Chương 1 TỔNG QUAN
1.3. Con đường tín hiệu JAK/STAT
1.3.4.1. Các protein ức chế con đường truyền tín hiệu JAK/STAT
Cytokine là một họ glycoprotein lớn được sản xuất và điều chỉnh các quá trình sinh học cơ bản bao gồm: miễn dịch, tạo máu. Cytokine truyền thông tin tới các tế bào đích bằng việc liên kết với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của tế bào. Sự liên kết của cytokine với thụ thể bề mặt dẫn tới sự hoạt động của JAK thơng qua q trình phosphoryl chéo với tyrosine trong miền tế bào chất của thụ thể cytokine nơi có các miền miền Src homology 2 (SH2) hay liên kết phosphotyrosine (PTB).‐
Theo cách này, sự truyền tín hiệu của cytokine qua thụ thể trên bề mặt của tế bào qua nhiều lớp trung gian truyền tín hiệu như các chuỗi protein bao gồm RAS, phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K), phospholipase C γ, và tín hiệu truyền và hoạt‐ ‐
hóa phiên mã (STATs). Những con đường này kết hợp với nhau trong quá trình biểu hiện của gen ở trong nhân dẫn tới sự biệt hóa cả tế bào đích, tăng sinh sống sót, kích hoạt hoặc thốt khỏi con đường apoptosis .
Hình 1.10: Cơ chế phân tử của protein SOCSs khi điều hịa các tín hiệu cytokine Vai trị truyền tín hiệu của các cytokine là rất quan trọng trong hoạt động của Vai trị truyền tín hiệu của các cytokine là rất quan trọng trong hoạt động của tế bào và cơ thể. Sự rối loạn đường truyền tín hiệu hay sự hoạt động quá mức của cytokine gây ra một loạt các bệnh về miễn dịch như dị ứng, tự miễn, viêm mạn tính, và ung thư. Các con đường dẫn truyền tín hiệu do cytokine gây ra phải được kiểm soát chặt chẽ để tránh hậu quả bất lợi của việc kích thích q mức. Trong số đó, tín hiệu cytokine và con đường JAK-STAT đóng vai trị quan trọng và thiết yếu trong q trình biệt hóa, trưởng thành, tăng sinh và apoptosis của nhiều loại tế bào, có liên quan đến sự khởi đầu và phát triển của ung thư. Khi quá trình viêm nhiễm kéo dài dẫn tới sự rối loạn hoạt động của các con đường truyền tín hiệu trong tế bào cụ thể là con đường JAK/STAT .
Gần đây, các nghiên cứu đã cho thấy có ít nhất ba nhóm chất ức chế khác nhau điều hịa âm đối với tín hiệu cytokine đó là protein tyrosine phosphatases (như là SHP 1 và CD45), protein ức chế sự hốt hóa của STATs (PIAS) và protein ức chế‐
tín hiệu cytokine (Suppressor of cytokine signaling - SOCS) proteins. Cytokine kích hoạt con đường JAK/STAT, dẫn đến sự hoạt động của các gen họ SOCS mã hóa các protein CIS, SOCS1, SOCS2 và/hoặc SOCS3. Những protein SOCS này sau khi được mã hóa sẽ thực hiện chức năng ức chế các đường dẫn tín hiệu của cytokine ban đầu, tín hiệu mà kích hoạt mã hóa chúng. Protein SOCS hoạt động trong một phần của vịng điều hịa âm (Hình 1.10) . Mặc dù STATs có liên quan mật thiết với những thay đổi và các bước chuyển dạng từ tế bào lành tới tế bào ung thư nhưng đột biến của STATs là ít xảy ra . Do đó, sự điều hịa của các protein của họ SOCS tới con đường JAK/STAT là một trong những cơ chế dẫn tới sự hoạt động bất thường
của STAT được chứng minh là có liên quan tới sự nhân lên của virus và sự hình thành cùng với phát triển của khối u do nhiễm virus .
Các protein SOCS đã được nghiên cứu và cho thấy chúng liên quan đến việc điều hịa tín hiệu của hơn 30 loại cytokine bao gồm inteleukin (IL)-6, yếu tố ức chế bạch cầu, leptin, yếu tố tăng sinh bạch cầu hạt (G-CSF), IL-10, hormone tăng trưởng. Các dòng tế bào và hệ thống biểu hiện đã được sử dụng để đánh giá, xác định vai trò của các protein tương tác với SOCS và các cytokine bị ức chế bởi SOCS .
Bảng 1.7: Chức năng, vai trò của SOCS trong sinh lý
SOCS Vai trị trong tín hiệu Cytokine Tài liệu tham khảo
CISH hormone sinh trưởng, prolactin, IL-2 SOCS1 IFN-γ, IL-2 γc, IL-4
SOCS2 hormone sinh trưởng SOCS3 G-CSF, IL-6, LIF, IL-23, leptin
SOCS4 Chưa biết
SOCS5 IL-4
SOCS6 Insulin
SOCS7 Insulin
Nghiên cứu trên mơ hình chuột viêm nhiễm đa cơ quan cho thấy: SOCS1 có vai trị quan trọng trong điều hịa âm các tín hiệu interferon loại 1, loại 2 và γ c - cytokine phụ thuộc vào tế bào T homeostasis qua thụ thể Toll-Like (TLR) và SOCS1 . CISH và SOCS2 đều có vai trị trong truyền tín hiệu hormone tăng trưởng. Chuột chuyển gen CISH giống với chuột thiếu gen STAT5 đều có khiếm khuyết về tăng trưởng và tiết sữa do giảm tín hiệu của hormone tăng trưởng và prolactin. Chuột chuyển gen CISH tăng cường tín hiệu TCR và làm giảm tín hiệu truyền của IL-2. Chuột thiếu SOCS2 sẽ dẫn đến sự giảm mặt độ tế bào thần kinh và sự biệt hóa tế bào thần kinh diễn ra bất thường do rối loạn tín hiệu hormone . Chuột thiếu gen
SOCS4 chưa được báo cáo, chuột thiết gen SOCS5 và SOCS6 không biểu hiện quá
nhiều về mặt kiểu hình tuy nhiên xóa gen SOCS7 trên chuột đã thấy rõ vai trị quan trọng của nó trong điều hịa tín hiệu insulin .