1.3. ĐỘT BIẾN ADN TY THỂ VÀ BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.3.1. Đột biến gen tARN của ADN ty thể
Đột biến điểm tARN ty thể là đột biến chiếm phần lớn trong các đột biến ty thể gây ra bệnh ty thể. Hai đột biến tARN đƣợc phát hiện đầu tiên là A8344G trên tRNALys và A3243G trên tARNLeu(UUR) là phổ biến và đƣợc nghiên cứu nhiều nhất. Đột biến A3243G có liên quan đến rất nhiều biểu hiện lâm sàng và thƣờng gây ra hội chứng MELAS [31]. MELAS cũng có thể bị gây ra bởi những đột biến khác trên tARNLeu(UUR). Đột biến A8344G liên quan đến chứng MERRF, cũng là bệnh về cơ thần kinh. Bệnh này cịn có thể bị gây ra bởi một vài đột biến khác trên tRNALys
[56]. Ngồi ra, có thể kể đến đột biến A7445G trên tARNSer(UCN) có liên quan đến bệnh mất thính giác [54], đột biến A4269G trên tRNAIle gây bệnh liệt cơ tim hoặc liệt mắt cơ ngoài tiến triển mãn (CPEO) [59] (hình 6).
Hình 6. Một số đột biến điểm trên tARN ty thể ngƣời [59].
Đột biến A3243G trên gen MT -TL1 mã hóa cho tRNALeu (UUR)
đã đƣơ ̣c phát hiện ra đầu tiên nhƣ là mô ̣t nguyên nhân di truyền củ a bệnh MELAS [31]. Đột biến A3243G liên quan tớ i MELAS là mô ̣t trong số nhƣ̃ng đô ̣t biến gây bê ̣nh phổ biến nhất của ty thể với tần số đƣ ợc xác định trong khoảng tƣ̀ 0,95- 18,4/100000 dân số Bắc Âu [22]. Đột biến điểm mtDNA A3243G đƣợc gây ra bởi sƣ̣ thay thế Adenine ở vị trí 3243 thành Guanine trên gen mã hóa cho tRNALeu (UUR)
của ADN ty thể. Đột biến này làm thay đổi nucleotide của bô ̣ ba đối mã dẫn đến ảnh hƣởng tới quá trình tổng hợp protein ty thể và giảm hoa ̣t động của các phức hệ của chuỗi hô hấp [28].
Cũng giống nhƣ nhiều đột biến ảnh hƣởng tới chuỗi hô hấp , đột biến A3243G không chỉ có ảnh hƣởng tới bê ̣nh MELAS , nó cịn ảnh hƣởng tới m ột số bệnh khác , gồm CPEO và DMDF (đái tháo đƣ ờng và điếc )…[36]. Đột biến này thƣờng ở da ̣ng khơng đồng nhất (heteroplasmic), có nghĩa là ADN dạng dại và dạng đột biến cùng t ồn tại trong một tế bào . Các biểu hiện lâm sàng của bệnh xuất hiện khi các phân tử ADN mang đột biến đạt đến một tỷ lệ nhất định. Tỷ lệ này ở các mô và các bệnh khác nhau là khác nhau. Wallace và cs (2002) đã xác định đƣợc tỷ lệ không đồng nhất ở trong máu bệnh nhân mắc bệnh tiểu đƣờng do bị đột biến A3243G ADN ty thể là 10%, trong khi đó tỷ lệ này trong mơ cơ hoặc não ở bệnh nhân mắc bệnh MELAS có thể tới 70% [67].
1.3.1.2. Đột biến A3243 và bệnh ung thƣ đại trực tràng
Cho đến nay các nghiên cứu về đột biến A3243G chỉ tập trung vào một số bệnh cơ thần kinh, tiểu đƣờng. Chỉ có một nghiên cứu duy nhất phát hiện đột biến A3243G trên bệnh nhân ung thƣ trực tràng. Lorenc và cs (năm 2003) khi nghiên cứu các đột biến ADN ty thể gồm đột biến tRNA, rRNA và một số gen ty thể trên một số mẫu ung thƣ, đã phát hiện một mẫu ung thƣ trực tràng có đột biến A3243G dạng đồng nhất (homoplasmic) [46].