Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
3.2. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN LÊN
3.2.2.3. Tác dụng của thuốc lên hoạt động tương tác xã hội
Sau 24 giờ từ lần điều trị cuối cùng, chuột ở các nhĩm được kiểm tra lại hành vi tương tác với cá thể cùng loài bằng bài tập TTXH. Kết quả nghiên cứu được trình bày trên các Hình 3.33 và 3.34.
Kết quả trên Hình 3.33 cho thấy số lần giao tiếp của các nhĩm chuột được điều trị bằng olanzapin, risperidon và haloperidol lần lượt là 39,50; 47,69 và 45,50 lần. Chỉ số này ở nhĩm chuột khơng được điều trị và nhĩm đối chứng là 44,35 và 57,70 lần. Phân tích phương sai một nhân tố cho thấy số lần giao tiếp cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm chuột (F(4,156) = 2,91; p < 0,05). Sự khác biệt xảy ra giữa nhĩm Ket/Olan và NaCl/H2O (p(5-1) < 0,05). Trong khi đĩ, hoạt động vận động của chuột ở hai nhĩm này khơng cĩ sự khác biệt.
Hình 3.33. Số lần giao tiếp ở các nhĩm chuột sau khi điều trị.
(* p < 0,05 so với ở nhĩm NaCl/H2O)
Do đĩ, cĩ thể loại trừ nguyên nhân dẫn đến giảm số lần giao tiếp ở nhĩm Ket/Olan là do giảm vận động. Vậy phải chăng việc điều trị bằng olanzapin khơng những khơng cải thiện được hành vi TTXH mà cịn làm trầm trọng hơn triệu chứng này ở các chuột được gây mơ hình TTPL? Để cĩ câu trả lời chính xác về vấn đề này, chúng tơi tiếp tục phân tích, so sánh thời gian giao tiếp ở các nhĩm chuột tại thời điểm sau điều trị.
Thời gian giao tiếp của chuột với cá thể cùng loài tại thời điểm sau điều trị được trình bày trên Hình 3.34. Kết quả trên Hình 3.34 cho thấy thời gian giao tiếp của các nhĩm chuột được điều trị bằng olanzapin, risperidon và haloperidol lần lượt là 199,52 ± 74,11; 211,63 ± 78,76; 177,34 ± 88,5 giây. Chỉ số này ở nhĩm Ket/H2O và NaCl/H2O là 161,72 ± 88,13 và 225,54 ± 77,63 giây. Phân tích phương sai một nhân tố cho thấy thời gian giao tiếp cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm chuột (F(4,141) = 3,13; p < 0,05). Kiểm định sâu Tukey cho thấy sự khác biệt xảy ra giữa nhĩm Ket/H2O và NaCl/H2O (p(5-4) < 0,05). Kết quả này chứng tỏ chuột gây mơ hình TTPL nhưng khơng được điều
trị (nhĩm Ket/H2O) vẫn duy trì triệu chứng suy giảm TTXH so với đối chứng (mức suy giảm là 28,30%). Trong khi đĩ các chuột gây mơ hình nhưng được điều trị bằng olanzapin (4,0 mg/kg thể trọng/ngày) hoặc risperidon (1,0 mg/kg thể trọng/ngày) hoặc haloperidol (2,0 mg/kg thể trọng/ngày) trong 14 ngày liên tiếp đã cải thiện được khả năng tương tác với cá thể cùng loài; bằng chứng là mức độ tương tác của chúng đã tăng lên và tương đương so với chuột ở nhĩm đối chứng (p(5-1), p(5-2), p(5-3) > 0,05).
Hình 3.34. Thời gian giao tiếp ở các nhĩm chuột sau khi điều trị.
(* p < 0,05 so với ở nhĩm NaCl/H2O)
Mặt khác, so sánh thời gian giao tiếp của 3 nhĩm Ket/Olan, Ket/Ris và Ket/Hal cho thấy khơng cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm (F(2,81) = 1,78; p > 0,05) (Hình 3.34). Điều này chứng tỏ hiệu quả cải thiện khả năng giao tiếp xã hội của 3 thuốc này trên các chuột gây mơ hình TTPL là tương đương nhau.
Tuy nhiên, khoảng thời gian từ khi động vật ngừng sử dụng ketamin đến khi thực hiện kiểm định lần 3 để kiểm tra tác động của các thuốc chống loạn thần là 14 ngày. Trong thời gian đĩ động vật cĩ khả năng dần dần tự khơi phục hành vi TTXH hay khơng? Nĩi cách khác, tất cả các chuột trong nghiên cứu này hoàn toàn khơng bị bệnh TTPL một cách bẩm sinh (tự nhiên)
mà chúng tơi đã áp dụng phương pháp dược lý học bằng cách tiêm ketamin (chất đối vận thụ cảm thể NMDA) trường diễn để gây bệnh TTPL cho chúng. Do đĩ, các triệu chứng tạo ra trên động vật gây mơ hình sẽ được duy trì và kéo dài trong thời gian bao lâu vẫn chưa được làm sáng tỏ. Chính vì vậy, chúng tơi đã thiết kế nhĩm Ket/H2O (tức là nhĩm chuột được tiêm ketamin gây mơ hình TTPL nhưng khơng được điều trị) song song với các nhĩm gây mơ hình được điều trị (Ket/Olan, Ket/Ris, Ket/Hal) và nhĩm đối chứng (NaCl/H2O - khơng gây mơ hình, khơng điều trị). Kết quả nghiên cứu (Hình 3.34) cho thấy thời gian giao tiếp của chuột nhĩm Ket/H2O giảm cĩ ý nghĩa so với nhĩm chuột đối chứng tại lần kiểm định thứ 3. Điều này chứng tỏ hiện tượng suy giảm TTXH ở chuột gây mơ hình vẫn được duy trì ít nhất 14 ngày sau khi ngừng tiêm ketamin. Chính vì vậy, thời gian giao tiếp ở các nhĩm chuột gây mơ hình được điều trị bằng olanzapin (Ket/Olan), risperidon (Ket/Ris) và haloperidol (Ket/Hal) tăng lên tương đương với nhĩm đối chứng (NaCl/H2O) cĩ thể được khẳng định là do tác dụng của các thuốc điều trị, khơng phải do khả năng tự thuyên giảm của cơ thể sau khi ngừng tiêm ketamin.
Haloperidol là thuốc chống loạn thần thế hệ 1, tác động đến khoảng 60% thụ cảm thể D2 của DA trong não, cĩ hiệu quả cao đối với triệu chứng dương tính, nhưng ít tác dụng đối với triệu chứng âm tính [7]. Hơn nữa, một số nghiên cứu cũng báo cáo rằng haloperidol khơng cĩ tác dụng cải thiện hành vi xã hội của chuột được tiêm chất đối vận thụ cảm thể NMDA (như ketamin, PCP) [18, 89]. Chindo và cs. sử dụng ketamin liều 30 mg/kg/ngày trong 5 ngày liên tiếp làm tăng thời gian đứng im của chuột cống trong bài tập bơi cưỡng bức (forced swim test); hiện tượng này cũng được coi như một triệu chứng âm tính của bệnh nhân TTPL [26]. Haloperidol liều 0,25 và 0,5 mg/kg đều khơng cải thiện được triệu chứng âm tính này [26]. Tuy nhiên,
nghiên cứu của chúng tơi cho thấy haloperidol liều 2,0 mg/kg/ngày, dùng đường uống 14 ngày liên tiếp, cĩ tác dụng phục hồi hành vi giao tiếp xã hội trên chuột nhắt gây mơ hình TTPL.
Về mặt dược lý học, olanzapin và risperidon là các thuốc chống loạn thần thế hệ 2, cĩ tác dụng đối vận cả thụ thể D2 và 5-HT2A…, người ta cho rằng chúng cĩ hiệu quả điều trị với cả triệu chứng dương tính và âm tính của bệnh TTPL [7]. Kết quả nghiên cứu của chúng tơi ủng hộ cho quan điểm này. Tuy nhiên, nghiên cứu của Rueter và cs. cho thấy risperidon (liều 0,1 mg/kg/ngày, sử dụng trong 21 ngày liên tiếp) khơng cải thiện được tình trạng suy giảm TTXH trên động vật gây mơ hình TTPL bằng phương pháp gây tổn thương vùng bụng hồi hải mã [93]. Trái lại, nghiên cứu của Chindo và cs. cho thấy risperidon cĩ tác dụng cải thiện triệu chứng âm tính (đánh giá qua bài tập bơi cưỡng bức) trên động vật gây mơ hình bằng ketamin [26].
Trên thực tế, việc điều trị cho bệnh nhân TTPL thường gặp rất nhiều khĩ khăn như việc điều trị kéo dài, tình trạng khơng đáp ứng với thuốc, bệnh hay tái phát… [7, 9]. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tơi cho thấy việc điều trị bằng các thuốc chống loạn thần điển hình và khơng điển hình đã phát huy tác dụng tốt trên mơ hình gây bệnh TTPL thực nghiệm. Sự khác biệt này cĩ thể do bệnh nhân TTPL thường cĩ thời gian ủ bệnh kéo dài. Thời kỳ báo hiệu này, bệnh nhân cĩ hiện tượng suy nhược, chĩng mệt mỏi, đau đầu, mất ngủ, khĩ khăn trong học tập và cơng tác, khĩ tiếp thu cái mới, cảm xúc lạnh nhạt dần, giảm dần các hứng thú, bồn chồn, lo lắng khơng duyên cớ… Những triệu chứng này khơng điển hình, bệnh nhân và người nhà dễ bỏ qua nên bệnh thường được phát hiện muộn [9]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bình, bệnh nhân TTPL thường cĩ thời gian mang bệnh trung bình 6-10 năm hoặc thậm chí trên 10 năm [2]. Tình trạng bệnh lý kéo dài đi kèm với việc khơng được điều trị cĩ lẽ làm trầm trọng hơn sự rối loạn hoạt
động của hệ glutamatergic và dopaminergic. Đây cĩ thể là một nguyên nhân dẫn đến sự khĩ khăn trong việc điều trị cho bệnh nhân TTPL. Ngược lại, trong nghiên cứu của chúng tơi, chuột sau khi tiêm ketamin và được kiểm chứng cĩ biểu hiện suy giảm TTXH sẽ được điều trị bằng thuốc chống loạn thần. Cĩ lẽ vì được điều trị sớm nên việc khơi phục hành vi TTXH của chuột sẽ dễ dàng hơn.