Chƣơng 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.3. Phản ứng ester hóa hợp chất (2)
Phản ứng ester hóa là một bƣớc quan trọng và khó khăn trong sơ đồ tổng hợp Homoharringtonine của chúng tơi. Trong những thí nghiệm đầu tiên phản ứng không thành công do chúng tôi tiến hành phản ứng với điều kiện tham khảo phƣơng pháp của Steglich mà khơng có tác nhân DMAP: phản ứng đƣợc thực hiện với (50mg, 0.206mmol) của hợp chất (2) và 2-methyl-3-butene-2-ol (43µL, 0.412mmol) trong 2mL DMF trong dung dịch (50.00mg, 0.227mmol) DCC trong 1mL CH2Cl2 ở 00C. Sau một giờ phản ứng, hỗn hợp sản phẩm đƣợc kiểm tra bằng TLC vẫn cho 2 tín hiệu của 2 chất tham gia ban đầu. Khi nhìn vào cơ chế của phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp của Steglich ta có thể hiểu nguyên nhân phản ứng đã thực hiện không thành công:
Sơ đồ 3.1. Cơ chế của phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp của Steglich
Nhìn vào cơ chế của phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp của Steglich có thể thấy phản ứng xảy ra theo hai bƣớc: bƣớc đầu tiên là phản ứng của DCC (dicyclohexylcarbodiimide) và acid hình thành hợp chất trung gian O-acylisourea. Hợp chất này có khả năng phản ứng tƣơng tự nhƣ anhydride của acid carboxylic. Bƣớc tiếp theo là sự tấn công của rƣợu vào hợp chất chung gian để tạo ra hợp chất DHU (dicyclohexylurea) ổn định và sản phẩm ester mong muốn.
Tuy nhiên trong mơi trƣờng khơng có nucleophile, sản phẩm phụ hình thành từ sự chuyển vị chậm của hợp chất trung gian thành N-acylurea. Nếu trong trƣờng hợp tác nhân tấn công vào là một nucleophile mạnh nhƣ amine thì phản ứng tạo thành amide sẽ không cần thêm xúc tác nào khác. Nhƣng trong phản ứng ester hóa, rƣợu là tác nhân nucleophile khơng đủ mạnh nên q trình tấn cơng của rƣợu sẽ bị cạnh tranh với q trình đồng phân hóa của hợp chất trung gian.
Nhƣ đã nói ở trên, những thí nghiệm ban đầu của chúng tôi khơng thành cơng do sự đồng phân hóa của sản phẩm trung gian. Với sự bổ sung DMAP, đây là một nhóm nucleophile mạnh hơn rƣợu, hợp chất này tạo với sản phẩm trung gian O- acylisourea một amide. Amide này sẽ không thể thực hiện phản ứng đồng phân hóa nội phân tử nữa mà nhanh chóng phản ứng với rƣợu cho ta sản phẩm ester mong muốn. Nhƣ vậy, DMAP trong cơ chế đóng vai trị nhƣ một tác nhân trung chuyển nhóm acyl và tăng tốc độ phản ứng.
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng ester hóa theo Steglich dƣới tác nhân DMAP. Sau nỗ lực ester hóa theo phƣơng pháp của Steglich không thành công, chúng tôi đã thử ester hóa theo phƣơng pháp của Yamaguchi với xúc tác 2,4,6- trichlorobenzoyl chloride. Đây là phƣơng pháp ester hóa nhanh trong điều kiện êm dịu phù hợp để tổng hợp các hợp chất phức tạp và hạn chế sự hình thành của các sản phẩm phụ.
Phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp của Yamaguchi gồm hai giai đoạn: hình thành anhydride hỗn hợp và phản ứng của rƣợu với anhydride đó. Trong giai đoạn 2 của phản ứng, cần phải xem xét hai yếu tố ảnh hƣởng đó là khả năng tách của nhóm đi ra và nhóm carbonyl phải đƣợc che chắn tốt bởi hiệu ứng khơng gian. Bằng khảo sát, Yamaguchi đã tìm ra anhydride của 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride phù hợp nhất với yêu cầu của phản ứng. Cơ chế của phản ứng ester hóa sử dụng anhydride của Yamaguchi nhƣ sau:
Sơ đồ 3.3. Phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp của Yamaguchi.
Phản ứng đã đƣợc thực hiện thành công theo phƣơng pháp ester hóa của Yamaguchi và công thức của sản phẩm thu đƣợc đã đƣợc kiểm chứng bằng phƣơng pháp phổ 1H – NMR.
Hình 3.5. Phổ 1H – NMR của sản phẩm ester hóa. Xem xét phổ 1
H – NMR nhận thấy ngồi tín hiệu của 3 nhóm CH3 nhƣ phổ của sản phẩm (2) δ(ppm) = 0.94 (s, 9H, -CH3) cịn có sự xuất hiện của 2 nhóm CH3 tại δ(ppm) = 1.47 (d, 6H, -CH3). Đồng thời, ở phổ của hợp chất (3) cũng có tín hiệu của 2 nhóm –CH=CH2 δ(ppm) = {5.89 (t, 1H,-CH=), 5.41-5.16 (d, 2H, =CH2 )}, {5.82 (t, 1H, -CH=), 5.02-5.07 (d, 2H, =CH2)}.
Dữ liệu phổ đã khẳng định sự có mặt của nhánh 2-methyl-3-butenyl trong cấu trúc của sản phẩm (3).