Luận văn thạc sĩ HUS tổng hợp các dẫn xuất cyclobutane nucleoside mới

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 604427 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TSKH ĐẶNG NHƯ TẠI Hà Nội – 2011 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Lời Cám Ơn Với lòng biết ơn chân thành sâu sắc: Tơi xin chân thành cám ơn Khoa Hóa học – Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội phịng Hóa học chất chống virus, Viện Hóa học tạo điều kiện cho tơi hồn thành luận văn Em xin đặc biệt cám ơn thầy GS TSHK Đặng Như Tại hướng dẫn em trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cám ơn TS Trần Thị Thu Thủy, người tận tình giúp đỡ tơi q trình hồn thành luận văn Em xin cám ơn thầy, Khoa Hóa – Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho chúng em q trình học tập Cuối cùng, tơi xin cám ơn toàn thể lớp cao học K20 bạn bè ủng hộ giúp đỡ thời gian học tập Hà Nội, ngày 21 tháng 12 năm 2011 Học viên Ngô Ngọc Thắng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC Mở Đầu Giới Thiệu Định Hướng Nghiên Cứu 1.1 Giới thiệu: Các dẫn xuất nucleoside với hoạt tính chống virus 1.2 Định hướng nghiên cứu 1.3 Phương pháp tổng hợp 10 1.4 1.3.1 Tổng hợp phần vòng cyclobutane 10 1.3.2 Tổng hợp phần bazơ 1,2,3-triazole 13 1.3.3 Phản ứng acyl hóa chọn lọc lập thể với xúc tác enzyme 16 Định hướng tổng hợp 17 Kết Quả Thảo Luận 18 2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian chìa khóa azide 18 2.2 Tổng hợp dẫn xuất cyclobutane nucleoside 21 2.3 Các đặc trưng cấu trúc cyclobutane nucleoside 27 Thực Nghiệm 37 Kết Luận 53 Tài Liệu Tham Khảo 54 Phụ lục 61 i LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Mục lục hình bảng Hình 1.1: Cấu tạo virus Hình 1.2: Quá trình chép retrovirus tế bào chủ Hình 1.3: Cơ chế ức chế RT dẫn xuất nucleoside Hình 2.1: Phổ 1H NMR N3F1 28 Hình 2.2: Phổ 13C NMR N3F1 29 Hình 2.3: Phổ hai chiều N3F1 30 Hình 2.4: Phổ 1H NMR N3F2 32 Hình 2.5: Phổ 13C NMR N3F2 33 Hình 2.6: Phổ hai chiều N3F2 34 Hình 2.7: Phổ NOESY N3F1 34 Hình 2.8: Phổ NOESY N3F2 35 Hình 2.9: Phổ MS N3F1 35 Hình 2.10: Phổ MS N3F2 36 Bảng 2.1: Các sản phẩm hiệu suất phản ứng “Click” 21 Bảng 2.2: Các dẫn xuất cyclobutane nucleoside thu 25 Bảng 2.3: Dữ kiện phổ N3F1 31 ii LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Mở Đầu Virus nguyên nhân gây bệnh nguy hiểm viêm gan B C, cúm A B, herpes, AIDS, Một số bệnh virus gây ngăn ngừa vaccine Tuy nhiên, bệnh nhiễm HIV chưa có vaccine khơng có liệu pháp chữa trị hoàn toàn, đặc biệt tỉ lệ người độ tuổi niên mắc bệnh cao Hiện thuốc dùng liệu pháp chữa trị virus HIV gồm có: thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NRTIs), thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NNRTIs), thuốc ức chế enzyme protease (PIs), thuốc ức trình dung hợp virus Trong khoảng 30 năm trở lại đây, trọng tâm phát triển thuốc chống HIV nghiên cứu thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NRTIs) Cho tới nay, có dẫn xuất nucleoside dẫn xuất nucleotide Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration: FDA) cấp phép dùng điều trị HIV Ngoài ra, nhiều dẫn xuất nucleoside khác thử nghiệm lâm sàng người Tuy nhiên virus có khả tự biến đổi để kháng thuốc nỗ lực nghiên cứu tìm loại thuốc cần thiết cấp bách Mặt khác số dẫn xuất nucleoside thể hoạt tính chống ung thư Trong khn khổ luận văn này, tơi xin trình bày kết nghiên cứu tổng hợp số cyclobutane nucleoside dẫn xuất ribavirin nhằm mục tiêu tìm kiếm dẫn xuất nucleoside có hoạt tính LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com kháng virus, góp phần cơng đẩy lùi bệnh kỷ HIV/AIDS bệnh virus gây nên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chương Giới Thiệu Định Hướng Nghiên Cứu 1.1 Giới thiệu: Các dẫn xuất nucleoside với hoạt tính chống virus Lây nhiễm virus nguyên nhân gây dịch bệnh nguy hiểm cúm, viêm gan B & C, cúm loại A & B,… đặc biệt AIDS Dựa theo kết thống kê năm 2007, có khoảng 25 triệu người tử vong mắc AIDS, 33 triệu người chung sống với HIV/AIDS Mỗi ngày trung bình có khoảng 6.800 người bị nhiễm bệnh 5.700 người tử vong AIDS [58] Số người nhiễm virus viêm gan B chiếm phần ba dân số giới Tại Việt Nam, theo Bộ Y Tế, tính đến thời điểm năm 2009 có 42.000 người bị chết nhiễm HIV/AIDS tỉ lệ người nhiễm viêm gan B nằm nhóm cao giới [59] Để hiểu rõ chế hoạt động hạn chế thuốc chống virus, trước hết ta cần tìm hiểu cấu trúc lây lan virus LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Virus điển hình gồm có lớp vỏ protein, cịn gọi capsid, bên chứa acid nucleic (hệ gene) DNA RNA Điều quan trọng gene virus không mã hoá cho protein cần để bao bọc vật liệu di truyền mà cịn mã hố cho protein cần cho virus sinh sản chu kì xâm nhiễm Phức hợp bao gồm acid nucleic vỏ capsid gọi nucleocapsid Một số loại virus cịn có màng bao (envelop) Hình 1.1: Cấu tạo virus Virus có tính kí sinh nội bào bắt buộc, chúng sinh sản cách xâm chiếm tế bào sống khác chúng thiếu máy mức tế bào để tự sinh sản Trong số đó, retrovirus có tính chất đặc biệt khản phiên mã hệ gene RNA thành DNA enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase RT), DNA virus sau tích hợp vào DNA tế bào chủ Do tính chất đặc biệt mà RT đích cơng quan trọng việc nghiên cứu thuốc chống virus, đặc biệt HIV Quá trình chép retrovirus, HIV, gồm có giai đoạn Đầu tiên, virus gắn xâm nhập vào màng tế bào cách dung hợp lớp vỏ với màng tế bào chủ Nhờ trình dung hợp (fusion), nucleocapsid đưa vào giải phóng lõi gene RNA virus vào tế bào bị nhiễm Tiếp đó, RNA phiên mã thành DNA nhờ enzyme phiên mã ngược RT DNA sau LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co N.Ab1−MeOD−HSQC ppm 128.5 129.0 129.5 130.0 130.5 131.0 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 ppm PL 109 UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co N.Ab1−MeOD−HSQC ppm 40 45 50 55 60 65 70 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 ppm PL 110 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Current Data Parameters NAME 2THANG_NAb1 EXPNO PROCNO N.Ab1−MeOD−NOESY F2 − Acquisition Parameters Date_ 20111110 Time 16.06 INSTRUM spect PROBHD mm Multinucl PULPROG noesyph TD 2048 SOLVENT MeOD NS DS SWH 5482.456 Hz FIDRES 2.676980 Hz AQ 0.1869188 sec RG 128 DW 91.200 usec DE 6.00 usec TE 0.0 K d0 0.00007752 sec D1 1.50000000 sec D8 0.69999999 sec IN0 0.00018178 sec MCREST 0.00000000 sec MCWRK 0.75000000 sec ST1CNT 128 ppm 2.5 3.0 3.5 4.0 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 10.50 usec PL1 0.00 dB SFO1 500.1325006 MHz 4.5 5.0 F1 − Acquisition parameters ND0 TD 256 SFO1 500.1325 MHz FIDRES 21.489479 Hz SW 11.000 ppm FnMODE States−TPPI 5.5 6.0 F2 − Processing parameters SI 1024 SF 500.1300025 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB PC 1.00 6.5 7.0 F1 − Processing parameters SI 1024 MC2 States−TPPI SF 500.1299985 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB 7.5 8.0 8.5 9.0 ppm PL 111 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Current Data Parameters NAME 2THANG_NAb1 EXPNO PROCNO N.Ab1−MeOD−NOESY F2 − Acquisition Parameters Date_ 20111110 Time 16.06 INSTRUM spect PROBHD mm Multinucl PULPROG noesyph TD 2048 SOLVENT MeOD NS DS SWH 5482.456 Hz FIDRES 2.676980 Hz AQ 0.1869188 sec RG 128 DW 91.200 usec DE 6.00 usec TE 0.0 K d0 0.00007752 sec D1 1.50000000 sec D8 0.69999999 sec IN0 0.00018178 sec MCREST 0.00000000 sec MCWRK 0.75000000 sec ST1CNT 128 ppm 2.6 2.8 3.0 3.2 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 10.50 usec PL1 0.00 dB SFO1 500.1325006 MHz 3.4 F1 − Acquisition parameters ND0 TD 256 SFO1 500.1325 MHz FIDRES 21.489479 Hz SW 11.000 ppm FnMODE States−TPPI 3.6 3.8 F2 − Processing parameters SI 1024 SF 500.1300025 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB PC 1.00 4.0 4.2 F1 − Processing parameters SI 1024 MC2 States−TPPI SF 500.1299985 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB 4.4 4.6 4.8 5.0 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 ppm PL 112 8.601 7.475 7.461 7.402 7.388 7.373 7.359 7.349 7.345 7.339 7.330 5.386 4.824 4.758 4.743 4.730 4.715 4.673 4.655 4.644 4.627 4.157 4.151 4.145 4.140 4.134 4.122 4.110 3.793 3.779 3.770 3.756 3.744 3.732 3.721 3.333 3.330 3.327 2.997 2.984 2.979 2.966 2.952 2.948 2.934 2.414 2.410 2.397 Current Data Parameters NAME 21THANG_N.Ab2 EXPNO PROCNO F2 − Acquisition Parameters Date_ 20111109 Time 15.45 INSTRUM spect PROBHD mm Multinucl PULPROG zg30 TD 65536 SOLVENT MeOD NS 16 DS SWH 10000.000 Hz FIDRES 0.152588 Hz AQ 3.2769001 sec RG 114 DW 50.000 usec DE 6.00 usec TE 0.0 K D1 1.00000000 sec MCREST 0.00000000 sec MCWRK 0.01500000 sec ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 10.50 usec PL1 0.00 dB SFO1 500.1335009 MHz F2 − Processing parameters SI 32768 SF 500.1300011 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 ppm 1.052 1.065 2.145 2.120 1.133 1.096 2.083 10 1.997 2.957 11 1.000 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com N.Ab(2)−MeOD−1H PL 113 PL 114 7.5 1.997 7.4 2.957 ppm 1.133 7.475 7.461 7.402 7.388 7.373 7.359 7.349 7.345 7.339 7.330 4.7 4.6 4.758 4.743 4.730 4.715 4.673 4.655 4.644 4.627 4.5 4.4 3.0 N.Ab(2)−MeOD−1H 1.096 1.065 ppm 4.3 2.997 2.984 2.979 2.966 2.952 2.948 2.934 4.2 4.157 4.151 4.145 4.140 4.134 4.122 4.110 2.120 4.1 4.0 ppm 3.9 2.414 2.410 2.397 2.390 2.385 2.366 2.4 1.052 3.8 2.145 ppm 3.793 3.779 3.770 3.756 3.744 3.732 3.721 UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co 70.869 67.724 60.691 50.944 49.510 49.452 49.338 49.168 48.999 48.828 48.657 48.488 45.108 44.257 140.404 137.193 129.792 129.604 129.454 129.415 161.832 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com N.Ab(2)−MeOD−C13CPD Current Data Parameters NAME 21THANG_N.Ab2 EXPNO PROCNO F2 − Acquisition Parameters Date_ 20111109 Time 15.30 INSTRUM spect PROBHD mm Multinucl PULPROG zgpg30 TD 65536 SOLVENT MeOD NS 256 DS SWH 31446.541 Hz FIDRES 0.479836 Hz AQ 1.0420883 sec RG 32768 DW 15.900 usec DE 6.00 usec TE 0.0 K D1 2.00000000 sec d11 0.03000000 sec DELTA 1.89999998 sec MCREST 0.00000000 sec MCWRK 0.01500000 sec ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 13C P1 6.00 usec PL1 −1.00 dB SFO1 125.7716224 MHz ======== CHANNEL f2 ======== CPDPRG2 waltz16 NUC2 1H PCPD2 80.00 usec PL2 0.00 dB PL12 17.64 dB PL13 22.00 dB SFO2 500.1320005 MHz F2 − Processing parameters SI 32768 SF 125.7576149 MHz WDW EM SSB LB 1.00 Hz GB PC 1.40 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm PL 115 PL 116 130.0 129.5 N.Ab(2)−MeOD−C13CPD 71 70 69 68 67 66 65 64 63 62 61 60 59 58 57 56 55 54 53 52 51 50 49 48 47 46 45 ppm 70.869 67.724 60.691 129.792 129.604 129.454 129.415 ppm 50.944 49.510 49.452 49.338 49.168 48.999 48.828 48.657 48.488 45.108 44.257 UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co N.Ab(2)−MeOD−HSQC ppm 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 ppm PL 117 UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co N.Ab(2)−MeOD−HSQC ppm 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 ppm PL 118 UAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.co N.Ab(2)−MeOD−HSQC ppm 127.5 128.0 128.5 129.0 129.5 130.0 130.5 131.0 131.5 132.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 ppm PL 119 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com N.Ab(2)−MeOD−NOESY Current Data Parameters NAME 21THANG_N.Ab2 EXPNO PROCNO ppm F2 − Acquisition Parameters Date_ 20111109 Time 17.08 INSTRUM spect PROBHD mm Multinucl PULPROG noesyph TD 2048 SOLVENT MeOD NS DS SWH 5482.456 Hz FIDRES 2.676980 Hz AQ 0.1869188 sec RG 181 DW 91.200 usec DE 6.00 usec TE 0.0 K d0 0.00007752 sec D1 1.50000000 sec D8 0.60000002 sec IN0 0.00018178 sec MCREST 0.00000000 sec MCWRK 0.75000000 sec ST1CNT 128 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 10.50 usec PL1 0.00 dB SFO1 500.1325006 MHz 5.5 F1 − Acquisition parameters ND0 TD 256 SFO1 500.1325 MHz FIDRES 21.489479 Hz SW 11.000 ppm FnMODE States−TPPI 6.0 6.5 F2 − Processing parameters SI 1024 SF 500.1300016 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB PC 1.00 7.0 7.5 8.0 F1 − Processing parameters SI 1024 MC2 States−TPPI SF 500.1299985 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB 8.5 9.0 ppm PL 120 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com N.Ab(2)−MeOD−NOESY Current Data Parameters NAME 21THANG_N.Ab2 EXPNO PROCNO ppm F2 − Acquisition Parameters Date_ 20111109 Time 17.08 INSTRUM spect PROBHD mm Multinucl PULPROG noesyph TD 2048 SOLVENT MeOD NS DS SWH 5482.456 Hz FIDRES 2.676980 Hz AQ 0.1869188 sec RG 181 DW 91.200 usec DE 6.00 usec TE 0.0 K d0 0.00007752 sec D1 1.50000000 sec D8 0.60000002 sec IN0 0.00018178 sec MCREST 0.00000000 sec MCWRK 0.75000000 sec ST1CNT 128 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 10.50 usec PL1 0.00 dB SFO1 500.1325006 MHz 3.4 3.6 F1 − Acquisition parameters ND0 TD 256 SFO1 500.1325 MHz FIDRES 21.489479 Hz SW 11.000 ppm FnMODE States−TPPI 3.8 F2 − Processing parameters SI 1024 SF 500.1300016 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB PC 1.00 4.0 4.2 F1 − Processing parameters SI 1024 MC2 States−TPPI SF 500.1299985 MHz WDW QSINE SSB LB 0.00 Hz GB 4.4 4.6 4.8 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 ppm PL 121 PL 122 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com PL 123 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ... NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 604427 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TSKH ĐẶNG NHƯ TẠI... NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com... luanvanchat@agmail.com Trên sở đó, tơi đề xuất ý tưởng tổng hợp số dẫn xuất cyclobutane nucleoside có phần bazơ vịng 1,2,3-triazole 1.3 Phương pháp tổng hợp 1.3.1 Tổng hợp phần vịng cyclobutane Hiện phân tử có