Nguồn: “Schlechte J 2013” [90]
1.3.2.2 U tuyến yên tăng tiết nội tiết tố tăng trƣởng (Bệnh to cực- bệnh khổng lồ):
Bệnh to cực chiếm 50 đến 70 ca trên một triệu dân. Tỉ lệ mới mắc là 3 đến 4 ca trên một triệu dân mỗi năm [34],[61],[63]
GH là một nội tiết tố hƣớng đồng hóa, tiêu mỡ và gây tăng đƣờng huyết. Vai trò của GH trong sự tăng trƣởng rõ nhất ở giai đoạn dậy thì. GH cần thiết để có một sự tăng trƣởng tuyến tính bình thƣờng, và nó đƣợc chế tiết thành nhịp bởi tế bào hƣớng cơ thể. Hai peptides đồi thị kiểm soát sự phóng thích GH là (1) GHRH: kích thích tiết GH; và (2) somatostatin: ức chế tiết GH. GH kiểm soát sự tăng trƣởng bằng cách kích thích chế tiết somatomedin C (còn gọi là insulin-like growth factor I: IGF-I) đƣợc tổng hợp ở gan và các mô khác. Sự thay đổi nồng độ IGF-1 huyết thanh song hành sát với sự thiếu hay dƣ GH. IGF-1 gây phản hồi ngƣợc âm lên sự
phóng thích GH, nơi nó kích thích tiết somatostatin ở hạ đồi, và ở tuyến yên nơi nó ức chế tiết GH và kìm hãm tác dụng tiết GH của GHRH.
Ở ngƣời bình thƣờng, nồng độ GH không đo đƣợc trong hầu hết thời điểm trong ngày. GH đƣợc tiết thành nhịp với khoảng hai đến bảy đỉnh trong 24 giờ. Mặc dù nó đƣợc phóng thích nhanh theo bữa ăn, nhƣng hầu hết lƣợng GH tiết trong 24 giờ xảy ra trong các giai đoạn đầu giấc ngủ. Vì GH có thời gian bán hủy trong huyết thanh chỉ từ 20-30 phút và nó đƣợc tiết thành từng nhịp ngắn nên trong suốt những giờ thức nồng độ GH huyết thanh dao động rất nhiều. Trái lại, thời gian bán hủy huyết thanh của IGF-1 dài hơn (3-18 giờ) và nồng độ huyết thanh của IGF-1 khá ổn định. Do vậy, nồng độ huyết thanh của IGF-1 là dấu chỉ tin cậy cho tác động của GH lên cơ thể hơn là định lƣợng GH huyết thanh ngẫu nhiên.
Khi GH đƣợc tiết quá mức sẽ dẫn đến tăng trƣởng quá mức mô mềm, biến đổi xƣơng và nhiều hệ quả sinh hóa khác do dƣ GH và IGF-1, tạo ra hội chứng to cực ở ngƣời trƣởng thành và hội chứng ngƣời khổng lồ ở trẻ em (trẻ bị ảnh hƣởng trƣớc khi sụn đầu xƣơng đóng). Biểu hiện của hội chứng to cực bao gồm lớn các xoang cạnh mũi làm trán dồ và giọng trầm, vẻ mặt thô hơn với càm bạnh và răng không khít kèm lệch khớp cắn, tay và chân to ra khiến bệnh nhân phải thay kích cỡ giày, găng, nhẫn, tăng đổ mồ hôi da, mồ hôi dầu và có những vùng da tăng sắc tố (acanthosis nigricans), rậm lông và to nội tạng. Lƣỡi to có thể gây hội chứng ngƣng thở khi ngủ. Tích lũy nhiều mô mềm ở bàn tay làm cho bàn tay ẩm, mềm còn ở chân làm dày cân gan chân, có thể thấy qua X quang. Nhiều bệnh nhân bị đau đầu. Tình trạng kháng insulin khi thừa GH gây mất dung nạp glucose và đái tháo đƣờng. Một số bệnh đi kèm với to đầu cực nhƣ bệnh cơ gốc chi kèm yếu chi, viêm xƣơng khớp, hội chứng ống cổ tay với dị cảm và đau bàn tay về đêm, và tăng huyết áp và phì đại cơ tim. Các rối loạn chuyển hóa dẫn đến đẩy nhanh tiến trình xơ vữa và giảm tuổi thọ (kỳ vọng sống) do bệnh tim mạch, mạch máu não và hô hấp [65],[77],[103]. Nguy cơ này lên đến 1,9 đến 3,3 lần.
Hình 1.28. Phì đại xƣơng và mô mềm gây thay đổi kiểu hình ở bệnh nhân u tuyến yên tăng tiết GH
“Nguồn: Bệnh viện Chợ Rẫy, 2016” MSBN: 2170071759
Thừa GH kèm to đầu cực hay hội chứng khổng lồ hầu nhƣ luôn là do adenoma tuyến yên tăng tiết GH. Bởi vì bệnh nhân có to cực trung bình có triệu chứng 8-40 năm truớc khi đƣợc chẩn đoán, nên hầu hết u lớn. Khối u đè ép hệ thị giác và gây mất thị lực hay bán manh thái dƣơng hai bên ở thời điểm u đƣợc chẩn đoán [66],[79].
Để chẩn đoán bệnh to đầu chi, ngoài chẩn đoán lâm sàng về thay đổi hình thể, cộng hƣởng từ khảo sát u tuyến yên, các xét nghiệm sinh hóa liên quan GH cũng rất cần thiết để xác định chẩn đoán. Do có thời gian bán huỷ kéo dài nên IGF-1 có ý nghĩa chẩn đoán hơn nồng độ GH máu tại một thời điểm nhất định.
Nghiệm pháp ức chế GH bằng uống glucose (OGTT) là một phƣơng pháp hiệu quả và phổ biến để xác định chẩn đoán bệnh to cực và xác định tiêu chuẩn khỏi
bệnh sau điều trị [75]. Ở ngƣời bình thƣờng, nồng độ GH máu sẽ giảm hơn 50% sau khi uống 75 đến 100 gam glucose. Theo tiêu chuẩn cập nhật, mức GH máu bình thƣờng là < 2,5 ng/ml và mức GH máu sau OGTT là < 1 ng/ml.
Nồng độ IGF-1 máu giúp xác định chính xác hơn tình trạng tăng GH máu. Vì vậy, IGF-1 giúp xác định chính xác tiêu chuẩn khỏi bệnh sau điều trị. Có hơn 50% bệnh nhân có GH máu < 1ng/ml nhƣng IGF-1 vẫn cao. Tiêu chuẩn xác định khỏi bệnh là IGF-1 theo tuổi về bình thƣờng sau điều trị. Tuy nhiên IGF-1 ít khi tăng cao khi GH máu < 20 ng/ml [96] nên chỉ đơn thuần đo IGF-1 mà bỏ qua GH máu thì không đánh giá chính xác hiệu quả điều trị. Do đó, cần đo đồng loạt GH máu và IGF-1 sau điều trị để có cái nhìn toàn diện.
Điều trị u tuyến yên tiết GH
Phẫu thuật lấy u qua xoang bƣớm là lựa chọn điều trị ƣu tiên cho bệnh nhân u tuyến yên tiết GH [66],[75],[77],[79],[96]. Một số u lớn, xâm lấn, không phù hợp lấy u qua xoang bƣớm thì đƣợc chỉ định lấy u qua đƣờng mở sọ. Phẫu thuật lấy u mang lại kết quả điều trị hiệu quả nhất về hình ảnh học và nội tiết học. Tuổi, kích thƣớc u, mức độ xâm lấn là các yếu tố tiên lƣợng khỏi bệnh [61],[63]. Có 13% bệnh nhân có IGF-1 máu vẫn cao trong khi MRI kiểm tra đã lấy hết u. Kích thƣớc u ảnh hƣởng đến kết quả phẫu thuật [65],[66],[103]. Tỉ lệ khỏi bệnh sau mổ của u loại nhỏ (microadenoma) cao gấp 3,3 lần loại lớn (macroadenoma). Tỉ lệ khỏi bệnh sau mổ u loại nhỏ là từ 74 đến 88% [34],[61],[63]. U có xâm lấn xoang hang, hay các cấu trúc lân cận làm giảm tỉ lệ khỏi bệnh sau mổ. Nồng độ GH máu trƣớc mổ cũng là một yếu tố tiên lƣợng. Shimon [96] cho thấy mức GH máu dƣới 20 ng/ml hay từ 20 đến 50 ng/ml thì tỉ lệ khỏi bệnh sau mổ là 90% và 79%, trong khi mức GH máu hơn 50 ng/ml thì tỉ lệ khỏi bệnh sau mổ chỉ đạt 16%. Không có bệnh nhân nào khỏi bệnh sau mổ nếu mức GH máu > 200 ng/ml.
Bởi vì GH máu có thể giảm nhanh sau phẫu thuật lấy u nhƣng IGF-1 lại mất một thời gian lâu sau mổ mới về bình thƣờng, cho nên xét nghiệm GH đƣợc làm thƣờng quy ngay sau mổ. Mức GH sớm sau mổ cho biết tiên lƣợng phẫu thuật. Shimon cho rằng GH < 2ng/ml ngày đầu tiên sau mổ cho thấy 99% bệnh nhân phẫu
thuật thành công, và nếu mức GH máu > 5 ng/ml hậu phẫu ngày một thì tỉ lệ IGF-1 sẽ về bình thƣờng chỉ là 0 đến 21% [61].
Ƣu tiên chỉ định mổ lại cho bệnh nhân nếu còn ghi nhận mô u còn lại trên MRI sau mổ hoặc u tái phát trong quá trình theo dõi bệnh nhân. Tỉ lệ suy yên sau mổ lại là 63% [63].
Tỉ lệ tái phát về hình ảnh học và nội tiết học thay đổi từ 1,1% đến 19% [61], [63],[65]. Khi đó bệnh nhân đƣợc chỉ điều trị đa mô thức kết hợp phẫu thuật, xạ phẫu hay điều trị nội khoa với somatostatin.
Điều trị nội khoa u tuyến yên tiết GH
Các thuốc đồng vận dopamin, somatostatin và đối vận thụ thể GH ngoại biên là 3 loại thuốc thông dụng để điều trị u tuyến yên tiết GH. Bởi vì phẫu thuật lấy u là ƣu tiên hàng đầu nên dùng thuốc nội khoa chỉ đƣợc chỉ định cho các bệnh nhân không phù hợp để chỉ định mổ. Thuốc giúp kiểm soát nội tiết, có thể làm giảm tốc độ phát triển u. Có một số nghiên cứu gần đây cho thấy điều trị octreotide trƣớc mổ cải thiện tỉ lệ khỏi bệnh sau mổ [66],[79].
Thuốc đồng vận Dopamin
Thuốc đồng vận dopamin đƣờng uống gắn kết vào thụ thể D2 ở tuyến yên làm ức chế tiết GH. Tuy nhiên, Tỉ lệ kiểm soát mức GH máu của bromocriptin thấp, chỉ 20% bệnh nhân đạt GH máu < 5 ng/ml, chỉ 10% bệnh nhân đạt IGF-1 về bình thƣờng [63].
Cabergoline cho tỉ lệ IGF-1 về bình thƣờng 35% bệnh nhân trong nghiên cứu gần đây [65]. Thuốc đồng vận dopamin có nhiều tác dụng phụ gây khó chịu nhƣ buồn nôn, ngầy ngật, tim nhanh...
Các thuốc dẫn xuất Somatostatin
Somatostatin ức chế bài tiết GH và các nội tiết tố peptide khác. Các dẫn xuất tổng hợp của somatostatin đƣợc nghiên cứu để có thời gian bán huỷ dài hơn của somatostatin tự nhiên, vốn chỉ là 1 đến 3 phút.
Octreotide và lanreotide là 2 dẫn xuất somatostatin đƣợc sử dụng lâm sàng thƣờng gặp nhất. Các thuốc mới tác dụng kéo dài đƣợc phát triển để bệnh nhân chỉ
cần tiêm mỗi 4 đến 6 tuần. Với những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán sớm, 38% và 33% mức GH và IGF-1 về bình thƣờng sau 24 tuần điều trị, 43% đến 49% u nhỏ lại sau điều trị [66],[79].
Hầu hết bệnh nhân dung nạp thuốc tốt. Tác dụng phụ hay gặp nhất khi dùng thuốc là khó chịu vùng bụng và chuột rút. Một số báo cáo cho thấy octreotide làm tăng nguy cơ bệnh bàng quang, nhƣng mức độ nguy cơ này không rõ.
Mặc dù phẫu thuật lấy u là lựa chọn ƣu tiên điều trị bệnh nhân u tuyến yên tiết GH, các thuốc dẫn xuất somatostatin vẫn giữ vai trò quan trọng kết hợp với xạ trị để kiểm soát mức GH máu đối với những bệnh nhân không thích hợp phẫu thuật lấy u do nhiều nguyên nhân khác nhau.
Trƣớc đây, octreotide đƣợc tiêm dƣới da mỗi ngày. Hiện nay, với những thế hệ thuốc mới có tác dụng kéo dài, bệnh nhân đƣợc tiêm mỗi 4 đến 6 tuần mà mức GH máu vẫn đƣợc kiểm soát tốt. Một số tác giả còn đề nghị dùng dẫn xuất somatostatin trƣớc mổ để làm tăng tỉ lệ thành công sau mổ và giảm biến chứng phẫu thuật [34],[52],[56],[77]. Các báo cáo cho rằng octreotide cải thiện khả năng tống máu thất trái, giảm phì đại cơ tim thất trái, giảm tăng huyết áp nên dùng trƣớc mổ giảm các nguy cơ tai biến tim mạch khi đang gây mê đê phẫu thuật lấy u. Tuy nhiên quan điểm này chƣa đƣợc chấp nhận rộng rãi [75].
Pegvisomant
Pegvisomant là một thuốc mới nhất điều trị bệnh nhân u tuyến yên tiết GH. Đây là một dẫn xuất GH tổng hợp tác dụng đối vận thụ thể GH ngoại biên. Pegvisomant khác GH tự nhiên ở 8 amino acid tại vị trí gắn kết.
Pegvisomant đƣợc chỉ định tiêm dƣới da mỗi ngày. Bệnh nhân sẽ có tăng mức GH máu sau dùng thuốc, do đó xét nghiệm IGF-1 cho kết quả chính xác về hiệu quả điều trị hơn. Đáp ứng thuốc tối đa sau 2 tuần điều trị. Kết quả cho thấy IGF-1 giảm về bình thƣờng trong 89% trƣờng hợp khi dùng liều 20 mg mỗi ngày, triệu chứng lâm sàng cũng giảm rõ rệt. Bệnh lý cơ tim do tăng GH cải thiện khi điều trị pegvisomant lâu dài [79]. Thuốc có rất ít tác dụng phụ, chức năng gan không
thay đổi sau dùng thuốc kéo dài. Do thuốc không có tác dụng làm giảm kích thƣớc u nên bệnh nhân cần kiểm tra MRI mỗi 6 tháng để theo dõi kích thƣớc u.
Xạ trị- Xạ phẫu gamma knife
Hầu hết các bệnh nhân to đầu chi xạ trị sau khi đã đƣợc phẫu thuật lấy u hoặc đã điều trị nội khoa với dẫn xuất somatostatin hay pegvisomant. Bởi vì khả năng suy yên cao sau điều trị nên xạ trị không đƣợc chỉ định là phƣơng pháp điều trị ban đầu và chỉ đƣợc áp dụng cho bệnh nhân thất bại sau phẫu thuật. Xạ trị quy ƣớc ảnh hƣởng đến các cấu trúc quan trọng quanh yên nhƣ vùng hạ đồi và thần kinh thị giác. Do đó hiện nay xạ phẫu gamma knife dần đƣợc thay thế để điều trị u tuyến yên tiết GH. Các phƣơng pháp xạ phẫu có trọng điểm hiện đại khác đƣợc áp dụng là gia tốc chùm proton, cyberknife và gia tốc tuyến tính [56],[58].
Xạ phẫu gamma có ƣu thế so với xạ quy ƣớc là xạ trị có trọng điểm và điều trị đơn liều. Vì chỉ chọn lọc mục tiêu cho tia xạ và ít ảnh hƣởng cấu trúc xung quanh nên có thể dùng liều xạ cao. Xạ phẫu gamma knife cho kết quả điều trị về nội tiết cao hơn xạ quy ƣớc. Gamma kfine có thể đƣa IGF-1 máu về bình thƣờng từ 25 đến 82% với các nhóm bệnh nhân chon lọc. Gamma knife kiểm soát tốt kích thƣớc u, đa số u (90%) giảm kích thƣớc sau điều trị. Liều tối đa áp dụng là 40 Gy [82], [42].
Dẫn xuất somatostatin có thể làm giảm tác dụng xạ trị u. Thuốc gây giảm chuyển hóa trong u dẫn đến giảm tác dụng tia xạ. Do đó nên áp dụng xạ phẫu khi bệnh nhân ngƣng thuốc một thời gian [82].
Suy yên là một biến chứng thƣờng gặp sau xạ phẫu. Tỉ lệ này thay đổi từ 0 đến 69% tùy báo cáo. Các bệnh nhân suy yên sau điều trị phải dùng hormone thay thế từ 6 đến 10 năm [83],[84].
Tổn thƣơng thần kinh thị giác sau xạ là biến chứng ít gặp hơn suy yên nhƣng là một vấn đề quan trọng cần quan tâm đối với bác sĩ điều trị. Một liều xạ 8 đến 10 Gy lên thần kinh thị giác có thể dẫn đến mù hoàn toàn. Vì thế, nhiều trung tâm giới hạn liều tối đa xạ quy ƣớc là 8 Gy [56].
Hẹp động mạch cảnh trong sau xạ có thể làm tăng nguy cơ đột quỵ, tuy nhiên số liệu chƣa đƣợc báo cáo nhiều.
Bệnh to cực Cho phép phẫu thuật
Lấy u qua xoang bƣớm
Khỏi bệnh Không khỏi
Xem xét mổ lại Theo dõi
Xem xét Gmk
Không thể phẫu thuật Dẫn xuất somatostatin Pegvisomant
Không kiểm soát Kiểm soát
Duy trì thuốc Kết hợp thuốc