cho thấy, nồng độ AFP 20 ng/ml chiếm gần 70% trong mẫu nghiên cứu Theo kết quả của Thái Doãn Kỳ, trong nhóm bệnh nhân có kích thước u trung bình tương đương, tỷ lệ AFP tăng vượt 200 ng/ml chỉ cao hơn một chút, đạt 33,3%.
4.1.3 Đặc điểm u gan trên chụp CT và giai đoạn bệnh
Chụp CT đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và quyết định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) Đặc điểm u gan trên CT giúp phân loại bệnh dễ dàng hơn, đặc biệt là ở giai đoạn trung gian với kích thước và số lượng khối u không đồng nhất Trước đây, hóa trị liệu qua động mạch là lựa chọn duy nhất cho bệnh nhân giai đoạn này, nhưng nghiên cứu hiện nay cho thấy tắc mạch đơn thuần không phải là chỉ định phù hợp cho mọi bệnh nhân Các hội đồng chuyên môn đã đưa ra phân loại chi tiết hơn dựa trên chức năng gan và tình trạng khối u, giúp phân tầng bệnh nhân BCLC giai đoạn trung gian và đưa ra chỉ định điều trị theo từng nhóm nhỏ Bệnh nhân có số u và kích thước u nhỏ hơn 7 cm với chức năng gan tốt có thể cân nhắc các lựa chọn điều trị triệt căn như cắt gan hoặc đốt nhiệt, trong khi bệnh nhân có chức năng gan kém nhưng vẫn trong tiêu chuẩn Milan có thể xem xét ghép gan hoặc truyền hóa chất động mạch gan Quyết định cuối cùng về lộ trình điều trị sẽ do bác sĩ điều trị và hội đồng chuyên môn đưa ra, dựa trên các yếu tố liên quan đến bệnh.
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ u gan nhỏ hơn 5 cm ở hai nhóm bệnh nhân khá tương đương, lần lượt là 21,4% và 26,3% Tuy nhiên, tỷ lệ khối u từ 5-10 cm là cao nhất ở cả hai nhóm, trong khi số lượng u lớn hơn 10 cm ở nhóm II cao hơn nhóm I Nhóm II cũng có tỷ lệ bệnh nhân với ≥ 2 u cao hơn so với nhóm I Việc lựa chọn hai nhóm đối tượng hoàn toàn đồng nhất là một thách thức Nghiên cứu của Jun, B G cho thấy sự kết hợp giữa SBRT và TACE có hiệu quả hơn so với điều trị TACE đơn thuần.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm điều trị đơn thuần là 59/114, cao hơn so với nhóm điều trị phối hợp là 30/85 Mặc dù có sự khác biệt về số lượng và kích thước u, kích thước u trung bình ở nhóm I là 6,57 ± 2,13 cm không khác biệt so với nhóm II là 6,87 ± 2,70 cm (p > 0,05) Nghiên cứu của Jun, B G cũng cho thấy kích thước u trung bình của nhóm TACE cao hơn so với nhóm điều trị phối hợp SBRT và TACE Ngoài ra, nghiên cứu của Jacob, R trên 37 bệnh nhân điều trị SBRT bổ sung sau TACE cho thấy kích thước u trung bình gần tương đương với nghiên cứu của chúng tôi, với nhóm điều trị đơn thuần là 7,7 ± 4,9 cm và nhóm phối hợp là 7,8 ± 3,3 cm (p = 0,206).
Thùy gan phải lớn hơn thùy gan trái, dẫn đến việc vùng này nhận được lượng máu, oxy và dinh dưỡng dồi dào hơn Điều này một phần lý giải cho việc u gan thường xuất hiện nhiều hơn ở thùy phải Theo các nghiên cứu, tỷ lệ u gan thùy phải trong nhóm I đạt 88,1%.
U gan ở thùy phải cao hơn 76,3% so với u gan ở thùy trái, do thùy phải được nuôi dưỡng bởi hệ mạch máu phong phú hơn từ gan và hệ thống tuần hoàn ngoài gan Ngược lại, u ở thùy trái chủ yếu nhận máu từ hệ mạch gan trái, dẫn đến khó khăn trong các thủ thuật điều trị như tắc mạch hóa chất Với sự phát triển của hệ mạch nuôi u ở các khối u lớn, việc tắc hoàn toàn mạch nuôi u trở nên khá thách thức.
Về hình thái u gan, chúng tôi dựa vào hình ảnh CT và chụp mạch, với phần lớn u gan ở nhóm I và II là thể khối, có viền rõ ràng Một số bệnh nhân có u nhỏ hơn hoặc nhiều hơn một u được xếp vào nhóm thể nốt/đa ổ Phân tích hình thái u gan bắt đầu từ quá trình hình thành ở cấp độ phân tử và mô học, với sự xuất hiện của các tổn thương nốt bất thường Để tối ưu hóa điều trị, UTBG được đánh giá theo các giai đoạn cụ thể; Nhật Bản sử dụng phân loại JIS kết hợp TNM và chức năng gan, trong khi BCLC là hệ thống phổ biến hơn toàn cầu Mặc dù mỗi giai đoạn có chỉ định điều trị riêng, nhưng cần cá thể hóa và tiếp cận đa mô thức Các chuyên gia từ chẩn đoán hình ảnh, ung thư, giải phẫu bệnh, ngoại và nội tiêu hóa cần hợp tác Bệnh nhân giai đoạn trung gian cần có chức năng gan tốt để điều trị bằng tắc mạch, và bệnh nhân chỉ định xạ trị cần chức năng gan ở mức Child A hoặc B 7 điểm Nghiên cứu xạ trị đầu tiên tại Việt Nam đã chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn quốc tế, với nhóm I toàn bộ bệnh nhân có chức năng gan Child A và nhóm II chỉ có 1 bệnh nhân Child B 7 điểm.
Trong một nghiên cứu trên 47 bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn sau TACE và được điều trị tiếp bằng SBRT, tỷ lệ bệnh nhân thuộc phân loại Child A/B là 41/6 Mặc dù ung thư biểu mô tế bào gan thường phát triển trong bối cảnh xơ gan, nhưng xơ gan không nhất thiết là tình trạng tiền ác tính, mà là một quá trình song song với sự hình thành ung thư gan Sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan thường chậm hơn so với xơ gan, dẫn đến việc hầu hết các trường hợp ung thư xuất hiện sau khi xơ gan đã hình thành Quá trình này có thể diễn ra đồng thời với tốc độ khác nhau ở các khu vực khác nhau của gan, giải thích tại sao một số bệnh nhân có thể đã mắc ung thư biểu mô tế bào gan nhưng vẫn duy trì chức năng gan tốt nhờ vào phần gan lành còn lại.
Do bệnh nhân điều trị bằng TACE chủ yếu ở giai đoạn trung gian, sau 1-3 tháng điều trị, phần lớn vẫn duy trì giai đoạn này Những bệnh nhân ở giai đoạn sớm thường là do khối u đã giảm kích thước sau điều trị Gần đây, nhiều tác giả đã đề xuất phân loại dưới giai đoạn trung gian để nâng cao hiệu quả điều trị Nghiên cứu của chúng tôi cũng áp dụng phân loại mới này, với tiêu chí số u đạt mức < 7, trong đó chỉ có 1 bệnh nhân có 5 u, và kích thước u được chia thành nhóm ≤ 6 cm.
Kỹ thuật điều trị
4.2.1 Kỹ thuật tắc mạch hóa chất
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi đã thu thập dữ liệu từ thời điểm bệnh nhân nhập viện để điều trị TACE Khi bệnh nhân tái khám, nếu khối u còn tồn dư, họ sẽ được chia thành hai nhóm: một nhóm điều trị bằng SBRT và nhóm còn lại tiếp tục điều trị bằng TACE Để tránh làm luận án quá dài, chúng tôi chỉ so sánh đặc điểm của hai nhóm bệnh nhân từ lúc nhập viện để điều trị TACE nhắc lại, tương ứng với nhóm điều trị SBRT Do đó, phân tích kỹ thuật tắc mạch chỉ được thực hiện ở nhóm II (bảng 3.8) Như đã đề cập trong phần đặc điểm chụp CT khối u gan, bệnh nhân ở nhóm II có kích thước u lớn, với kích thước trung bình là 6,87 ± 2,70 cm.
Trong một nghiên cứu về 18 bệnh nhân can thiệp mạch động mạch thùy, tất cả đều có kích thước u từ 7 cm trở lên Đây là đặc điểm phổ biến ở bệnh nhân giai đoạn trung gian tại Việt Nam, do công tác sàng lọc phát hiện sớm còn hạn chế Bệnh thường không biểu hiện triệu chứng rõ ràng, dẫn đến việc bệnh nhân không đi khám kịp thời, khiến khối u thường lớn.
Những khối u lớn trong gan thường chiếm gần như toàn bộ thùy gan và được nuôi dưỡng bởi hệ thống mạch máu phong phú, bao gồm cả tuần hoàn bàng hệ ngoài gan Đối với các khối u này, chúng tôi áp dụng phương pháp tắc mạch nhiều tầng, bắt đầu bằng cách tắc các mạch nhỏ ở xa để nuôi một phần của khối u bằng các hạt nhỏ, sau đó sử dụng các hạt lớn để tắc ở mức động mạch thùy gan, nhằm đảm bảo tắc bao phủ toàn bộ khối u hoặc nhiều phần của nó nhất có thể.
Trong nghiên cứu, 47,4% bệnh nhân được tắc mạch ở động mạch thùy gan, trong khi 7,9% có u gan được nuôi bởi động mạch trong gan và động mạch bàng hệ ngoài gan như động mạch hoành dưới phải và động mạch thận phải Những bệnh nhân này thường ở giai đoạn B2, và theo khuyến cáo, phương pháp DEB-TACE là hợp lý Đối với bệnh nhân ở giai đoạn B1 với kích thước u nhỏ hơn, 15,8% được tắc mạch ở động mạch phân thùy, trong khi 26,3% được can thiệp siêu chọn lọc ở động mạch hạ phân thùy gan Khuyến cáo cho giai đoạn B1 là tắc mạch hóa dầu siêu chọn lọc, nhưng cũng có lựa chọn thay thế bằng DEB-TACE.
Trong những năm gần đây, công nghệ chế tạo hạt vi cầu đã được cải tiến, cho phép sản xuất hạt với kích thước nhỏ hơn, giúp tăng cường khả năng phân phối hóa chất diệt u vào khối u gần vỏ gan, từ đó lấp đầy động mạch nuôi u một cách hiệu quả hơn Kỹ thuật tắc mạch siêu chọn lọc cho động mạch hạ phân thùy cũng trở nên dễ dàng hơn Một bệnh nhân đã trải qua can thiệp tắc mạch tuần hoàn bàng hệ ngoài gan, cụ thể là động mạch hoành dưới phải Đây là trường hợp bệnh nhân có khối u vẫn tồn dư sau TACE lần đầu, với động mạch nuôi u là động mạch tân sinh Sau can thiệp lần đầu, khối u vẫn chưa hoại tử hoàn toàn và mạch máu tái sinh rất khó lường, dẫn đến việc khối u không được nuôi dưỡng bởi động mạch trong gan mà hoàn toàn phụ thuộc vào động mạch bàng hệ ngoài gan.
Hiện nay, có khá nhiều hóa chất chống ung thư đang được sử dụng nhưng doxorubicin vẫn được dùng thường xuyên nhất Chúng tôi thường sử dụng liều
Trong nghiên cứu, 75mg hóa chất được pha với 1 lọ hạt vi cầu để tải thuốc, cho thấy 84,2% bệnh nhân điều trị bằng 1 lọ hạt vi cầu có tải thuốc hiệu quả, đặc biệt khi kích thước u lớn nhưng mức độ mạch nuôi u không nhiều Việc sử dụng 1 lọ DC Beads đã đủ để gây tắc động mạch nuôi u gan Tuy nhiên, 15,8% bệnh nhân cần liều 150 mg doxorubicin pha với 2 lọ hạt vi cầu để thực hiện tắc mạch.
Khi điều trị cho bệnh nhân có khối u với kích cỡ động mạch nuôi u tương tự nhau, chúng tôi sử dụng một kích cỡ hạt và cần 2 lọ Đối với bệnh nhân có u được nuôi bởi hệ động mạch phân tầng, chúng tôi thực hiện tắc động mạch ở xa bằng hạt kích thước nhỏ hơn, sau đó tắc động mạch ở gần bằng hạt kích thước lớn hơn Cụ thể, chúng tôi bơm hóa chất trộn với hạt kích thước 100-300 µm vào động mạch hạ phân thụy, rồi rút ống ra mức động mạch thụy gan và tiếp tục bơm hỗn hợp hóa chất trộn với hạt kích thước 300-500 µm Kích cỡ hạt M1 (75-).
Kích thước hạt 150 àm được áp dụng cho 21,1% bệnh nhân, chủ yếu là những trường hợp có khối u nhỏ hoặc tồn dư u ít với mức độ tăng sinh mạch thấp Tuy nhiên, trong hai trường hợp, chúng tôi đã phải bổ sung hạt kích thước 100-300 àm (bảng 3.9).
Xạ trị là một phương thức điều trị hiệu quả cho bệnh nhân ung thư, hoạt động thông qua tác động của bức xạ ion hóa (IR) lên các phân tử sinh học Các tác động trực tiếp và gián tiếp của IR ảnh hưởng đến DNA và các thành phần tế bào khác Do các hệ thống sinh học chứa nhiều nước, ảnh hưởng gián tiếp của IR phát sinh từ phản ứng của các sản phẩm phóng xạ của nước với DNA, trong đó gốc hydroxyl đóng vai trò quan trọng Sự phá hủy DNA và giải phóng các phân tử và cytokine liên quan đến tổn thương kích hoạt hệ thống miễn dịch và gây viêm, dẫn đến một giai đoạn viêm cấp tính.
Quá trình cảm ứng viêm và sửa chữa sau bức xạ ion hóa (IR) xảy ra đồng thời với sự chết của tế bào nguyên phân và sự giải phóng cytokine cùng các yếu tố tăng trưởng, gây ra tình trạng tổn thương IR mạn tính Khi tiếp xúc với bức xạ, IR tạo ra các gốc tự do và ROS, dẫn đến tổn thương tế bào nghiêm trọng.
Free radicals cause DNA damage by breaking the DNA double strands (DSB) and creating cross-links between DNA-DNA or DNA-protein.
Các tác động này có khả năng làm thay đổi biểu hiện gen, dẫn đến biến đổi protein, chết tế bào, lão hóa và mất ổn định bộ gen Gốc tự do tồn tại trong thời gian ngắn và tương tác nhanh chóng với các phân tử sinh học.
IR gây độc gián tiếp thông qua việc kích hoạt phản ứng miễn dịch, dẫn đến viêm lan rộng ở bệnh nhân xạ trị Sau khi tiếp xúc với IR, các cytokine và chemokine gây viêm như interleukin-1, interleukin-6, yếu tố hoại tử khối u α và yếu tố tăng trưởng biến đổi β (TGF-β) được sản xuất TGF-β đặc biệt quan trọng trong tổn thương IR vì nó làm trung gian cho quá trình xơ hóa phổi và da Các gốc tự do oxy hóa có khả năng gây hại cho DNA, tạo ra các tổn thương SSB và DSB Mặc dù việc ngăn ngừa tổn thương tế bào là cần thiết, nhưng các con đường phục hồi tế bào và quy trình sửa chữa cũng có thể giúp giảm thiểu thiệt hại này.
Nghiên cứu cho thấy rằng quá trình phục hồi và sửa chữa tế bào có thể được cải thiện nhờ vào các chất bảo vệ phóng xạ Cụ thể, hệ thống sửa chữa tế bào đóng vai trò quan trọng trong việc tăng cường khả năng phục hồi.
DNA SSB không tồn tại trong các tế bào thiếu glutathione (GSH), cho thấy rằng các thiols như GSH có thể tham gia vào quá trình sửa chữa DNA SSB Enzym ribonucleotide reductase, một enzym tổng hợp tiền chất của DNA, cũng đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa DNA, với hoạt động của nó ở động vật có vú được kích thích bởi tổn thương DNA Enzym này duy trì nồng độ deoxyribonucleotide, một yếu tố rất quan trọng trong quá trình sửa chữa vết cắt DNA.
Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị
4.3.1 Đánh giá đáp ứng lâm sàng
Bệnh nhân UTBG ở giai đoạn trung gian sau điều trị thường kiểm soát tốt khối u, đặc biệt là những khối u được tắc mạch siêu chọn lọc, giúp bảo tồn tối đa chức năng gan Phương pháp DEB-TACE không chỉ giữ thuốc trong khối u mà còn hạn chế thuốc vào tuần hoàn chung, do đó ít ảnh hưởng đến sinh hoạt của bệnh nhân Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân còn tồn dư sau lần tắc mạch hóa chất đầu tiên, đáp ứng lâm sàng có thể khác so với những người mới được điều trị lần đầu.
Bệnh nhân phát hiện u lần đầu thường có triệu chứng lâm sàng cao hơn Sau khi thực hiện tắc mạch một lần, tỷ lệ triệu chứng đã giảm Triệu chứng phổ biến nhất trước điều trị là đau hạ sườn phải, chiếm 39,5% ở nhóm II và 16,7% ở nhóm khác.
I Triệu chứng hay gặp thứ hai là mệt mỏi với tỷ lệ 21,1% ở nhóm II và 7,1% ở nhóm I Với bệnh nhân ở nhóm II, thời gian đầu sau điều trị bằng tắc mạch nhắc lại bệnh nhân thấy đau với tỷ lệ 47,4% Những tỷ lệ này giải thích cho tình trạng đáp ứng lâm sàng sau tắc mạch nhắc lại ở nhóm II đa phần các bệnh nhân thấy triệu chứng gần như cũ, với tỷ lệ 60,5% (bảng 3.15) Còn ở nhóm I điều trị bằng SBRT, triệu chứng đau sớm sau can thiệp cũng thấp hơn với tỷ lệ 21,4%, chỉ có mệt mỏi là tăng cao hơn một chút với tỷ lệ 23,8% Tuy nhiên, khi bệnh nhân về nhà nghỉ ngơi thì những triệu chứng này mất đi Thêm vào đó khối u tồn dư điều trị bằng xạ trị thì mức độ tác động là bao phủ tốt hơn so với tắc mạch nhắc lại cho nên bệnh nhân thấy ăn ngủ tốt, tăng cân hơn, đáp ứng lâm sàng là cao hơn với tỷ lệ 61,9%
4.3.2 Đánh giá thay đổi xét nghiệm
Chúng tôi theo dõi toàn diện bệnh nhân sau điều trị qua lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng trong các lần khám định kỳ Để đánh giá sự thay đổi xét nghiệm, chúng tôi chọn các kết quả đại diện vào thời điểm 3 tháng ở cả 2 nhóm Trong nhóm I, chúng tôi ghi nhận sự giảm bạch cầu và tiểu cầu, mặc dù các chỉ số này vẫn trong giới hạn bình thường và không ảnh hưởng đến sức khỏe bệnh nhân Tia hồng ngoại tác động đến gan và tủy xương, dẫn đến thay đổi trong hệ thống tạo máu và lymphoid qua hội chứng tạo máu, có thể gây ra nhiễm trùng máu và tử vong.
Điều chỉnh sự tái tạo tế bào máu và kích thích hệ thống miễn dịch là những chiến lược điều trị hiệu quả để khắc phục tổn thương do bức xạ ion gây ra Trong cơ thể bệnh nhân, các hợp chất nội sinh như chất điều biến miễn dịch, yếu tố tăng trưởng và cytokine đã được xác định là những chất bảo vệ phóng xạ hiệu quả Ví dụ, các tác nhân nội sinh như IL-
TNF-α, yếu tố kích thích bạch cầu hạt (G-CSF), yếu tố tế bào gốc (SCF), erythropoietin (EPO) và yếu tố kích thích tế bào hạt-đại thực bào (GM) đã được xác định là những chất bảo vệ phóng xạ tiềm năng, nhờ khả năng kích thích sinh sản tế bào gốc và tái sản sinh tủy xương tạo máu Điều này giúp bệnh nhân sau khi xạ trị không cần sử dụng quá nhiều thuốc để cân bằng quá trình tạo máu Nghiên cứu của Yao, E cho thấy tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân, với 3 trường hợp thiếu máu mức độ 1,2 sau 1 tháng và 2 trường hợp thiếu máu mức độ 1,2 sau 3 tháng.
Trong nghiên cứu, có 2 bệnh nhân thiếu máu mức độ 1,2 và 1 bệnh nhân thiếu máu mức độ 3,4 trong vòng 6 tháng Tình trạng giảm tiểu cầu xuất hiện với tỷ lệ 10,6% trong số 47 bệnh nhân điều trị bằng SBRT sau khi khối u chưa hoại tử hoàn toàn sau TACE, và mức độ giảm tiểu cầu ở một số bệnh nhân khá nặng Nghiên cứu của Su, T S ghi nhận 2/77 bệnh nhân có thiếu máu mức độ 1 Đối với nhóm điều trị bằng TACE nhắc lại, chỉ số bạch cầu hầu như ở mức bình thường sau 3 tháng Một số nghiên cứu trong nước cho thấy sau khi tắc mạch, có hiện tượng tăng bạch cầu do phản ứng của cơ thể đối với tình trạng hoại tử trong khối u do thiếu máu và nguồn dinh dưỡng cung cấp cho khối u.
Sau xạ trị, bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng tăng bilirubin máu, nhưng nghiên cứu của chúng tôi không cho thấy sự thay đổi này có ý nghĩa thống kê Theo nghiên cứu của Kang, J K., trong số 47 bệnh nhân, có 2 bệnh nhân (chiếm 4,3%) bị tăng bilirubin máu, với mức độ 3 Hiện tượng này có thể được giải thích là do tia xạ gây tổn thương đường mật, dẫn đến tắc nghẽn các vi quản mật.
Nghiên cứu của Sapir, E trên 125 bệnh nhân điều trị bằng SBRT cho thấy có 4 trường hợp tắc đường mật Đối với nhóm điều trị bằng TACE, men gan và bilirubin máu đều tăng, trong đó tăng bilirubin có ý nghĩa thống kê Tình trạng tăng bilirubin sau TACE ở nhóm II liên quan đến kỹ thuật tắc mạch siêu chọn lọc với hạt vi cầu nhỏ Các động mạch không ghép đôi nuôi khối u có kết nối với đám rối mạch mật, dẫn đến việc hạt được bơm vào động mạch nuôi u cũng đi vào đường mật, gây viêm tiểu đường mật và làm tăng bilirubin máu.
AFP là dấu ấn sinh học khối u phổ biến nhất để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan Mặc dù được phát hiện gần 50 năm trước và có độ chính xác hạn chế trong chẩn đoán (32% đến 59% bệnh nhân HCC có mức AFP bình thường), AFP vẫn được xem là một dấu ấn sinh học tiềm năng cho việc tiên lượng bệnh nhân.
Nghiên cứu của Toro, A trên 27 bệnh nhân điều trị bằng TACE cho thấy mức AFP huyết thanh trung bình trước điều trị là 345,58 ± 1175,90 ng/ml, với kích thước khối u trung bình là 33,07 ± 18,02 mm Sau điều trị, mức AFP huyết thanh trung bình giảm xuống còn 91,85 ± 143,75 ng/ml Trong số này, 20 bệnh nhân (74,07%) cần thực hiện TACE lần thứ hai do khối u tái phát, với tỷ lệ tái phát 5 năm lên tới 92,2% và kích thước khối u tái phát trung bình là 25,00 ± 19,28 mm Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân là 17,2 ± 12,17 tháng Phân tích cho thấy có mối tương quan có ý nghĩa giữa mức AFP huyết thanh trước điều trị và kích thước khối u tái phát (p