Tỏc giả UTBM tuyến UTBM nhầy UTBM TB nhẫn Đoàn Hữu Nghị (1994) 88,2 9,8
Nguyễn Quang Thỏi (1998) 83,7 13,3
Lờ Đỡnh Roanh (1999) 79,6 17,3
Nguyễn Ngõn (2002) 87,4 10,5
Manhuxka - Kerliu và CS (2009) 85,9 4,6
Chu Văn Đức (2014) 87,9 6,7 1,7
Trong nghiờn cứu của chỳng tụi, cú 12/174 (6,9%) cỏc trường hợp là ung thư biểu mụ nhầy. Tổ chức Y tế Thế giới định nghĩa cỏc u nhầy theo mức độ chất nhầy ngoài tế bào (u bao gồm ≥ 50% chất nhầy). Thuật ngữ ung thư biểu mụ tuyến với hỡnh ảnh nhầy thường được sử dụng để mụ tả cỏc u cú thành phần nhầy cú ý nghĩa (>10% nhưng <50%). Hầu hết cỏc ung thư biểu mụ nhầy cú chứa ớt nhất lớp biểu mụ phủ từng phần cỏc khoang chấy nhầy hoặc cú biểu mụ bong ra bơi tự do trong chất nhầy. Cũng cú thể thấy một số lượng thay đổi cỏc tế bào nhẫn. Khi trờn 50% u bao gồm cỏc tế bào nhẫn, u được xếp loại như “ung thư biểu mụ tế bào nhẫn” (hoặc ung thư biểu mụ, typ tế bào nhẫn), ngay cả nếu trờn 50% u bao gồm chất nhầy ngoài tế bào.
Trong nghiờn cứu của chỳng tụi, cú 3/174 (1,7%) cỏc trường hợp là ung thư biểu mụ tế bào nhẫn. Trờn mụ học, cỏc tế bào u trong ung thư biểu mụ tế bào nhẫn cú hốc chất nhầy đặc trưng, nú đẩy nhõn ra chu vi của bào tương tế bào. Một phõn nhúm của cỏc tế bào nhẫn hỡnh trũn và cú nhõn khu trỳ ở trung tõm, khụng cú hốc chất nhầy rừ rệt. So với những ung thư biểu mụ tế bào nhẫn của dạ dày, những ung thư biểu mụ tế bào nhẫn của đại tràng thường hay kết hợp với chất nhầy ngoài tế bào nhiều và ớt gõy xõm nhập lan tỏa trong cỏc mụ. Mặc dự sự bộc lộ của chất nhầy khụng giỳp phõn biệt ung thư biểu mụ tế bào nhẫn di căn của dạ dày với ung thư của đại tràng, nú cú lợi trong việc phõn biệt với ung thư từ phổi, ung thư ở vị trớ này dương tớnh với MUC-1 và TTF-1 (yếu tố phiờn mó của tuyến giỏp) và õm tớnh với MUC-2, so với cỏc u của dạ dày và đại tràng, chỳng thường õm tớnh với MUC-1 và TTF-1 và dương tớnh với MUC-2 (20). Trong một số ung thư đại trực tràng chế tiết chất nhầy, cú một hỗn hợp hỡnh thành mucin trong tế bào và ngoài tế bào tạo thành một ung thư nhầy- nhẫn hỗn hợp [41].
Trong nghiờn cứu của chỳng tụi, cú 5/174 (2,9%) cỏc trường hợp là ung thư biểu mụ khụng biệt húa. Thuật ngữ ung thư biểu mụ khụng biệt húa chủ
yếu giới hạn cho những ung thư cú bằng chứng biệt húa biểu mụ nhưng khụng cú hỡnh thành tuyến rừ rệt. Một số tỏc giả chấp nhận tờn này cho những u với một tỷ lệ nhỏ (< 5%) hỡnh thành tuyến [26]. Vỡ vậy, hầu hết cỏc u khụng biệt húa cú lẽ là một ung thư biểu mụ tuyến cực kỳ kộm biệt húa.
Những ung thư khụng biệt húa cú xu hướng to và mềm do mật độ tế bào cao và tương đối khụng cú phản ứng sinh xơ, và thường cú hoại tử lan rộng. Cỏc u cú thể tạo thành những dải tế bào, những dõy hoặc những cấu trỳc bố và thường cú hỡnh thỏi phỏt triển xõm nhập. Mức độ mất biệt húa thường thay đổi; một số u cú hỡnh thỏi tế bào học tương đối đồng đều, trong khi những trường hợp khỏc cú biến đổi của nhõn rừ rệt.
Mặc dự những ung thư biểu mụ khụng biệt húa đơn thuần khỏ hiếm gặp, nhiều u cú chứa một thành phần tế bào khụng biệt húa. Những typ u này được xếp loại một cỏch tốt nhất như ung thư biểu mụ tuyến và xếp độ trờn cơ sở của tỷ lệ phần trăm chung của cỏc thành phần tuyến. Tuy nhiờn, sự cú mặt của thành phần khụng biệt húa làm tăng khả năng u cú sự thiếu hụt trong sửa chữa ghộp đụi khụng cõn xứng của DNA, đặc biệt nếu nú kết hợp với phản ứng lympho bào xõm nhập u mạnh.
Trong nghiờn cứu của chỳng tụi, cú 1/174 (0,6%) cỏc trường hợp là ung thư biểu mụ tủy. Ung thư biểu mụ tủy là một thứ typ của ung thư biểu mụ đại trực tràng chỉ mới được nhận biết bởi WHO, lần đầu tiờn được mụ tả bởi Jessurun và CS [56]. U này trước đõy được xếp loại như ung thư biểu mụ khụng biệt húa. Nú bao gồm những dải tế bào đa diện với nhõn hỡnh tỳi, hạt nhõn nổi bật và bào tương rộng, kết hợp với một phản ứng của lympho bào xõm nhập u mạnh [56]. Cỏc tế bào u cú thể cú cấu trỳc dạng cơ quan hoặc dạng bố và cú thể cú sản xuất chất nhầy thành ổ. Cỏc u này phổ biến hơn ở phụ nữ và thường xảy ra ở manh tràng và đại tràng gần. Những ung thư biểu mụ tủy cũng được gọi là ung thư biểu mụ biệt húa tối thiểu tế bào lớn [57].
Ung thư biểu mụ tuyến thể tủy (đặc, khụng biệt húa) thường gặp ở manh tràng hoặc đại tràng phải của phụ nữ. Một số hỡnh ảnh cấu trỳc tế bào gợi ý biệt húa nội tiết, nhưng cỏc dấu ấn thần kinh nội tiết đều õm tớnh [58]. Chẩn đoỏn phõn biệt gồm ung thư biểu mụ tuyến kộm biệt húa, nhưng trỏi với typ kộm biệt húa, ung thư biểu mụ tủy luụn luụn cú mất nhuộm MLH1 và CDX-2. Thay vào đú nú thường phản ứng miễn dịch với MUC-1, MUC-2 và TF3 [98]. Diễn biến lõm sàng thường khụng ỏc tớnh như hỡnh ảnh hỡnh thỏi học cú thể gợi ý [56], [99].
Hầu hết cỏc ung thư biểu mụ tủy kết hợp với đặc điểm gen đặc trưng. Vớ dụ, những u này ớt khi cú những đột biến của KRAS và TP53 hơn là những ung thư biểu mụ đại trực tràng thụng thường và thường hay cú những sai sút trong sửa chữa ghộp đụi khụng cõn xứng của DNA [57]. Thực ra, ngay cả khi biểu hiện như một bộ phận nhỏ, kiểu hỡnh tủy thường dự bỏo một sai sút trong sửa chữa ghộp đụi khụng cõn xứng là nền múng của bệnh [26]. Về kiểu hỡnh miễn dịch, cỏc u này thường õm tớnh với cytokeratin 20, đụi khi dương tớnh với CK7 và thường cú bộc lộ CDX2 giảm [57]. Việc phõn biệt với những ung thư biểu mụ khụng biệt húa, khụng phải tuyến khỏc là quan trọng vỡ những ung thư biểu mụ tủy cú kết cục thuận lợi hơn [57], [58].
4.2.2 Xếp độ u
Độ mụ học đúng vai trũ quan trọng trong diễn biến của ung thư biểu mụ đại trực tràng. Nú cú thể là yếu tố tiờn lượng cú giỏ trị. Trong nghiờn cứu này chỳng tụi phõn độ biệt húa của ung thư biểu mụ tuyến theo 5 độ và độ mụ học theo hệ thống 2 độ theo đề nghị của AJCC (Greene và CS, 2002 và Compton và CS, 2000) [31], [100].
Bảng 4.3. Xếp độ ung thư biểu mụ tuyến đại trực tràng
Độ Danh phỏp mụ tả Cỏc tiờu chuẩn* Đề nghị của AJCC
GX Độ khụng thể xỏc định
G1 Biệt húa cao > 95% hỡnh thành tuyến Độ thấp
Phần lớn (> 75%) cỏc tuyến nhẵn và đều
Khụng cú thành phần nhõn độ cao cú ý nghĩa
G2 Biệt húa trung gian 50%-95% hỡnh thành tuyến
Độ thấp
G3 Kộm biệt húa < 50% hỡnh thành tuyến Độ cao
G4 Khụng biệt húa Khụng hỡnh thành** tuyến rừ rệt
Độ cao
* Tất cả cỏc tiờu chuẩn phải đầy đủ
** Cỏc u khụng biệt húa là một thứ typ riờng
Trong hệ thống này, ung thư biểu mụ tuyến đại trực tràng được xếp loại
thành độ thấp (biệt húa cao và vừa; ≥50% hỡnh thành tuyến) hoặc độ cao (<
50% hỡnh thành tuyến). Với việc sử dụng hệ thống này, khoảng 10% ung
thư biểu mụ tuyến là biệt húa cao, 70% là biệt húa vừa và 20% là kộm biệt
húa [28].
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi là khụng cú trường hợp nào khụng xếp độ được (Gx), độ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (52,3%), sau đú là độ 1 (25,4%) và độ 3 (20,3%). Độ 4 chỉ cú 3 trường hợp, chiếm 2%. Phõn độ mụ học theo
hệ thống hai độ cho kết quả là phần lớn ung thư đại trực tràng thuộc độ thấp (77,8%), độ cao chỉ chiếm 22,2%.
Một số nghiờn cứu trong nước cũng đó phõn độ mụ học theo những hệ thống và tiờu chuẩ khỏc nhau, Nguyễn Ngõn chia ung thư biểu mụ tuyến thành 3 độ mụ học và kết quả là độ I cú18,4%, độ II cú 64,0% và độ III cú 17,6% [96]. Lờ Đỡnh Roanh và CS (1999) đỏnh giỏ độ mụ học của ung thư biểu mụ tuyến theo cỏch tớnh điểm dựa vào tớnh chất biến đổi nhõn, số lượng nhõn chia trờn 10 vi trường lớn và cấu trỳc hỡnh ống tuyến. Kết quả cú 19,6% là độ I, 55,9% là độ II và 24,6% là độ III [4]. Theo Trần Thắng (2003) loại biệt hoỏ cao của ung thư biểu mụ đại trực tràng chiếm 22,8%; biệt hoỏ vừa chiếm 50,9% và biệt hoỏ thấp 26,3% [12]. Theo Trịnh Tuấn Dũng (2007), ung thư biểu mụ tuyến biệt hoỏ cao chiếm 32,72%, biệt hoỏ vừa chiếm 47,27%, biệt hoỏ thấp chỉ cú 3,63% [81]. Kết quả của cỏc nghiờn cứu này cũng như nghiờn cứu của chỳng tụi đều cho thấy độ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất.
Xếp độ là một trong những yếu tố bệnh học được sử dụng rộng rói nhất, nhưng nú cũng là một trong những yếu tố khú xỏc định một cỏch chớnh xỏc nhất. Hơn nữa, vẫn cũn cú những ý kiến trỏi ngược là liệu độ u cú là một yếu tố tiờn lượng độc lập khụng [28], mặc dự hầu hết cỏc nghiờn cứu chỉ rừ nú là một yếu tố tiờn lượng độc lập, đặc biệt khi hệ thống xếp loại hai độ được sử dụng (độ thấp và độ cao) [22], [30]. Núi chung, kộm biệt húa là độ mụ học được chẩn đoỏn dễ dàng nhất và là một yếu tố dự bỏo nhiều nhất về sống thờm xấu [34], [35].
Theo Ueno và CS (2012) hệ thống xếp độ u thụng thường dựa trờn mức độ biệt húa của u cú thể khụng phải luụn luụn tối ưu do khú khăn trong việc đỏnh giỏ khỏch quan và giỏ trị tiờn lượng khụng đủ cho những quyết định điều trị ung thư đại trực tràng. Nghiờn cứu của cỏc tỏc giả nhằm mục đớch xỏc định tầm quan trọng của việc đỏnh giỏ số lượng những cụm tế bào kộm biệt húa
như tiờu chuẩn đầu tiờn cho việc xếp độ mụ học của ung thư biểu mụ đại trực tràng. Năm trăm bệnh nhõn ung thư biểu mụ đại trực tràng giai đoạn II và III (giai đoạn 2000-2005) được hồi cứu về mụ bệnh học. Cỏc cụm tế bào ≥ 5 tế bào và khụng cú cỏc cấu trỳc giống tuyến được đếm dưới vật kớnh ì20 trong một trường kớnh cú chứa số lượng lớn nhất cỏc cụm. Cỏc u <5, 5-9 và ≥ 10 được xếp loại như độ 1 (G1), độ 2 (G2) và độ 3 (G3), theo thứ tự (n=156,198 và 146 u, theo thứ tự). Tỷ lệ sống thờm khụng bệnh 5 năm là 96%, 85% và 59% cho G1, G2 và G3, theo thứ tự (p= 0,0001). Cỏc cụm kộm biệt húa ảnh hưởng đến kết quả sống thờm khụng phụ thuộc vào cỏc giai đoạn T và N và cú thể giỳp xếp lớp cú hiệu quả hơn cỏc bệnh nhõn theo kết quả sống thờm so với giai đoạn u. Hệ thống xếp độ mụ học mới của cỏc tỏc giả được hy vọng ớt chủ quan hơn và cú nhiều thụng tin hơn về dự bỏo tiờn lượng so với hệ thống xếp độ u và giai đoạn TNM thụng thường [101].
Xếp độ ung thư đại trực tràng chỉ ỏp dụng cho những ung thư biểu mụ tuyến typ thụng thường. Theo định nghĩa, ung thư biểu mụ tế bào nhẫn và ung thư biểu mụ tế bào nhỏ được coi là kộm biệt húa (độ cao). Một số tỏc giả cũng coi tất cả cỏc typ của ung thư biểu mụ nhầy cũng là độ cao. Thực ra, xếp độ những ung thư biểu mụ nhầy trờn cơ sở của độ hỡnh thành tuyến và hỡnh ảnh tế bào học cũng là vấn đề đỏng ngờ về lợi ớch thực hành. Cỏc u khụng cú hoặc chỉ cú hỡnh thành tuyến tối thiểu được xếp loại như “khụng biệt húa”. Độ này của u được nhiều tỏc giả coi là ung thư biểu mụ rất kộm biệt húa trong hầu hết cỏc trường hợp. Điều quan trọng nhất là ung thư biểu mụ tủy khụng được xếp loại “kộm biệt húa” và “khụng biệt húa” vỡ thực ra chỳng kết hợp với một kết cục chung tốt hơn những u này. Một số tỏc giả khuyờn ung thư biểu mụ tủy khụng nờn xếp độ theo những phương phỏp thụng thường đó nờu trờn [32]. Những ổ nhỏ hoặc những dõy tế bào ở mộp dẫn đầu của u (nẩy chồi u) khụng nờn sử dụng trong đỏnh giỏ chung độ u vỡ trong một số nghiờn cứu, hỡnh thỏi này của phỏt triển u là một chỉ điểm tiờn lượng xấu độc lập.
4.2.3 Tổn thương xõm nhập thành ruột, mạch, hoại tử u đỏm lớn và xõm nhập lympho - tương bào.
Tổn thương xõm nhập thanh mạc chiếm tỷ lệ cao nhất (78,7%), sau đú là xõm nhập cơ (20,1%), tổn thương khư trỳ ở hạ niờm mạc chiếm tỷ lệ thấp (1,2%). Xõm nhập mạch chiếm 44,9%, hoại tử u đỏm lớn 34,6% và xõm nhập lympho-tương bào 67,3%.
Theo nghiờn cứu của Krasna và CS (1988), tỷ lệ và ý nghĩa của xõm nhập mạch trong 77 bệnh nhõn ung thư biểu mụ đại trực tràng được điều trị trong thời gian trờn 6 năm đó được phõn tớch. Xõm nhập mạch được tỡm thấy ở 37,6% bệnh nhõn. Tỷ lệ di căn ở những bệnh nhõn cú xõm nhập mạch là 60%, trong khi tỷ lệ này chỉ là 17% ở những bệnh nhõn khụng cú xõm nhập mạch. Sống thờm 5 năm ở những bệnh nhõn cú xõm nhập mạch là 62%. Như vậy việc xỏc định tổn thương xõm nhập mạch trong ung thư biểu mụ đại trực tràng cú thể cung cấp những thụng tin cú lợi cho việc xỏc định tiờn lượng bệnh [102].
Trong nghiờn cứu của Abdulkader và CS (2006), xõm nhập mạch được đỏnh giỏ sử dụng nhuộm sợi chun ở 208 trường hợp ung thư đại trực tràng. Nhúm chứng gồm 290 trường hợp trong đú xõm nhập mạch được đỏnh giỏ đơn thuần trờn nhuộm HE thụng thường. Độ nhậy của việc phỏt hiện xõm nhập mạch trong ung thư đại trực tràng đó được cải thiện một cỏch cú ý nghĩa sau khi đưa nhuộm sợi chun vào thực hành thường ngày (46,2% so với 35,5% trong nhúm chứng; p= 0,014) [103].
Trong nghiờn cứu của Bellis và CS (1993), 160 trường hợp ung thư biểu mụ đại trực tràng được phỏt hiện xõm nhập mạch trờn cỏc tiờu bản nhuộm HE. Xõm nhập mạch được phỏt hiện ở 49 trường hợp (30,6%). Nhuộm húa mụ miễn dịch được thực hiện trờn cỏc lỏt cắt kế tiếp với những lỏt cắt nhuộm HE ở 50 bệnh nhõn đầu tiờn sử dụng những khỏng thể khỏng khỏng
nguyờn liờn quan với yếu tố VIII và khỏng actin của người. Tỷ lệ những trường hợp dương tớnh với xõm nhập mạch trong nhúm 50 bệnh nhõn này trờn những lỏt cắt nhuộm HE là 20% và là 62% trờn những tiờu bản nhuộm với khỏng thể khỏng yếu tố VIII và actin [104].
Trong nghiờn cứu của Ishii và CS (2009), di căn hạch được phỏt hiện ở 18 trong số 136 bệnh nhõn ung thư biểu mụ đại trực tràng giai đoạn T1, chiếm 13,2%. Xõm nhập bạch mạch được phỏt hiện bằng húa mụ miễn dịch D240 ở 45 bệnh nhõn, chiếm 33%. Di căn hạch được phỏt hiện thấy nhiều hơn ở nhúm xõm nhập bạch mạch dương tớnh (13/45 so với 5/91, p< 0,001) [105].
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi về tỡnh trạng xõm nhập mạch cũng nằm trong giới hạn chung của cỏc nghiờn cứu của cỏc tỏc giả khỏc.
4.3. Húa mụ miễn dịch
4.3.1. Tỷ lệ bộc chung của cỏc dấu ấn của toàn bộ bệnh nhõn
Trong toàn bộ bệnh nhõn, cỏc dấu ấn cú tỷ lệ bộc lộ từ cao đến thấp dần gồm CK19 (96,5%), MUC-1 (79,9%), CDX-2 (70,7%) và Ki-67 (68,4%), MUC-2 (48,3%), p53 (39,7%). Cỏc dấu ấn khỏc cú tỷ lệ bộc lộ thấp hơn gồm Her2/neu 10,9% và CK7 9,2%.
Trong nhúm ung thư biểu mụ tuyến, CK19 cú tỷ lệ bộc lộ cao nhất (97,4%), sau đú là MUC-1 (80,4%), CDX-2 (71,2%), Ki-67 (67,3%) và CK20 (62,7%). Cỏc dấu ấn cú tỷ lệ dương tớnh thấp hơn gồm MUC-2 (47,1%), p53 (39,2%), và Her-2/neu (11,7%).
4.3.2. Bộc lộ của cỏc dấu ấn
CK7 và CK20
CK7 Là một polypeptid cú trọng lượng phõn tử TLPT 54 kDa, phõn bố rộng rói trong loại biểu mụ đơn. Cỏc nghiờn cứu đó chứng minh mối liờn quan giữa sự bộc lộ CK7 trong biểu mụ bỡnh thường và mụ ung thư của cựng một tổ chức.
CK20 là một polypeptid cú trọng lượng phõn tử 46 kDa. Sự tổng hợp CK20 được phỏt hiện đầu tiờn ở phụi tuần thứ 8 trờn cỏc tế bào biểu mụ đơn trong quỏ trỡnh phỏt triển niờm mạc ruột. CK20 biểu hiện đặc hiệu nhất trong
