1.4.1 Thực trạng kiểm soát HPQ hiện nay
Chương trình kiểm soát HPQ toàn cầu đã được tiến hành ở nhiều nước. Nghiên cứu tại các nước phát triển và đang phát triển đều ghi nhận thành công của chương trình này. Tuy nhiên thực trạng kiểm soát hen tại các nước khu vực châu Á Thái Bình Dương còn rất thấp.
Bảng 1.2 So sánh tình hình kiểm soát HPQ ở một số nước theo AIRIAP [79]
Theo kết quả nghiên cứu của AIRIAP tại châu Á Thái Bình Dương, kết quả kiểm soát HPQ ở nước ta vào loại thấp, bệnh nhân HPQ ở nước ta chưa được theo dõi, quản lý, kiểm soát tại cộng đồng. Vì vậy việc áp dụng kiểm soát hen cho bệnh nhân hen là rất cần thiết.
Rabe K.F và CS nghiên cứu mức độ nghiêm trọng trên toàn thế giới và kiểm soát bệnh hen ở trẻ em và người lớn: những hiểu biết hen toàn cầu và
Kiểm soát Quốc gia Kiểm soát (%) Kiểm soát 1 phần (%) Không kiểm soát (%) Hàn Quốc Hồng Kông Xingapo Đài Loan Myanma Thái Lan Việt Nam Trung Quốc Inđônêsia Ấn độ Philippin Sri Lanka 9 5 3 2 2 1 1 0 0 0 0 0 69 67 55 73 54 58 48 43 39 36 31 21 22 28 42 26 44 41 51 57 60 64 69 79
khảo sát thực tế. Kết quả cho thấy tất cả các bệnh nhân bị hen dai dẳng, từ nhẹ đến nặng, có sử dụng thấp của thuốc phòng ngừa và sử dụng cao thuốc cắt cơn, được gợi ý kiểm soát hen nghèo. Điều này thậm chí còn quan sát thấy ở Nhật Bản và khu vực châu Á khác, tất cả đều sử dụng thấp Corticosteroid hít [103].
Bảng 1.3 Kết quả nghiên cứu việc sử dụng thuốc theo mức độ nghiêm trọng của triệu chứng hen giữa các vùng [103]
1.4.2 Mục tiêu điều trị kiểm soát (dự phòng) HPQ
Kiểm soát được định nghĩa theo nhiều cách. Nhìn chung thuật ngữ "kiểm soát" hàm nghĩa là phòng ngừa hay thậm trí là điều trị khỏi. Hen phế quản được khuyến cáo điều trị nên nhằm vào kiểm soát triệu chứng lâm sàng gồm cả bất thường chức năng phổi (bảng 1.5). Cho đến nay chưa có một loại thuốc hay phương pháp điều trị nào có thể điều trị dứt điểm bệnh HPQ. Tuy
Mức độ bệnh Khu vực/ điều trị Hen nặng dai dẳng (%) Hen trung bình dai dẳng (%) Hen nhẹ dai dẳng (%) Hen nhẹ ngắt quãng(%) Châu Mỹ Dự phòng 20 18 16 10 Cắt cơn 80 78 70 42 Tây Âu Dự phòng 26 26 30 18 Cắt cơn 76 81 75 44 Châu Á Thái Bình Dương Dự phòng 19 19 14 13 Cắt cơn 60 66 54 53 Nhật Dự phòng 9 11 11 7 Cắt cơn 48 71 50 24 Trung và Đông Âu Dự phòng 16 9 12 13 Cắt cơn 68 58 50 33
24
nhiên, người bệnh HPQ vẫn có thể có cuộc sống hoạt động bình thường tại cộng đồng nếu biết cách sử dụng đúng các thuốc chữa HPQ, tránh tiếp xúc với các yếu tố gây HPQ, có được sự hỗ trợ của y tế khi cần thiết. Do vậy, ngoài việc chẩn đoán và xử trí cơn HPQ tại bệnh viện, quản lý và chăm sóc người bệnh HPQ tại cộng đồng là một việc hết sức cần thiết trong công tác phòng chống HPQ [66].
* Mục tiêu kiểm soát HPQ được GINA 2006 xác định [66]. - Đạt được và duy trì kiểm soát triệu chứng HPQ - Duy trì hoạt động bình thường, kể cả gắng sức.
- Duy trì chức năng phổi càng gần với bình thường càng tốt. - Phòng ngừa cơn HPQ kịch phát
- Tránh các tác dụng phụ do thuốc HPQ - Phòng ngừa tử vong do HPQ.
1.4.3 Điều trị kiểm soát HPQ.
1.4.3.1 Điều trị HPQ bao gồm: Điều trị dự phòng và điều trị cắt cơn, trong đó điều trị dự phòng là chủ yếu, theo quan điểm của GINA là ổn định lâu dài, ngăn ngừa cơn HPQ bằng phát hiện và điều trị sớm. Các tài liệu của GINA trước đây dựa trên mức độ của triệu chứng, giới hạn luồng khí và giao động chức năng hô hấp để phân loại HPQ thành 4 bậc [68].
- Bậc 1 (HPQ nhẹ, ngắt quãng): Không cần điều trị thuốc dự phòng cơn, điều trị cắt cơn khi cần.
- Bậc 2 (HPQ nhẹ, dai dẳng): Chỉ dùng 1 loại thuốc dự phòng cơn: Corticosteroid dạng hít (ICS) liều thấp hoặc cùng với đồng vận 2 tác dụng kéo dài: Long Acting 2 Agonist (LABA), hoặc Theophyline loại phóng thích chậm hoặc Cromone, hoặc kháng Leukotriene.
- Bậc 3 (HPQ trung bình, dai dẳng): Corticosteroid dạng hít liều trung bình hoặc cao cùng với đồng vận 2 tác dụng kéo dài, cùng với Theophylin phóng thích chậm hoặc kháng Leukotriene.
- Bậc 4 (HPQ nặng dai dẳng) dùng liều cao Corticosteroid dạng hít hoặc uống, phối hợp với đồng vận 2 tác dụng kéo cộng với 1 hoặc 2 loại thuốc khác như Theophylin phóng thích chậm, kháng Leukotriene.
Lưu ý: Phân bậc hen chỉ cần dựa vào đặc tính thuộc bậc cao nhất, cho dù các đặc tính khác có thể ở bậc nhẹ hơn. Ở mọi bậc hen đều có thể bị cơn hen nặng nguy hiểm tính mạng, do vậy việc phòng các cơn hen cấp đều cần thiết đối với mọi trường hợp cho dù đang ở bậc nhẹ.
Phân loại này có ích cho xử trí ban đầu. Tuy nhiên, cần phải nhận ra rằng mức độ nặng của HPQ gồm cả mức độ nặng của bệnh HPQ nền tảng và mức độ đáp ứng của HPQ đối với điều trị. Phân loại này có giá trị trong nghiên cứu cắt ngang nhằm mô tả đặc tính của các nhóm bệnh nhân không điều trị bằng Glucocorticoid hít để lựa chọn một nghiên cứu về HPQ. Hạn chế của phân loại này là giá trị tiên đoán kém trong việc lựa mức điều trị cũng như không tiên đoán được đáp ứng của bệnh nhân đối với điều trị. Vì vậy trong điều trị việc đánh giá thường xuyên mức độ kiểm soát HPQ tỏ ra tương thích và có ích hơn. Kiểm soát HPQ có nghĩa là kiểm soát các biểu hiện của HPQ. Để quản lý và kiểm soát HPQ tốt, đánh giá, điều trị và theo dõi HPQ cần: đánh giá mức độ kiểm soát, điều trị để đạt kiểm soát, theo dõi duy trì kiểm soát [66].
1.4.3.2 Những quan niệm mới trong điều trị dự phòng HPQ
Điều trị dự phòng HPQ chủ yếu với các thể nhẹ và vừa ở cộng đồng, thể HPQ nặng và nguy kịch điều trị tại bệnh viện. Các thuốc điều trị dự phòng là thuốc dùng hàng ngày kéo dài nhằm để kiểm soát HPQ chủ yếu thông qua tác dụng kháng viêm của thuốc.
Thuốc dự phòng gồm Glucocorticoid hít (ICS) và toàn thân, thuốc biến đổi Leukotriene, thuốc đồng vận 2 tác dụng kéo dài kết hợp Glucocorticoid hít, Theophyline phóng thích chậm, Cromone, kháng IgE, và các điều trị triệu chứng toàn thân khác [66].
26
Thuốc cắt cơn là thuốc dùng theo nhu cầu có khả năng giãn phế quản nhanh chóng và giảm triệu chứng HPQ. Thuốc cắt cơn gồm đồng vận 2 tác dụng nhanh, Anticholinergic hít, Theophylin tác dụng ngắn [66].
Glucocorticoid đường hít được khuyến cáo là lựa chọn hàng đầu trong kiểm soát HPQ hiện nay bởi vì có tác dụng làm giảm bệnh lý viêm các phế quản, làm giãn cơ trơn phế quản, giảm tiết nhày và phù nề phế quản → xử lý tốt các triệu chứng ho, khò khè, khó thở và làm giảm tính phản ứng phế quản. Glucocorticoid ức chế tế bào T → giảm sự tổng hợp các cytokine gây viêm (IL3, IL4, IL5), → giảm sự tập trung và hoạt hóa các bạch cầu ái toan
(eosinophile) và tế bào mast. Glucocorticoid ức chế giải phóng các mediator gây viêm nhờ kích thích tổng hợp lipocortin là chất ức chế men
Phospholipase A2 (chất này có vai trò chuyển hóa acid Arachidonic → sản xuất các leucotrien và prostglandine) [1].
Trong điều trị dự phòng HPQ, ICS là thuốc duy nhất ức chế viêm một cách có hiệu quả. ICS làm giảm sự gia tăng tính phản ứng đường thở, kiểm soát viêm, giảm triệu chứng và cơn kịch phát dẫn đến giảm nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn, giảm tỷ lệ tử vong. ICS còn làm giảm nhu cầu sử dụng
Prednisolon uống ở bệnh nhân HPQ nặng lệ thuộc Glucocorticoit (giảm được tác dụng phụ của Glucocorticoid) cải thiện chất lượng cuộc sống [73].
Kelly nghiên cứu so sánh liều lượng ước tính hàng ngày của
Glucocorticoid hít cho trẻ em và người lớn được trình bày trong Báo cáo của Hội đồng chuyên gia 3 tại Viện Tim, Phổi và huyết học Quốc gia Hoa Kì, cơ sở dược học và dược động học về sự khác biệt tiềm năng lâm sàng giữa các Glucocorticoid hít được thảo luận. Bằng chứng hiện tại cho thấy rằng tất cả các Glucocorticoid hít có chỉ số đủ để cung cấp hiệu quả điều trị tương tự và an toàn ở liều thấp đến trung bình [75].
Những nghiên cứu gần đây cho thấy ở những bệnh nhân HPQ không kiểm soát được bằng ICS liều thấp hoặc cao nên phối hợp với LABA có hiệu
quả hơn là tăng liều ICS. LABA có tác dụng giãn phế quản kéo dài tới 12 giờ và ICS được dùng 2 lần trong ngày, do vậy phối hợp 2 thuốc này rất phù hợp nhằm kiểm soát tốt hơn các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân HPQ mà không cần tăng liều ICS hoặc giữ nguyên được tình trạng kiểm soát các triệu chứng khi giảm liều ICS [128].
Sự kết hợp của những loại thuốc này trong cùng một ống thuốc gần đây đã được giới thiệu. Hai thuốc kết hợp hiện nay: Salmeterol /Fluticasone (tên thuốc: Seretide do hãng Glaxo Smithkline sản xuất) và Budesonide /Formoterol (tên thuốc: Symbicort do hãng Astra Zeneca sản xuất) đã được thể hiện trong nghiên cứu lâm sàng là rất hiệu quả trong việc kiểm soát hen [116].
Frois.C và CS đánh giá có hệ thống của Fluticasone/Budesonide và Formoterol/Salmeterol cho thấy ống hít kết hợp (Budesonide/Formoterol và Fluticasone/Salmeterol) đã thường xuyên có hiệu quả hơn trong việc cải thiện các triệu chứng so với đơn trị liệu. Tác giả kết luận: Cả hai Fluticasone/
Salmeterol và Budesonide/Formoterol liệu pháp kết hợp có những cải thiện lớn hơn so với các biện pháp ICS tương ứng và LABA đơn thuần [64].
Phối hợp ICS và LABA là một quan điểm mới trong điều trị dự phòng HPQ, chúng có tác dụng hiệp đồng trong kiểm soát HPQ nhờ:
- ICS tăng tổng hợp các 2 receptor và ngăn ngừa sự giảm nhạy cảm của thụ thể 2 đối với LABA.
- ICS làm giảm các 2 receptor trung gian gây viêm không kết nối và mất chức năng do đó làm tăng tác dụng của LABA.
- LABA hoạt hoá thụ thể ICS nằm trong tế bào chất và tăng hoạt tính kháng viêm tại chỗ của ICS.
- Sự kết hợp ICS và LABA trong cùng một dụng cụ hít là bước tiến lớn trong điều trị dự phòng HPQ, vì nó giúp kiểm soát HPQ một cách có hiệu quả bằng một liệu pháp đơn giản, có hiệu quả tương đương với dùng 2 thuốc trong 2 dụng cụ hít riêng biệt và duy trì trong suốt thời gian điều trị lâu dài, với khả năng
28
ngăn ngừa cơn HPQ nặng, giảm các triệu chứng mãn tính của đường hô hấp, tăng chức năng phổi, cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân, linh động về hàm lượng thuốc, giúp đơn giản hoá việc điều trị HPQ [40], [71], [108].
Rối loạn cơ trơn ICS
+ Co thắt phế quản
+ Phản ứng quá mức của phế quản + Tăng sản
+ Giải phóng chất trung gian gây viêm
Viêm khí đạo LABA
+ Thâm nhiễm/ hoạt hoá TB viêm + Phù nề niêm mạc
+ Tăng sinh tế bào + Huỷ hoại biểu mô + Dày màng đáy
Các triệu chứng/ những cơn kịch phát
Sơ đồ 1.1 Laba và ICS tác dụng hiệp đồng
1.4.4 Seretide là thuốc phối hợp hiệu quả trong điều trị dự phòng HPQ
1.4.4.1 Thuốc Seretide trong thành phần gồm Salmeterol và Fluticasone propionate
Salbutamol chứa Salmeterol (thuộc nhóm LABA) và Fluticasone propionate (thuộc nhóm ICS), 2 chất này có tác dụng trên các mặt khác nhau của cơ chế bệnh sinh trong HPQ: Salmeterol kiểm soát triệu chứng, trong khi Fluticasone propionate phòng ngừa các cơn HPQ tái phát do kiểm soát tình trạng viêm.
Về tác dụng của Salmeterol: Thuốc có tác dụng sau 30 phút đến 1 giờ và kéo dài đến 12 giờ. Thuốc ức chế sự phóng thích Histamin và Leukotrien từ phổi người bệnh, có tác dụng chống viêm, giảm phù nề, dự phòng các cơn co thắt phế quản do dị nguyên, gắng sức, không khí lạnh... [25], [40].
Về tác dụng của Fluticasone propionate, là loại Glucocorticoid hít không chứa Halogen có tác dụng chống viêm mạnh nhất. Thuốc có tính kháng
viêm mạnh tại phổi, làm giảm triệu chứng và đợt kịch phát của bệnh HPQ, không gây phản ứng phụ toàn thân như Glucocorticoid dạng uống [40].
1.4.4.2 Những nghiên cứu về Seretide trong kiểm soát HPQ
Với sự phát triển của y học, những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh trong HPQ đã mở ra giai đoạn mới trong phòng chống HPQ. Năm 1995 Chương trình khởi động Toàn cầu phòng chống HPQ (GINA) đã được thành lập và đưa ra các khuyến cáo chủ chốt về quản lý HPQ được nhiều nước áp dụng có kết quả rõ rệt. Seretide đã được thử nghiệm ở người lớn và trẻ em cho thấy hiệu quả tương đương với dùng 2 thuốc cùng một lúc trong 2 dụng cụ riêng rẽ [122].
Strand A.M và Luckow A so sánh hiệu quả điều trị của Seretide với Fluticasone propionate trên 150 bệnh nhân HPQ có triệu chứng. Tác giả nhận thấy tỷ lệ phần trăm số ngày và đêm không triệu chứng tăng lên có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị bằng Seretide (20 đến 64%), so với nhóm chỉ điều trị bằng Fluticasone propionate (24 đến 51%), khác biệt điều trị là 15,3% với p =0,008 [113].
Van Den Berg N.J và cộng sự (2000), so sánh hiệu quả và tính an toàn của Seretide với việc sử dụng đồng thời 2 thuốc trong 2 dụng cụ hít riêng biệt ở 257 học sinh từ 4-11 tuổi bị tắc nghẽn đường thở có hồi phục vẫn còn triệu chứng khi sử dụng Glucocorticoid. Sau 12 tuần cho thấy, Seretide mang lại những cải thiện có ý nghĩa lâm sàng, giảm nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn, cải thiện chức năng phổi. Cả 2 phương pháp điều trị đều được dung nạp tốt và không có các thông tin về tác dụng không mong muốn [122].
Trong 2 năm (2001-2003), Seretide đã được áp dụng điều trị dự phòng cho 3416 bệnh nhân tại 44 nước trên thế giới trong chương trình GOAL kiểm soát HPQ triệt để. Sau 56 tuần cho thấy 44% người bệnh được công nhận kiểm soát HPQ triệt để, 40% đạt kiểm soát HPQ tốt [42].
30
Tại Việt Nam, theo Lê Anh Tuấn, Nguyễn Năng An đánh giá "Tình hình và hiệu quả kiểm soát hen tại cộng đồng (Hà Nội) bằng thuốc phối hợp ICS + LABA". Tác giả tiến hành theo phương pháp mù đơn, chọn ngẫu nhiên bệnh nhân HPQ mức độ nhẹ và vừa đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu. Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu được hỏi tiền sử bệnh và khám lâm sàng thu thập dữ liệu theo mẫu, đo lưu lượng đỉnh, hướng dẫn sử dụng Seretide, phát sổ nhật kí theo dõi hàng ngày. Kết quả với 32 bệnh nhân HPQ, tuổi ≥ 8 được điều trị dự phòng bằng Seretide tại khoa miễn dịch dị ứng lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai theo dõi trong 3 tháng cho thấy: số bệnh nhân có triệu chứng hen từ 71,87% giảm còn 9,37% sau 2 tuần và sau 3 tháng không còn bệnh nhân nào có triệu chứng hen. Số bệnh nhân có triệu chứng đêm 28% trước điều trị giảm 6,3% sau 2 tuần, sau 4 tuần không còn bệnh nhân nào có triệu chứng đêm. 71,87% bệnh nhân có nhu cầu dùng thuốc cắt cơn giảm còn 15,62% sau 2 tuần điều trị và sau 3 tháng không còn bệnh nhân nào phải dùng thuốc cắt cơn. Lưu lượng đỉnh tăng trung bình 45% sau 2 tuần, sau 3 tháng tăng 70% [32].
Vũ Khắc Đại nghiên cứu trên 26 bệnh nhân tuổi từ 7-12 hen mức độ nhẹ và vừa, đang sinh hoạt tại Câu lạc bộ Phòng chống hen Trường Tiểu học Thành Công B. Tác giả phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân về kết quả điều trị qua bộ câu hỏi và đo chức năng hô hấp (CNHH). Đánh giá hiệu quả của Seretide trước và sau điều trị 3 tháng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng và sử dụng thuốc cắt cơn giảm 76,92% còn 7,69%. Tỷ lệ bệnh nhân phải nghỉ học vì hen trước điều trị 73,08% giảm còn 7,69% sau điều trị, CNHH ở bệnh nhân