Ứng dụng tin học

Trang 1

(U, ZZ !ịồ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHƠ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA TỔ HĨA LÍ ( LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC

UNG DUNG TIN HOC :

MAC BINH SU ANH HUGNG CUA NHAN INDOL

VA CAC DAN CHAT CUA INDOL ĐẾN CETON o ,8 — KHONG NO

GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN : NGUYÊN VĂN NGÂN SINH VIÊN THỰC HIỆN : TRẤN NHƯ VIỆT

KHĨA 1995 - 1999

Trang 2

Veen cửa il nohisf Hhéa 1995- 1999

LOG CAM ON

Em vé cùng biết dn thdy NGUYEN VAN NGAN dai danh | nhiều thời gian tận tình hướng dẫn , chi day va tao diéu kién |

để cho em hồn thành luận văn |

| Chúng tơi xin chân thành cảm ơn :

Trang 3

Fun vin tt 7 Hhéa 1995~ 4999 MUC LUC LỜI MỞ ĐẦU PHẦN TỔNG QUAN Chương một : CƠ SỞ LÍ THUYẾT VÀ KĨ THUẬT A CƠ SỞ LÍ THUYẾT 1 MỨCĐỘMƠ TẢ 1 Mức căn bản 2, Mức hình học 3 Mức lập thể -điện tử

4 Mức tương tác với mơi trường

ll MOTSO PHUGNG PHAP CO BAN 1 Phương pháp cơ luợng tử

2 Phương pháp hĩa lượng tử 3 Phương pháp hồi quy tuyến tính

B KỈ THUẬT

L Kĩ thuật thiết kế phân tử H — Kithuật tính tốn

Chương hai: TỔNG QUAN VỀ CETON œ, B- KHƠNG NO

A TINH CHAT HOA HOC CUA NHOM CARBONIL

Cộng cianur Cộng bisulfit Cộng Grignard

Trang 4

tein ean td nghéth KNhéea 1995~ 4999

Trang 5

Guin wan tél 4 Hhba 1995~- 4999

L069 U6 PAN

Ngày nay tin học phát triển và cần thiết trong nhiều lĩnh vực và ngành nghề, nĩ được ứng dụng rộng rãi nhiều trong kinh doanh , bưu chính viễn thơng ,

y học , hàng khơng .Nĩ như là một cơng cụ đắc lực bên cạnh đĩ tin học phát triển thành một ngành học và nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới trong đĩ cĩ Việt Nam

Ở Việt Nam ngày nay tin học phát triển và ứng dụng rộng rãi với nhiều

chương trình phần mềm khác nhau

Hĩa học cũng khơng ngoại lệ , tin học cũng xâm nhập vào hĩa học với nhiều chương trình phần mềm như:

Gaussion Hyperchem Chemplus

oer

Trong luận văn này chúng tơi đùng chương trình Hyperchem á.ŠS tính mật

độ điện tích của phân tử ceton œ , B _ khơng no để xác định sự ảnh hưởng của

Trang 6

Vein nàn lal rghish X(Á“¿ £994- ¿9939

PHAN TéNG QUAN

Trang 7

Juận vin tél ngÁ¿ Nhéa 1995- 1999

CHUONG %Ờ

CO SG Li THUYET VA Ki THUAT

A CO SO LI THUYET I MUCDOMOTA

các cấu trúc phân tử nhất thiết phải được trình bày dưới dạng các đại lượng mớ tả cấu trúc ( Structural descriptors } tức là các thơng tin cấu trúc ( Structural information ) để giúp máy tính cĩ thể nhận biết được Thơng tin cấu trúc cĩ thể bao gồm các tham số ( parameters) , chi số ( indices ) Một cấu trúc phân tử nếu được mơ tả ở mức độ đơn giản thì thơng tin cĩ được sẽ nghèo nàn , cịn nếu được mơ tả ở mức độ phức tạp thì thơng tin sẽ phong phú hơn

Khi mơ tả một cấu trúc phân tử , người ta cần phân biệt hai khái niệm :

-Hình thức ( Form ): liên quan đến xự sắp xếp các nguyên tử trong khơng gian Chính hình thức quyết định thuộc tính cấu trúc ( structural attributes) Các thuộc tính khơng thể đo lường được

-Tính năng ( function ) :Những hiện tượng do tương tác giữa cấu trúc với mơi trường , được gọi là tính chất cấu trúc ( structural properties ) như tính chất lí hố

Các tính chất cấu trúc cĩ thể quan sát và đo lường được

Sau diy la bốn mức mơ tả cấu trúc phân tử từ đơn giản đến phức tap

1 MỨC CĂN BẢN

Ở mức căn bản ( elementary level ) , cấu trúc phân tử được trình bày bằng cơng thức hĩa học , nĩ chơ biết các nguyên tổ cấu thành và số nguyên tử hiện diện Thuộc tính duy nhất ở đây là khối lượng phân tử

2 MUC HINH HOC

Ở mức hình học { geometric level ) , một cấu trúc phân tử cĩ thể được trình bày dưới dạng hai chiều hoặc ba chiều

Trang 8

Luin van lil nghé XÁ“u /992- 1999

-Cấu trúc hai chiều (2Ð structure) : cấu trúc phân tử là hình học phẳng

gầm các kí hiệu nguyên tử nối nhau bởi liên kết đơn , đơi Thuộc tính cấu trúc gồm cĩ : độ dài liên kết nguyên tử , cấu hình Z⁄E

-Cấu trúc ba chiều ( 3D structure ) : cấu trúc phân tử là hình học khơng

gian , Thuộc tính cấu trúc gồm cấu hình tương đối cũng như cấu hình tuyệt đối

Cac thuộc tính của cấu trúc hai chiều và ba chiều khá hữu ích cho nghiên

cứu mơ hình liên quan định lượng giữa cấu trúc và tác dụng

3 MỨC LẬP THỂ - ĐIỆN TỬ

'Frong mức lập thể ~ điện tử ( stereoelectronic levels ) , các cấu trúc phân tử đượcdiển tả sinh động và hiện thực hơn

-Khối ( blulk ) : cấu trúc phân tử là vật thể cĩ thể tích và hình thù nhất

định Thuộc tính / tính chất cấu trúc là khối , bể mặt và dung tích

-Cấu trúc lập thể ~ cơ động ( stereodynamic structure ) : cấu trúc phân tử là cấu trúc lập thể cĩ tính khơng gian và thời gian ( spatiotemporal structure )

Thuộc tính / tính chất cấu trúc là độ linh hoạt của cấu trúc , thái độ cấu dạng

-C ấu trúc lập thể - điện tử ( stereoelectronic structure ) : cấu trúc phân

tử là cấu trúc lập thể với sự phân bố mật độ điện tử của các nguyên tử Thuộc

tính / tính chất cấu trúc tà sự phân bố điện tử , thế tĩnh điện của phân tử cĩ thể được tính tốn hởi các kỉ thuật máy tính , đặc biệt là phương pháp hĩa lượng tử,

4 MỨC TƯƠNG TÁC VỚI MƠI TRƯỜNG

Trang 9

Sudn win let Mhéa $995~ 1999

II MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CƠ BẢN

I PHƯƠNG PHÁP CƠ HỌC LƯỢNG TỬ

Trong số các phương pháp lí thuyết cĩ liên quan đến thối thiểu hĩa năng

lượng của cấu trúc thì phương pháp cư học phân tử ( MM : molecular

mechanics ) la thơng dụng nhất , bởi vì phương pháp này địi hỏi ít nhu cầu về máy tính , cĩ thể áp đụng được đối với người ít kinh nghiệm „ cho kết qủa hầu

như khơng khác với các phương pháp hĩa lượng tử phức tạp

Năng lượng của phân tử trong trường lực là sự khác biệt về năng lượng giữa phân tử thực ( real molecular ) và phân tử giả thiết ( hypothetical molecular ) ma trong đĩ các thành phần cấu trúc như độ dài liên kết , gĩc liên kết cĩ gía trị được xem như là lí tưởng b=b,+b,+b,+b,+bu+b, (1) trong đĩ : /, năng lượng do sự co giãn liên kết ¿ 6 F, ` năng lượng do sự khép mỡ gĩc liên kết | Fi „ năng lượng do sự xoay quanh liên kết E

"_ năng lượng do sự tương tác Vanderwaals By: năng lượng do sự tương tác hydrogen

b_ |

năng lượng do tương tác tĩnh điện

E': năng lượng tổng cĩ ý nghĩa về mặt lí thuyết Tuy giá trị tuyệt đối khơng cĩ ý nghịa vật lí nội tại , gía trị tương đối của nĩ cĩ thể được đùng trong

việc so sánh thế năng tổng cộng giữa phân tử với nhau,

Vì giữa cấu trúc và năng lượng cĩ sự liên quan hữu cơ với nhau , sự tối thiểu hĩa năng lượng ( cncrgy mìnimization ) của một phân tử cĩ ý nghĩa là sự tối ưu hĩa hình học ( geometry optimization ) của cấu trúc phân tử

Trang 10

âm wan tel ; Mhéte $995~ 1999

Phương pháp cơ học phân tử cĩ thể tính tốn chính xác về mặt hình học và năng lượng tương đối của các phân tử lớn vượt quá khả năng đối với các phương pháp hĩa lượng tử,

Cĩ nhiều phương pháp cơ học phân tử khác nhau trong nhiều hệ thống

phần mềm như : hyperchem , quanta, sybyl va alchemy Mỗi một phương pháp đặc trưng bởi một trường lực

Một phân tử được xem như là tập hợp của những nguyên tử mà được nối

với nhau bởi các liên kết cĩ lực liên kết khác nhau Những lực này cĩ thể được

điển tả bởi những hàm năng lượng liên quan đến các thành phần cấu trúc như độ đài liên kết, gĩc liên kết , tương tác phi liên kết .và tập hợp của chúng được

định nghĩa là trường lực ( forcc field)

* MOT SO TRUGNG LUC QUAN TRONG

-Đối vei hydrocarbon

Các trường lực dùng cho hựp chất hydrocarbon cĩ thể kể là ba trường lực của Allinger +MMI: cho hydrocarbon no hay khơng no , dạng mở rộng là MMPI ch hydrocarbon thưm + MM2: được cải tiến từ MMI, đạng mở rộng là MMP2 cho các hợp chất hữu cứ cĩ dị nguyên tế +MM3: được cải tiến từ MM2, đặc biệt cho các hựp chất hữu cơ cĩ dị nguyên tố

-Đối với đại phần tử

Trang 11

Losin win til nobis Nhéa $995- 1999

+CHARMM

+ PHƯƠNG PHÁP TỐI THIẾU HĨA NẴNG LƯỢNG

Năng lượng của một phân tử với các nguyên tử cĩ toạ độ xác định trong

khơng gian cĩ thể được hiểu điển bởi các biểu thức Taylor

E«E°+-Š (AyY,)+k| -—=— lAy,Ax,} aX, 2| ax aX, ,

X, Tọa độ của các nguyên tử (2) E : năng lượng của hệ thống ( phân tử )

Trong thực tế việc tối thiểu hĩa năng lượng người ta cĩ thể dùng hai phương pháp:

+ Phương pháp dùng đạo hàm bậc nhất

+ Phương pháp dùng đạo hàm bậc hai

TY ( 2) muốn đạt điểm dừng , giá trị của hai đại lượng trong đạo hàm E theo X¡ phải bằng Vậy điểm dừng ở mỗi phương pháp như sau :

Phương pháp dùng đạo hàm bậc nhất điểm dừng ứng với : SE 6 ox Phương pháp dùng đạo hàm bậc hai điểm dừng ứng với : or äï-` — +

OY, AX,dX, (Ax, )=0

2 PHƯƠNG PHÁP HĨA LƯỢNG TỬ

Hĩa lượng tử ( quantum chemistry } là khoa học ứng dụng lí thuyết cơ học lượng tử để giải quyết các vấn để trong lĩnh vực hĩa học

Trang 12

suâm win lel Mhéa 1995~ 1999

Việc giải phương trình Schrodinger theo nguyên lí LCAO - SCF _ MO,

cho đù bởi phương pháp ab initio hay phương pháp bán thực nghiệm đều phải trải

qua nhiều giai đoạn ước tính ,

® SỰ BƯ QUA YẾU TỐ THỜI GIAN VÀ HIỆU ỨNG TƯƠNG ĐỐI

Vì tốn tử Hamilton khơng phụ thuộc vào yếu tố thời gian nên hàm sĩng ứng với trạng thái tĩnh và chỉ là một hàm phụ thuộc vào các tọa độ trong khơng

gian Ngồi ra , nếu bỏ qua ảnh hưởng của thuyết tướng đối , các điện tử sẽ cĩ

cùng khối lượng như nhau dù chúng di chuyển nhanh chậm như thế nào Lúc này hàm sĩng Schrodinger được gọi là hàm sĩng độc lập với thời gian và khơng chịu

hiệu ứng tương đối, cĩ dạng tổng quát sau

Hự = Eự (3) H: Tốn tử Hamilton

yw: Hàm sĩng

E: Năng lượng của hệ thống

: + SỰ BỘ QUA CHUYỂN ĐỘNG CỦA CÁC HẠT NHÂN

Vì các nhân cĩ khối lượng rất lớn ( chuyển động rất chậm ) so với các

điện tử nhỏ bé ( chuyển động rất nhanh ) nên các hạt nhân được xem như là cố

định Theo sự đơn giản hĩa của Born _Oppenheimer thì hàm sĩng Schrodinger

cho một hệ thống thuần điên tử cĩ thể viết :

Hy, =Ey, (4)

y Todn tử Hamilton thuần điện tử

€

„Hàm sĩng thuần điện tử

;_- Năng lượng của hệ thống thuần điện tử

Nếu tốn tử Hamilton đa điện tử , He , cĩ thể được diển tả như là tổng của

các tốn tử Hamilton đơn điện tử H.,

H.-H, (5)

Trang 13

Yadn wan ll nghe Hhéa 1995- 1999

Thì vấn để đã cĩ thể giải quyết được thơng qua ham sĩng đơn điện tử Aww, = E,V, (6)

ụ, ; Vân đạo phân tử

&,; Năng lượng vân đạo

'Từ ( 6 ) ta cĩ thể tính năng lượng của các vân đạo rồi xếp các thứ tự các

vân đạo „ mỗi vân đạo cĩ tối đa hai điện tử cĩ spin ngược chiều nhau ,

+ SỰ ƯỚC TÍNH VÂN DAO PHAN TU

Vì các điện tử giống nhau nên hàm sĩng Schrodinger của hệ thống gồm N điện tử , ( 1,2„ N ) cĩ thể biểu điển như tích của N hàm sĩng đơn điện tử ,

Yi WoW

w(12 )=w,(;(3).w„(N) (7)

Ụ,.: Wy : Vân đạo

w⁄.(M⁄:(2).wv(M) :Tíchsố Hartree

Với một vân đạo ni ( r ), cĩ hai vân đạo spin là ¡(r)đ(Š ) và ywi(r BCE)

Do dé tich Hartree cĩ thể viết đẩy đủ

u{t2, V)= w,(b(1)w;(2)B(2) y y(NB(M) — (8)

Các vân đạo nêu trên cĩ thể sắp xếp theo dịnh thức Slater : ,(1}»(1}o, (tB(1) "ai Oy (NBN »(2)er(2 ep, (2)B(2) @y (NIN (9) -| y= (M1): p((Nk(N}o,(NR(N) ọy(NB(N)

Các vân đạo nguyên tử cĩ thể được diển tả bởi hàm cư sử Slater_

Zener (STO ) hay ki€u Gauss ( GTO )

Trang 14

Yuin wan tél , WNhba s995- 1999

n—Ì _„— m (10) (sro) = Nr 'e ry; (6, )

(sro) = NX'Y™Z"e can)

: Vân đạo nguyên tử l+ m+n: số nguyên đương

N: Yếu chuẩn hĩa

V, :Hàm điểu hịa cầu

/

E : Số mủ vân đạo

Để tiện cho việc tính tốn , mỗi vân đạo phân tử cĩ thể được xem là một

tổ hựp tuyến tính của các vân đạo nguyên tử

N

Wi = DC uiXy

_ (12)

oo - Hệ số vân đạo nguyên tử

PHƯƠNG PHÁP HARTREE _ FOCK

Trong phương pháp này người ta để nghị thay tốn tử Hamilton đa điện tử H bởi tốn tử Fock đa điện tử F đồng thời thay tốn tử Hamilton đơn điện tử Hi bởi tốn tử Hamilton đơn điện tử E\,

F=EF.=È|*3Y1*P.]- (mạ

Vị : Hàm thế năng của một điện tử bất kì , được tính trên trường điện thế của hạt nhân và trường trung bình tạo nên bởi N -I điện tử cịn lại

Nhờ đĩ , hàm sĩng đưn điện tử ( 6 ) được giải quyết

-— Ỳ—

.————enemmmmmmm>eẹsatame

Trang 15

Yudn wan bel , Hhda 1995- 1999

F,ụ, =£,U, (14)

Vì hàm thế năng Vị cĩ liên quan đến trường trung bình được tạo nên bởi các điện tử cịn lại , nĩ phải phụ thuộc vào các vị trí trong khơng gian của các

điện tử ấy , tức là vân đạo phân tử Nĩi một cách khác , người ta cần phải biết

trước các vân đạo phân tử i để thiết lập VỊ , Nếu các vân đạo phân tử cĩ được do sự giải hàm sĩng đơn điện tử giống hệt như là các vân đạo phân tử đã được dùng để thiết lập Vị thì các vân đạo phân tử này sẽ “tự hựp “ , tức là chúng nhất quán với trường thế năng riêng của mình Đây chính là nguyên tắc trường tự hựp Vấn để cốt lõi của các phương pháp bán thực nghiệm

Trang 16

“quên sản lel Hhda 1995- 1999

NHAP ĐỮ LIỆU

ƯỚC TÍNH CÁC HỆ SỐ

VAN DAO NGUYEN TU

Trang 17

Vodn win led ‘ X(Ááa /997- /999

3 PHƯƠNG PHÁP HỒI QUY TUYẾN TÍNH

Các khái niệm về mơ hình hổi quy tuyến tính đơn giản cĩ thể được ứng

dụng cho mơ hình hồi quy tuyến tính đa tham số , song ở đây cĩ K biến độc lập X¡ =(Í= 1,2 , K ) thay vì một

“ DANG TONG QUAT

Mơ hình hồi quy tuyến tính da tham số cĩ dạng tổng quát sau : Dạng lí thuyết : u=,+B,X,+8.X.+ +8,X„, (15) ~ Dạng ước tính : Y =B,+B,X,+B,X,+ +B,X, (16) ~_ Dạng ước tính với N trường hợp được quan sát : V.=B,+B.X,+B.,X + +B.X„ +E, (17) (¡ =1,2 N) Đạng ước tính bằng phương pháp bình phương cực tiểu : =3 13š# Ba tiuốc Ý Giá trị dự đốn của Y y - Biến độc lập R Các hệ số hồi quy * DANG DAC BIET :

Trang 18

YVetin wan léd nghé NHhéa s995~ 4999

~ Đạng tương tác : giả sử hai biến X: vvà X : cĩ quan hệ tương tác (intecration term ) thì mơ hình hối quy tuyến tính đa tham số cĩ thể viết như sau : Y=B,+B,X,+B.X,+B,X,X, (13) ~ Đạng đa thức, Mơ hình hồi quy tuyến tính ( polynomial ) bậc K co biểu thức tổng quát V=B.+B.YX+B,X'+ +B,X” (P: bậc đa thức) (20) Nếu đặt: X, =X,X,=X'°, X,=X* thì(20)sẽ là Y=B,+BÀ,+B,X,+ +B,Xy (21) ~ Hình thức ma trận Mơ hồi quy tuyến tính đa tham số dưới hình thức ma trận 1 1 K 1 ‘ B s x ¿ E K N N N

+ Nếu K >N : số biến độc lập nhiều hơn số trường hợp quan sát Trường hợp này sẽ cho vơ số nghiệm đối với hệ số B Đĩ là hiện tượng nhồi nhét quá

nhiều biến độc lập vào mơ hình hồi quy

+Nếu K = N : số biến độc lập bằng số trường hựp quan sát Trường hợp

này khơng thể gặp trong thực tế song sẽ cho một nghiệm đối với hệ số B : E = Y

- XB =0( E due gyi la vector sai sé )

Trang 19

Soin wan lel Hhdes 1995- 1999

+ Nếu K <N : Số biến độc lập ít hơn số trường hợp quan sát Trường hựp này sẽ khơng thể cho một nghiệm chính xác đối với hệ số B Song người ta cĩ

thể giải ma trận bằng cách thu ngắn vector sai số , E = Y ~ XB , và phương pháp

thơng dụng là bình phương cực tiểu với g~(y': y)' X'y

Các thành phần của ma trận nêu trên gồm cĩ if B, BE j y, B, E Yael B=|B, EzÌ ae i E h Br Ey X= I Xin X sy Aw X wm Bo | a x, Xs Xv K=% Me Ấy wk

+ GIÁ TRỊ THỐNG KÊ MƠ TẢ

Trang 20

“quên wan él y Hhéa 1995- 4999 1a} = ISS — TSS - Š(y -r} (N-K-l)+KF (23) N fa _Ni ai, RSS BS „ >(%-7) KF Mơ hình cĩ /?, cĩ giá trị càng gần một thì càng tốt Tích số “ /‡? x 100 * là tỉ lệ % của những sự biến đổi trên biến Y được giải thích bởi biến X Hệ số /g? được chỉnh lí Hệ số chỉnh lí với biểu thức : =a aad (24) R° = + N-K-1 N-K-1 Nếu í‡? hay N là quá nhỏ thì R„` cĩ thể trở nên âm hay khơng xác định Độ lệch chuẩn Độ lệch chuẩn được cho bởi biểu thức : $-= | ESS | (25) N-K-1

Trang 21

(lluÂm win ol Nhéa 1995~ 4999

Giá trị thống ké mallow được địng nghĩa qua biểu thức ;

c)«= x3Œ-0-A (27)

Trang 22

-Yedn van tel ; Hhba 1995+ 4999

B KỈ THUẬT

Trong Hyperchem 4,5 cĩ : phương pháp bán thực nghiệm và phuơng pháp ab initio Việc tính tốn các đặc tính hĩa học của một phân tử bằng phương pháp ab

initio cĩ thể chính xác hưn phương pháp bán thực nghiệm nhưng khơng khả thi

đốt với các phân tử trung bình và lớn Đĩ là lí do khiến cho phudng pháp bán

thực nghiệm được áp dụng phổ biến hơn phương pháp ab initio , mặt khác

phương pháp ab initio cần dung lương đĩa và thời gian cho CPU nhiều hơn phương

pháp bán thực nghiệm

* PHƯƠNG PHAP BAN THUC NGHIỆM CĨ MỘT SỐ KỈ THUẬT SAU

* CNDO ( POPLE, SANTRY VA SEGAL , 1965 )

* INDO (POPLE , BEVERIDGE VA DOBOSH , 1967 ) * MINDO/3 (DEWAR, 1975) * MNDO * AMI (DEWAR, 1985) * PM3 (STEWART, 1987) * ZINDO/1 (JUG VA NANDA , 1980) * ZINDO/S

I Ki THUAT THIET KE PHAN TU

Theo truyén thống thì việc thiết kế phân tử được thực hiện thơng qua thực nghiệm và chủ yếu dựa trên kiến thức và kinh nghiệm của nhà nghiên cứu Ngày nay, việc thiết kế phân tử được hỗ trợ đắc lực bởi máy tính và lĩnh vực này

đã và đang khơng ngừng phát triển , Nĩi chung quá trình thiết kế phân tử bằng máy tính trải qua hai giai đoạn : Sự xác định nhĩm mang hoạt tính và sự thiết kế

cấu trúc phân tử

«+ XÁC ĐỊNH PHAN MANG HOAT TINH

Mục tiêu đầu tiên mà người ta phải thực hiện trong quá trình thiết kế phân tử là việc xác định cái gọi là “ phần mang hoạt tinh “ Phan mang hoạt tính được xác định theo một trong hai phương pháp :

- - Trực tiếp : sử dụng các thơng tin ở mức phân tử và cy thé

Trang 23

sâm wan ted ; NHhba 1995~ 1999

Sau khi xác định phần mang hoạt tính quá trình thiết kế phân tử được thực hiện qua một số bước tiếp theo :

- - Để xuất mẫu theo yêu cầu

- _ Chọn phần tử hay mảnh cấu trúc cần được biến đổi

Thực hiện các cách biến đổi cấu trúc cĩ thể được - _ Dự đốn tác dụng của mơ hình phân tử

- - Tổng hựp và thử tác dụng của hoạt chất mới

II KĨ THUẬT TÍNH TỐN

Trang 24

Sain wan tél nahi Khéa 1995~ 4999 CHUONG HAT ” ~ TONG QUAN VE CETONA, B - KHONG NO Ceton là hợp chất cĩ nhĩm chức carbonil , ceton œ, B _ khơng no cĩ cơng thức chung là fs a R-—— CH == CH—— C—— R’

Trong phân tử ceton thì tính chất của ceton được xác định béi nhém carbonil ,

nĩ là một nhĩm chưa no và luơn luơn phân cực về phía oxi , nên nĩ dễ dàng

tham gia phắn ứng cộng nhất là cộng với tác nhân nucleophin

Đối với hựp chất ceton œ, Ð _ khơng no cĩ sự liên hợp giữa nhĩm carbonil với liên kết đối carbon _ carbon Tuy nhiên hợp chất ceton œ, B _ khơng no cĩ

thể tham gia phan ứng vào nhĩm carbonil và phản ứng vào liên kết đơi carbon _

carbon

Do đĩ ta lần lượt đi vào tính chất của ceton œ , B_khéng no

A.TINH CHAT HOA HOC CUA NHOM CARBONIL

Về mặt lí thuyết cĩ thể cho rằng phản ứng cộng vào nhĩm chức carbonil xảy

ra theo hai cơ chế

Trang 25

Siain màn let NHhéa £997- 1999 GIẢI ĐOẠN HAI R' @ nhanh X ml) + Y —> =, R—CH == CH R—CH= C Y CƠ CHẾ THỨ HAI ttạo ra anion , cơ chế này xảy ra theo hai giai đoạn * GIALDOAN MOT ` © chậm R Oo Ce KE Tn nh RC Hee CH KR CH CH Y % GIAI ĐOẠN HAI ` Ri leant ® Ox cá at TS

Qua thực nghiệm kiểm chứng thì phản ứng cộng vồ nhĩm chức carbonil

xảy ra theo cơ chế tạo ra anion hay là cơ chế A x ( cng nucleophin ) © Để cơng thức chung của ceton œ „ B _ khơng no được gọn ta viết R'': CH=CH_R „ụ > R`'

1 CONG CIANUR , TAO THANH CIANHIDRIN

Acid cianhidrid cộng vào nhĩm carbonil của ceton tạo thành sản phẩm là cianhidrin,

Trang 26

Gudn căm tl 4 Hhéa £995- 4999 ew «ot ge án Cianhidrin Cơ chế phản ứng xảy ra theo hai giai đoạn HCN + Su —— H,O0 + Cn ® GIALDOAN MOT: R' Ee : 8 R" R" N «- GIAI ĐOẠN HAI: : 9 @ nhanh _— OH <r SO R CN R' CN Cianhidrin

Đặc điểm phản ứng này địi hỏi phải cĩ baz làm xúc tác Vai trị của baz

trong phản ứng làm chất hoạt hĩa acid cianhidric thành ion cianur vì bản thân acid cianhidric khơng cĩ đơi điện tử tự do trên nguyên tử carbon và khơng cĩ kha ning tao ra lién két carbon _ carbon

Theo co ché trên ta thấy , ở giai đoạn một ion cianur tấn cơng vào carbon

của nhĩm carbonil tạo ra anion , sau đĩ nhận ion hydrogen ( Hh ) tạo thành cianhidrin ( giai đoạn hai }

Tất cả các phản ứng trên đều là phản ứng thuận nghịch và khơng bị án nưữ khơng gian và xảy ra khá thuận lựi Để phản ứng đạt hiệu suất cao ta nên

thực hiện phản ứng như sau : cho ceton và Natricianur tạo thành hổn hợp rồi cho

Trang 27

wim„ mửn &Ẽ Hhéa 1995~ 4999

Cũng từ thực nghiệm cho thấy rằng ở phản ứng này nếu cho thêm baz hoặc muối của acid yếu vào thì tốc độ của phản ứng tăng cịn khi cho thêm acid vào thì tốc độ phản ứng giảm

Sản phẩm cianhidrin được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ

2 CONG BISULFIT

Hydrogen sulfit natrium cong vio ceton tạo thành sản phẩm bisulfit §

Trong phản ứng này khơng cần xúc tác vì tác nhân bisulfit ( HSO, ) 0 đây là tác nhân thân hạch tốt ( hay cĩ tính nuclcofin ) và phản ứng thuộc phản ứng cộng Ay @ Rẻ | ® R? D Na —o + s—Bnm <=— wo R`" | R` 3 H OH @ : SN: ` ae ae RR’ N 3H a Na

Phản ứng này được kiểm chứng với những ceton cĩ nhĩm R', R"' lớn thì cĩ

sự chướng ngại lập thể do đĩ phản ứng khơng xảy ra Ví dụ : CHỮPU | CH, + NaHSO, — khơng phản ứng | CHạ 0 CH,

Phản ứng cũng là phan ứng thuận nghịch và được dùng để tách ceton ra

khỏi hổn hựp hoặc khỏi chất bẩn

Trang 28

ẩm màn bed ú Hhba 1995- 1999 3 CONG VGI GRIGNARD R: RY =O +R”’MgX ————> << ® R” RY Mg X Ceton phản ứng với grignard là phương pháp quan hệ nhất để điểu chế alcol phức tạp Nhĩm hữu cơ di chuyển với đơi điện tử từ Magiesium đến carbon của nhĩm carbonil , là chất thân hạch mạnh , Từ sẵn phẩm của phản ứng này ta điều chế các alcol phức tạp bằng cách thủy phân Ví dụ : 0 | ai CHạ——— CHCH—— — CH; + CHS CMgBbr — — » + 2) HạO —, L —> CH,—CH—CH —C TH Ð 4 CỘNG VỚI DẪN SUẤT CỦA AMONIAC 3

Đối với amniac thì ccton phần ứng khĩ khăn hơn các dẫn xuất của nĩ Khi dẫn xuất của amoniae và ccton tác dụng với nhau cho sản phẩn tạo thành liên kết carbon cà nitrogen „ do sự khử nước của sản phẩm cộng đầu tiên Tuy nhiên

Trang 29

(luuêm cản bed XÁdu £996- 1999

` Hh

° ưu + NH,—-R ——> C==N —R + H;O

R'

Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn

* GIAL DOAN MOT : cộng nucleophin NH,_R vao nhém carbnonil

—O + NH,——R —

"Trong giai đoạn này được xác định bằng xúc tác acid vì acid hoạt hĩa

nhĩm carbonil bằng proton hĩa nhĩm này ` ® R' Goes + H,0 _— => R R" "eon + NH,_-R ——> NH, @ R m" rR”

Như vậy sự cĩ mặt của acid trong mơi trường sẽ lam cho tốc độ phản ứng tăng lên Tuy nhiên nếu cứ tăng nồng độ của acid ( giảm PH của mơi trường ) thì đến nức nào đĩ vận tốc của phản ứng sẽ giảm đi vì khi ấy nồng độ của tác nhân

Trang 30

nucleophin bị giảm đi do sự proton hố thành RNH, [ốc độ on PH —> 7 Sự phụ thuộc vận tốc phản ứng vào PH của mơi trường | \ - \ ning dé \ I \ he i —s PH ——» 7 @ Sự biến thiên nộng độ R'`R''C —— OH (1) và RNH, ( 2 ) vào PH của mơi trường

+ GLAIĐOẠN HAI: là giai đoạn tách nước ( dchidrat hĩa } Trong giai đoạn

này để tách nước ta dùng xúc tác là acid

Trang 31

Sudan wan tel , NHhda 1995 ~ 4999 Cơ chế : @ ‘NHR H RN NHR -H;O — C ® => | of : on RY “on, R’ ® -H R’ >> —NH =—> “mm mm"

Vai trị của acid là làm hoạt hĩa nhĩm OH của sảm phẩm ở giai đoạn một

„ xuau đĩ mới tách nước,

Trang 32

Œ: edn lt , Hhéa 1995~ 1999

Ccton cộng với amin bậc hai , trước tiên tạo thành carbinolamin ,

carbinolamin là sắm phẩm trung gian , sản phẩm này cĩ thể hidrat hĩa để hình

thành liên kết đơi carbon _ carbon ) H - H20 R’CH2ZCR” + R,NH —— — ———— R’CH=CR” NR, NR, Carbinolamin enamin

Ennamin duge sf dung nhv la tac nhfn trong tổng hựp hĩa hữu cơ

6 PHAN UNG KHU ( HOAN NGUYEN ) NHOM CARBONIL

a) TAO ALCOL

Phản ứng khử nhĩm chức carbonil của ceton thành alcol ( thườg là alcol bậc hai ) và phải cĩ xúc tác , hoặc dùng tác nhân hồn nguyên hĩa học như :

hidrurlitium và nhơm, LiAIH, „ borohidrur natrium KG Hy, Ni xà 08 C1 ^> C (1) R"⁄⁄ “,P R"⁄⁄ Na R’ Sing LiAlIH 4 = H+O 2 = R' ` j2 OH ” c=o > > S ( n"⁄ eter khan R" H

Qua nghiên cứu sự hidro hĩa nhĩm carbonil cĩ xúc tác chậm hơn so với liên

kết đơi carbon _ carbon và cần điều kiện mạnh hơn Điều này do phản ứng

hidro hĩa nhĩm carbonil tỏa nhiệt ít hơn liên kCt d6i carbon _ carbon

6N Z⁄ | |

/0=C + Hy ———> —tC-C— AH= -30 Keal

Trang 33

Gein wan tel ; X(Áđa /995- 4999

Œ=0 +H, ———> —C—OH AH =- 12 Keal

⁄ |

Do đặc điểm này ta khơng thé đùng phương pháp hidro hố nhĩm crbonil

của ccton œ ,_ khơng no vì lúc này cĩ sự cộng vào liên kết đơi carbon_carbon Đối với phản ứng hồn nguyên hĩa học ( 2 ) giai đoạn quyết định phản ứng là giai đoạn chuyển ion hydrur tới carbon của nhĩm carbonil của chất bị khử ( ccton } H ® RL | ® R', ⁄OAIH; Lí c=) + BALL x5 Re | Ry xa H

LiAIH 4 là tác nhần tan trong eter và bị hư bởi oxi và nước , LiAlH, khơng tan trong dụng mơi hữu cứ Tất cả bốn nguyên tử hidro trên nhơm đều được dùng Cơ chế ; ol, >: R'` ® R' R’ 1 Q + Li H:Al : H———> LÌ XGn-o-Ai—o-cmˆ Ri | n⁄ “TR R" 0_-CH” * Te R! H„O,H,SO, R` R'

Đổi với ceton œ , B _ khơng no trong qúa trình hồn nguyên tạo thành alcol thì ta dùng tác nhân hồn nguyên hĩa học LIÁIH 4 vì nĩ khơng làm cho liên kết đơi carbon _ carbon bị phá vỡ

Trang 34

Sadn van tél Hhéa 1995- 4999

Một tác nhân hồn nguyên nhẹ nhàng hơn LiAIH, đĩ là NaBH, ( Natri_ bohydrur ) , đối với tác nhân này ta thực hiện phản ứng hồn nguyên mau lẹ trong dung dịch nước mà khơng làm thuốc thử hị thủy phân đáng kể

R' R! H

NaBH, + 4 4 ⁄ Gee + HO —— 2 » 4 Zờ : + NaB(O Hy

we

R" R” OH

hb) TAO THANH HYDROCARBON

Để khử nhĩm carbonil thanh hydrocarbon ( hay khử chĩm carbonil thành metilen } tùy thuộc vào tính chất của nhĩm R' và R" của ceton ,

Nếu nhĩm R' và R"' bến với các chất phản ứng thì khơng cĩ vấn để , ngược lại thì khơng thể áp dụng được

Khi gốc R' và R*' bền với acid và khơng bền với baz thì ta khử hĩa nhĩm carbonil bằng phương pháp khử hĩa CLEMMENSEN bằng hổn hống kẻm và acid clohidrie thì thu được sản phẩm và cũng là phương pháp thường dùng

Cơ chế phản ứng này chưa được nghiên cứu rõ , do đĩ ta cĩ thể trình bày như Sau, R Zn (Hg ) R C=o —> “ng tk» HCI R Ví dụ : 0

Khi các gốc R của ceton bên đối với baz , khơng bền đối với acid thì ta

khơng dùng phương pháp khử hĩa CLEMMENSEN, mà lúc này ta dùng phản ứng khử hĩa WOLFF_ KISHER theo phương pháp này thì phản ứng xảy ra tốt

Trang 35

Yuin wan tél Hhéa 1995~ 1999

Phương pháp này được HỒNG MINH LONG cải tiến bằng phương pháp :

Dun ceton trong dung mơi hữu cực cĩ cĩ điểm cao như etilenglicol với

hidrazin ya KOH , phan tng kết thúc bằng cách loại nước tạo thành

KOH,150°

»e=o + NH;_NH; 7= > + Nạ + H,0

CH,OHCH,OH i

Cư chế phản ứng xảy ra theo hai giai doan

GLAI ĐOAN MỘT : tạo thanh hidrazon , giai đoạn này chậm với sự hiện diện và hồn tất việc tách nước R’ + eo + NH, NH, <—= aa + H,0 R R’ hidrazon » GIAL DOAN HAL : tạo thành anion bến , hidrazon là một acid yếu và phản ứng với KOH OH : R’ > N—NH, 2 ==N—NH <> —c —N=——_`H R” R’ @ H @® oy R H R NN —(H R” Hidrocarbon

Khi ceton cĩ các gốc R' và R*' khơng bền đối với acid và baz hoặc cho

Trang 36

(lâm wie ol i Hhéa 1995- 4999 ° @ 5 x ; a H RESCH, (Ni) ‘a + 2 HSC H ——> i _—_ > 2°°5 pee DO 4 -H,O 2 R' SC.H zo - NiS Ra kr” Hidrocarbon Phản ứng này sự khử sulsur là phương pháp tốt nhưng gặp khĩ khăn ở khâu thu sản phẩm

7 PHAN UNG WITTIG

Phản ứng này được phát mình do cơng của nhà hố học người Đức GEORG WTITTIG và ơng được nhận gidi Nobel hĩa học năm 1979 Do đĩ phản ứng này được mang tên ơng

Phản ứng này thay thế oxi của nhĩm carbonil bởi carbon của tác nhân

⁄ˆ

( CHP? C ( phophorus ylides ) thành liên kết d6i carbob_ carbon B

là

Phản ứng WITTIG cĩ thể được thực hiện trong số những dung mơi khác nhau như là : tetrahydrofuran ( THÊ ) và dimetylsulfoxid ( DMSO )

Phản ứng xảy ra hai giai đoạn Cơ chế :

Z GIAIĐOAN MỘT : ccton tạo thành oxaphosphetan

Trang 37

Guin wan il nghish Hhéa 1995- 1999 Ne + lề: sỹ ———> tt + ‘ 0 P (CHE), 70 P(C Hi), Oxaphosphetan ~ GIALDOAN HAI: tao thanh lién kết đơi C=C và triphenylphosphin oxid ® R” A 33 A ot © R B Từ cơ chế trình bày trên ta cĩ thể viết đạng thu gọn như sau : Rẻ > + (Ceftg)gP— ® A —> )e—=<< 4 Rì A , B R B R ® + (Cé6Hs)3P —O triphenylphosphin oxid

6 PHAN UNG OXI HOA

Các ceton bị oxi hĩa khĩ khăn , vì ở đây khi oxi hĩa ccton là cắt đứt liên kết

carbon _ carbon thì cần những tác nhân mạnh ,

Một vấn để đặt ra ở đây khi dùng tác nhân mạnh oxi hĩa ceton œ , ð _ khơng no thì nĩ sẽ ảnh hưởng đến liên kết đơi carbon _ carbon ( cĩ thể bẻ gãy liên két đơi ) do đĩ để oxi hố được ceton œ, Ð _ khơng no mà vẫn bảo vệ được liên kết đơi carhon _ carbon thì phải cĩ tác nhân thích hựp

Điều khĩ khăn này được khắc phục khi dùng tác nhân KOCI thì liên kết đơi

carbon - carhon được bảo về

Trang 38

“(Tuân win tél ; Nhéba s995~ 4999 KOC! R—CH™CH—C— R’ ——— = R—-CH™CH-COOH + R”CI, Ví dụ : O ©}>r be —> CC) -COOH + bà CH, + CHCI,

8 PHAN UNG OXI HOA BAEYER_ VILLIGER

Phản ứng giữa nhĩm ceton với peroxy acid là một phương pháp tổng hợp mới

„ Khi cetontác dụng với peroxy acid tạo thành este Phản ứng này được đưa ra

bởi ADOLF VON BEAYER va VITOR VILLIGER vao năm 1899 và được xem là phản ứng oxi hĩa BEAYER_ VH.LIGER,

he + " —m> oe + R’”’COOH Ceton peroxy acid este acidcarboxylic

Cơ chế phản ứng được trình bày như sau xảy ra hai giai đoạn

~ GIAI ĐOAN MỘT tperoxy acid cộng vào nhĩm carbonil của ceton , Giai đoạn này giống như cộng nucleophin tạo thành gem điol và sự tạo thành

Trang 39

Gudn win tél ) Hhéa $995- 1999

0 O OH

R’ | R`Ỳ + nhoon ——> i R” 00 ‘a

0

peroxymonoeste culla gem _ diol

> GIALDOAN HAI: sản phẩm từ giai đoạn một bị thay đổi Việc bẻ gãy liên két O_O y€u cuả peroxy este được tham gia bởi sự chuyển vị của một gĩc R

Trang 40

Luin wisn dit nghiif Nhéa 1995- 4999

B PHAN UNG CONG VAO LIEN KET DOI CARBON _ CARBON

Các ceton œ, Đ khơng no , cĩ những phản ứng nêu trên , tuy nhiên những

phản ứng đĩ cĩ thể hĩa ra phức tạp nếu như khơng phải là che lấp bởi phản ứng

cộng vào liên kết đơi

Hai kiểu phản ứng này khơng khác biệt nhau lắm , về khả năng khiến cho chỉ cần cĩ sự thay đổi tương đối nhỏ về hiệu ứng án ngữ là đã đủ làm cho một kiểu phản ứng nào đĩ đã chiếm ưu thế ngay so với kiểu kia ,

Chẳng hạn trong phản ứng tạo cianhidrin thì kém thuận lợi và phản ứng cộng vào liên kết đơi thuận lợi hơn và cho sản phẩm là ð _ cìanceton

on [

R_CH=CH_C_R’ + HCN ——> inn C_R’ CN

khi liên két d6i carbon _ carbon liên hợp với nhĩm chức carbonil , phản ứng

cộng hợp xảy ra nhược với qui tắc MARKOWNIKEE

Một số phản ứng cộng hợp vào liên kết đơi carbon _ carbon

| PHAN UNG MICHAEL

Một phản ứng dùng tổng hợp được biết như là phản ứng MICHEAL hoặc

cộng MICHEAL , gồm qúa trình cộng nucleophin của carbanion vào ceton œ,B

_khơng no hầu hết những carbanion đùng là những ion enolat được tạo thành từ

những B diceton Những enolat là những baz yếu và những phản ứng với ceton œ ;B _ khơng no bởi sự cộng hựp