Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư

BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘY TẾ TRƯỜNGĐẠI HỌCDƯỢCHÀNỘI ĐOÀNTHANH HIẾU THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACIDHYDROXAMICMANG KHUNGQUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNGKHÁNGTẾBÀO UNGTHƯ LUẬNÁNTIẾNSĨDƯỢCHỌC HÀNỘI,NĂM2023 BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘYTẾ TRƯỜNGĐẠI HỌCDƯỢCHÀNỘI ĐOÀNTHANH HIẾU THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACIDHYDROXAMICMANG KHUNGQUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNGKHÁNGTẾBÀO UNGTHƯ LUẬNÁNTIẾNSĨDƯỢCHỌC CHUN NGÀNH: HĨA DƯỢCMÃSỐ:62720403 Ngườihướngdẫnkhoahọc:PGS.TS.PhạmThếHải GS.TS.Sang-BaeHan HÀNỘI,NĂM2023 LỜICAMĐOAN Tơixincamđoanđâylàcơngtrìnhnghiên cứukhoahọccủariêngtơi Cácsốliệu,kếtquảđượctrìnhbàytrongluậnánlàtrungthực,kháchquanvà chưatừngđượccơngbốtrongbất kìcơng trình nàokhác Tácgiảluậnán ĐồnThanhHiếu LỜICẢMƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tớiPGS TS.Phạm Thế Hải,GS TS Sang-Bae HanvàGS TS Nguyễn Hải Nam, ngườithầy tận tình hướng dẫn, bảo, truyền cảm hứng, mang đến cho tơi họcq giá tận tâm, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trìnhhọctập,nghiêncứuvàhồnthànhtốtnhấtluậnánnày Trong thời gian thực luận án, tơi nhận phối hợp, giúp đỡ củaKhoaHóahọc-TrườngĐạihọcKhoahọctựnhiên-ĐạihọcQuốcgiaHàNội,ViệnHóahọcViệnHànlâmKhoahọcvàCơngnghệViệtNam,KhoaDượcĐạihọcChungbuk,HànQuốc,cùngtồnthểcác thầycơ,cánbộvànghiêncứuviên củaBộ mơnHóadược -TrườngĐại học DượcHà Nội.Tơixin trântrọngcảmơn TơixinchânthànhcảmơnBangiámhiệu,PhịngĐàotạo–bộphậnsauđạihọc,các phịng chức Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợichotơitrong thờigianhọc tậpvàhồnthànhluậnán Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám hiệu, cácphòng chức năng, Ban lãnh đạo Khoa Dược, tồn thể đồng nghiệp tơi tạiBộmơnHóadượcvàKhoaDược-TrườngĐạihọcY-Dược,ĐạihọcTháiNgunđãlnđộngviên vàtạomọiđiềukiệnthuậnlợichotơihồnthànhtốtcảhainhiệmvụhọctậpvàcơngtác Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố, mẹ, chồng cùnggiađình,ngườithân,bạnbècủatơi,đãlnlànhữngngườiđộngviên,làđộnglựcgiúptơiphấnđ ấuđểhoànthànhtốtluậnán HàNội,ngày20tháng4năm2023 Nghiêncứusinh ĐoànThanhHiếu MỤCLỤC LỜICAMĐOAN LỜICẢMƠN DANHMỤCCÁCKÝHIỆU,CHỮ VIẾTTẮT DANHMỤCCÁCBẢNG DANHMỤCCÁCSƠĐỒ DANHMỤCCÁCHÌNHVẼ, ĐỒTHỊ ĐẶTVẤNĐỀ Chương1.TỔNGQUAN 1.1.HISTONDEACETYLASEVÀCÁCCHẤTỨCCHẾHISTON DEACETYLASE 1.1.1.Histondeacetylasevàvaitrịđốivớiungthư 1.1.2.Cácchấtứcchế histondeacetylase 1.2.Q U I N A Z O L I N VÀDẪNCHẤT 1.2.1.Cấu trúc,tínhchất 1.2.2.Hoạt tínhsinhh ọ c 1.2.3.Cácphươngpháptổnghợp 1.3.P R O T E I N D O C K I N G V À Ứ N G D Ụ N G T R O N KẾ GTHIẾT THUỐC 1.3.1.Giớithiệuvềproteindockingvà ứngdụngtrongthiếtkếthuốc 1.3.2.Qui trìnhdocking Chương2 N G U Y Ê N L I Ệ U , T R A N G T H I Ế T B Ị , N Ộ I D U VÀ NG PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 2.1 NGUYÊNLIỆU 2 19 19 20 25 41 41 42 43 43 2.1.1 Ngunliệuchonghiêncứudocking,dựđốndược độnghọc-độc tính 43 2.1.2 Ngunliệusử dụngchotổnghợphóahọc 43 2.1.3 Nguyênliệusử dụngchothử hoạttính sinhhọc 2.2 TRANGTHIẾTBỊ 44 2.2.1 Trangthiếtbịchonghiêncứudocking,dựđốndượcđộnghọc– độctính 44 44 2.2.2 Trangthiếtbị chotổnghợphóahọcvàxácđịnhcấutrúc 2.2.3 Trangthiếtbị chothử hoạttínhsinhhọc 44 45 2.3 NỘIDUNGVÀPHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 45 2.3.1 Nội dungnghiêncứu 45 2.3.2 Phươngphápnghiêncứu 46 Chương3.KẾTQUẢNGHIÊNCỨU 55 3.1 KẾTQ U Ả T H I Ế T K Ế C Ấ U T R Ú C , D Ự Đ O Á N T Ư Ơ N G T Á C , TỔNGHỢPHÓAHỌCVÀKHẲNGĐỊNHCẤUTRÚC 55 3.1.1 Kếtq u ả t h i ế t k ế c ấ u t r ú c v d ự đ o n t n g t c c ủ a c c c h ấ t v i HDAC2 55 3.1.2 Kết quảtổnghợphóahọc 60 3.1.3 Kết quảphântíchdữ liệuphổ 83 3.2 KẾTQ U Ả T H Ử T Á C DỤ NGỨ C C H Ế E N Z Y M , ĐỘCTÍNH TẾ BÀOVÀD Ự ĐỐNMỘTSỐTHƠNGSỐDƯỢCĐỘNGHỌC–ĐỘC TÍNH 102 3.2.1 Kết quảthử tácdụngức chếenzymvàgâyđộc tếbào 102 3.2.2 Kết quảdự đốnmộtsốthơngsốdược độnghọcvàđộctính 104 Chương4.BÀNLUẬN 105 4.1 BÀNLUẬNVỀTỔNGHỢPHĨAHỌCVÀKHẲNGĐỊNHCẤU TRÚC 105 4.1.1 Tổnghợphóahọc 105 4.1.2 Khẳngđịnhcấutrúc 111 4.2 BÀNLUẬNVỀLIÊNQUANCẤUTRÚC–TÁCDỤNG 121 4.2.1 Hoạt tínhsinhhọccủacácdãychấtIa-h,IIa-dvàIIIa-d 121 4.2.2 Hoạt tínhsinhhọc củacácdãychấtIVa-i,Va-ivàVIa-c 126 4.2.3 Hoạt tínhsinhhọc củacácdãychấtVIIa-ivàVIIIa-i 130 4.2.4 Liênquancấutrúc –tácdụngcủacácdẫnchất 133 4.3 BÀNL U Ậ N V Ề C Á C H Ợ P C H Ấ T T I Ề M N Ă N G V À P H Ư Ơ N G PHÁPNGHIÊNCỨU 142 4.3.1 Bàn luậnvềcáchợpchấttiềmnăng 142 4.3.2 Bàn luậnvềphươngphápnghiêncứu 145 KẾTLUẬNVÀKIẾNNGHỊ 148 DANHMỤCCÁCCƠNGTRÌNHĐÃCƠNGBỐ