Bảng 3.27. Thời gian ổn định của hệ nano liposome chứa cao gừng và hệ nano liposome chứa cao gừng-FA
Chỉ tiêu 1 3 5 7 Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Thế Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Thế Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Thế Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Thế Zeta (mV) Nano liposome mang cao gừng 113.4 0,280 -20,8 125,2 0,36 -19,8 130,9 0,312 -18,4 131,5 0,137 -15,6 Nano liposome mang cao gừng-FA 134,3 0,299 -29,3 144,8 0,382 -29,5 149,6 0,297 -26,3 148,7 0,247 -20,4
Nhận xét: qua 7 ngày khảo sát có sựthay đổi kích thước hạt ở hệ nano liposome mang cao gừng và hệ nano liposome mang cao gừng-FA. Sự thay đổi vẫn nằm trong điều kiện kích thước cần thiết (max=131,5nm và maxFA=148,7 nm < 150 nm) đểứng dụng làm thuốc chống ung thư.
81
Bảng 3.28. Thời gian ổn định của hệ nano liposome chứa cao rong nâu và hệ nano liposome chứa cao rong nâu-FA
Chỉ tiêu 1 3 5 7 Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Nano liposome mang cao rong nâu 101,7 0,293 -29,1 102,8 0,313 -28,6 103,4 0,236 -26,6 108,3 0,318 -25,3 Nano liposome mang cao rong nâu-FA 116,3 0,275 -20,7 116,9 0,248 -19,5 118,9 0,198 -18,7 122,7 0,140 -15,6
Nhận xét: qua 7 ngày khảo sát có sựthay đổi kích thước hạt ở hệ nano liposome mang cao rong nâu và hệ nano liposome mang cao rong nâu-FA. Sựthay đổi vẫn nằm trong điều kiện kích thước cần thiết (max=108,3 nm và maxFa=122,7 nm < 150 nm) để ứng dụng làm thuốc chống ung thư.
82
Bảng 3.29. Thời gian ổn định của hệ nano liposome chứa cao cần tây và hệ nano liposome chứa cao cần tây-FA
Chỉ tiêu 1 3 5 7 Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Kích thướ c hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Kích thước hạt trung bình (nm) PDI Zeta (mV) Nano liposom e mang cao cần tây 123,3 0,347 -23,7 122,1 0,306 -20,3 134,7 0,140 -17,3 134,3 0,235 -12,5 Nano liposome mang cao cần tây và-FA 144,9 0,299 -33,2 139,5 0,263 -29,1 144,3 0,282 -29,3 146,6 0,224 -26,2
Nhận xét: qua 7 ngày khảo sát ta thấy có sựthay đổi kích thước hạt ở hệ nano liposome mang cao cần tây và hệ nano liposome mang cao cần tây-FA. Sự thay đổi vẫn nằm trong điều kiện kích thước cần thiết (max=134,3nm và maxFa=146,6nm < 150nm) đểứng dụng làm thuốc chống
83
Chương IV: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1. KẾT LUẬN
Luận văn đã đạt được những kết quảchính như sau:
- Đã tổng hợp thành công tác nhân hướng đích Tween80-EDA-FA thông qua các phản ứng tổng hợp EDA-FA với hiệu suất 71,99% và sau đó gắn với Tween80 có hiệu suất 62,67%.
- Đã xây dựng quy trình chế tạo lyposome trên cơ sở lecithine, vitamin E và
Tween80-EDA-FA. Lyposome có kích thước ZE nm; thế zeta mV và độđa phân tán PDI=
- Đã xây dựng quy trình chế tạo lyposome trên cơ sở lecithine, vitamin E và Tween80-EDA-FA có mang cao gừng (hoạt chất shogaol-6). Lyposome có kích thước132,1nm; thế zeta -20,8mV và độđa phân tán PDI=0,113 và chứa hàm lượng cao gừng (hoạt chất shogaol-6) %.
- Đã xây dựng quy trình chế tạo lyposome trên cơ sở lecithine, vitamin E và
Tween80-EDA-FA có mang cao rong nâu (hoạt chất fucoidan). Lyposome có kích thước 101,7nm; thế zeta-29,1mV và độđa phân tán PDI= 0,293 và chứa hàm lượng cao rong nâu (hoạt chất fucoidan) 14 %.
- Đã xây dựng quy trình chế tạo lyposome trên cơ sở lecithine, vitamin E và Tween80-EDA-FA có mang cao cần tây (hoạt chất apigenin). Lyposome có kích thước123,3 nm; thế zeta -23,7 mV và độđa phân tán PDI= 0,347 và chứa hàm lượng cao cần tây (hoạt chất apigenin) 20%.
4.2. KIẾN NGHỊ
Kết quả của luận văn là cơ sở khoa học cho các nghiên cứu giai đoạn tiếp theo như khảnăng nhả các hoạt chất theo thời gian và nồng độ pH nhằm hướng tới nghiên cứu chế tạo các loại thuốc nano hướng trúng đích là các tế bào ung thư.
84
Tài liệu tham khảo
[1]. Deepika S., Vaseem A. (2016), “Development of liposomalcosmeceuticals”,
Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 8(2), pp 834-838.
[2]. Thanou, M. and Gedroyc, W., MRI-Guided Focused Ultrasound as a New Method of Drug Delivery. J Drug Deliv, 2013. 2013: p. 616197.
[3]. Iwamoto, T., Clinical application of drug delivery systems in cancer chemotherapy: review of the efficacy and side effects of approved drugs. Biol Pharm Bull, 2013. 36(5): p. 715-8.
[4]. Thi, T.T.N., et al., hierarchical self-assembly of heparin-PEG end-capped porous silica as a redox sensitive nanocarrier for Doxorubicin delivery. Materials Science and
Engineering: C.
[5]. Zylberberg, C., & Matosevic, S. (2016), “Pharmaceutical liposomal drug delivery: a review of new delivery systems and a look at the regulatory landscape”, Drug Delivery 23(9), pp. 3319-3329.
[6]. Sheoran, Reena, et al. (2019) "Recent patents, formulation techniques, classification and characterization of Liposomes." Recent Patents on nanotechnology 13.1, pp. 17-27. [7]. Olov, N., S. Bagheri‐Khoulenjani, and h. Mirzadeh, Combinational drug delivery using nanocarriers for breast cancer treatments: A review. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2018.
[8]. Manzano, Miguel, and María Vallet‐Regí. "Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery." Advanced Functional Materials 30.2 (2020): 1902634.
[9]. Manzano, Miguel, and María Vallet‐Regí. "Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery." Advanced Functional Materials 30.2 (2020): 1902634.
[10]. Yang, Wei, et al. "Multifunctional mesoporous silica nanoparticles with different morphological characteristics for in vitro cancer treatment." Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects (2020): 125717.
[11]. Ahmadi, Amirhossein, et al. "Recent advances in ultrasound-triggered drug delivery through lipid-based nanomaterials." Drug discovery today (2020).
[12]. Mu, Weiwei, et al. "A review on nano-based drug delivery system for cancer chemoimmunotherapy." nano-Micro Letters 12.1 (2020): 1-24.
[13]. Li, T. and S. Takeoka, Smart Liposomes for Drug Delivery, in Smart nanoparticles for Biomedicine. 2018, Elsevier. p. 31-47.
[14]. Turánek, J., et al., Liposomal formulation of α-tocopheryl maleamide: In Vitro and In Vivo toxycological profile and anticancer effect against spontaneous breast carcinomas in mice. Toxycology and applied pharmacology, 2009. 237(3): p. 249-257.
[15]. Tehrany, E.A., et al., Elaboration and characterization of nanoLiposome made of soya; rapeseed and salmon Lecithins: Application to cell culture. Colloids and Surfaces B:
Biointerfaces, 2012. 95: p. 75-81.
[16]. Zawada, Z.H., Liposomes from hydrogenated soya Lecithin formed in sintered glass pores. Acta poloniae pharmaceutica, 2012. 69(1): p. 107-111.
[17]. Jieqing Ma, R.G., Chang Ri, Mingqi Liu, Xingqian Ye and Jiaxin Jiang, Response Surface Methodology for the Optimization of Lactoferrin nano-Liposomes. Advance Journal of Food Science and Technology, 2012. 4: p. 249-256.
[18]. Moghimipour, E. and S. Handali, Utilization of thin film method for preparation of Celecoxib loaded Liposomes. Adv Pharm Bull, 2012. 2(1): p. 93-8.
85 [19]. Isailović, B.D., et al., Resveratrol loaded Liposomes produced by different techniques.
Innovative Food Science & Emerging Technologies, 2013. 19: p. 181-189. [20]. Xie, M., Y. Chen, and L. Wu, Preparation of Doxorubicin-hydrochloride
nanoLiposomes by ethanol injection-pH gradient method and their safety evaluation. Journal of nanoscience and nanotechnology, 2013. 13(1): p. 216-221.
[21]. Shahab, B. and F. Parisa, nanoliposomal formulation of Agrostemma githago aqueous extract shows enhanced cytotoxyc effect on gastric cancer cell line. nanomedicine Journal, 2015. 2(1): p. 21-28.
[22]. Haeri, A., et al., Preparation and Characterization of Stable nanoliposomal Formulation of Fluoxetine as a Potential Adjuvant Therapy for Drug-Resistant Tumors. Iranian Journal of Pharmaceutical Research : IJPR, 2014. 13(Suppl): p. 3-14.
[23]. Aisha, A.F., A.M.S.A. Majid, and Z. Ismail, Preparation and characterization of nano Liposomes of Orthosiphon stamineus ethanolic extract in soybean Phospholipids. BMC biotechnology, 2014. 14(1): p. 23.
[24]. Chung, S.K., et al., Factors influencing the physicochemical characteristics of cationic polymer-coated Liposomes prepared by high-pressure homogenization. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2014. 454(0): p. 8-15.
[25]. Ando, h., et al., Advanced therapeutic approach for the treatment of malignant pleural mesothelioma via the intrapleural administration of liposomal Pemetrexed. Journal of Controlled Release, 2015. 220: p. 29-36.
[26]. Xu, h., et al., Design and evaluation of pH-sensitive Liposomes constructed by poly(2- ethyl-2-oxazoline)-Cholesterol hemisuccinate for Doxorubicin delivery. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2015. 91: p. 66-74.
[27]. Kaul, A., et al., Targetherd theranostic Liposomes: Rifampeakin and Ofloxacin loaded pegylated Liposomes for theranostic application in Mycobacterial infections. RSC
Advances, 2016. 2016(6): p. 28919.
[28]. Sonali, et al., Transferrin Liposomes of Docetaxel for brain targetherd cancer
applications: formulation and brain theranostics. Drug Delivery, 2016. 23(4): p. 1261-1271. [29]. Varshosaz, J., M.A. Davoudi, and S. Rasoul-Amini, Docetaxel-loaded nanostructured lipid carriers functionalized with trastuzumab (Herceptin) for HER2-positive breast cancer cells. Journal of Liposome Research, 2018. 28(4): p. 285-295.
[30]. Deng, W., et al., Controlled gene and drug release from a liposomal delivery platform triggered by X-ray radiation. Nature Communications, 2018. 9: p. 2713.
[31]. Mi, Yu, et al. "Emerging nano‐/Microapproaches for Cancer Immunotherapy" Advanced Science 6.6 (2019): 1801847.
[32]. Khánh, T.N., Nghiên cứu bào chếLiposome Doxorubicin Y Dược học Quân sự, 2012. 2: p. 1-5.
[33]. Nguyễn, T.L. and B.M. Bùi, Nghiên cứu phương pháp liposom hoá Doxorubicin bằng kỹ thuật chênh lệch nồng độamoni sulfat Dược học 2013. 441: p. 34-37.
[34]. Nguyễn, T.L., Nghiên cứu giảm kích thước và đồng nhất hóa tiểu phân liposom Doxorubicin bằng phương pháp đẩy qua màng. Dược học 2014. 456: p. 16-20.
[35]. Nguyễn, V.L., P.L. Lê, and T.M.H. Phạm, Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp đồng nhất hóa đến kích thước và hiệu suất Liposome hóa của Liposome Doxorubicin.
Dược học 2014. 458: p. 10-13.
[36]. Nguyễn Quang Trị, Điều chế và phân tích tính chất hệ phân tán nanoLiposome Paclitaxel. Khoa học Công nghệ Việt Nam 2016. 10B: p.11-15.
86 [37]. Lê Nhật Minh (2020), “Đánh giá khảnăng nhắm đích in vitro tếbào ung thư đại tràng từ hệ vận chuyển nano Tb3+ - Monoclonal antibody (RT)”, Thư viện Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội, Tạp chí Khoa học Công nghệ, số 56 – tập 1, Tr. 95 – 99.
[38]. Thi, T.T.N., Tran, T. V., Tran, N. Q., Nguyen, C. K., & Nguyen, D. H. Hierarchical self- assembly of heparin-PEG end-capped porous silica as a redox sensitive nanocarrier for Doxorubicin delivery. Materials Science and Engineering: C 2017, 70, 947-954.
[39]. Vo, U.V.; Nguyen, C.K.; Nguyen, V.C.; Tran, T.V.; Thi, B.Y.T.; Nguyen, D.H. Gelatin- poly (ethylene glycol) methyl ether-functionalized porous nanosilica for efficient Doxorubicin delivery. Journal of Polymer Research 2019, 26, 6.
[40]. Vy, V.U. Effective pH-responsive hydrazine-modified silica for Doxorubicin delivery. Asian J. Med. Health 2017, 4, 32253.
[41]. Nguyen, D.T.D.; Bach, L.G.; Nguyen, T.H.; ho, M.H.; ho, M.N.; Nguyen, D.H.; Nguyen, C.K.; Thi, T.T.H. Preparation and characterization of oxaliplatin drug delivery vehicle based on PEGylated half-generation PAMAM Dendrimer. Journal of Polymer Research 2019, 26, 116.
[42]. Ho, M.N.; Bach, L.G.; Nguyen, T.H.; ho, M.H.; Nguyen, D.H.; Nguyen, C.K.; Nguyen, C.H.; Nguyen, N.V.; Thi, T.T.H. PEGylated poly (amidoamine) Dendrimers-based drug loading vehicles for delivering carboplatin in treatment of various cancerous cells. Journal of nanoparticle Research 2019, 21, 43.
[43]. Ho, M.N.; Bach, L.G.; Nguyen, D.H.; Nguyen, C.H.; Nguyen, C.K.; Tran, N.Q.; Nguyen, N.V.; hoang Thi, T.T. PEGylated PAMAM Dendrimers loading oxaliplatin with prolonged release and high payload without burst effect. Biopolymers 2019, e23272. [44]. Nguyen, T.T.C., Nguyen, C. K., Nguyen, T. H., & Tran, N. Q. Highly lipophilic
pluronics-conjugated polyamidoamine Dendrimer nanocarriers as potential delivery system for hydrophobic drugs. Materials Science and Engineering: C 2017, 70, 992-999.
[45]. Nguyen, D.H.; Lee, J.S.; Bae, J.W.; Choi, J.H.; Lee, Y.; Son, J.Y.; Park, K.D. Targetherd Doxorubicin nanotherapy strongly suppressing growth of multidrug resistant tumor in mice. International journal of pharmaceutics 2015, 495, 329-335.
[46]. Thanh, V.M., Nguyen, T. H., Tran, T. V., Ngoc, U. T. P., ho, M. N., Nguyen, T. T., & Nguyen, D. H. Low systemic toxycity nanocarriers fabricated from heparin-mPEG and PAMAM Dendrimers for controlled drug release. Materials Science and Engineering: C 2018, 82, 291-298.
[47]. Tran, N.Q., Nguyen, C. K., & Nguyen, T. P. Dendrimer-based nanocarriers
demonstrating a high efficiency for loading and releasing anticancer drugs against cancer cells In Vitro and In Vivo. Advances in Natural Sciences: nanoscience and nanotechnology 2013, 4, 045013.
[48]. Nguyen, C.K., Tran, N. Q., Nguyen, T. P., & Nguyen, D. H. Biocompatible
nanomaterials based on Dendrimers, hydrogels and hydrogel nanocomposites for use in biomedicine. Advances in Natural Sciences: nanoscience and nanotechnology 2017, 8, 015001.
[49]. Nguyen, T.B.T., Nguyen, T. T. C., Tran, h. C., Nguyen, C. K., & Tran, N. Q. 1H NMR spectroscopy as an effective method for predicting molecular weight of polyaminoamine Dendrimers and their derivatives. International Journal of Polymer Analysis and
Characterization 2015, 20, 57-68.
[50]. Nguyen, T.L.; Nguyen, T.H.; Nguyen, D.H. Development and In Vitro evaluation of Liposomes using soy Lecithin to encapsulate Paclitaxel. International journal of
87 [51]. Zhao, P., Wang, h., Yu, M., Liao, Z., Wang, X., Zhang, F., … Niu, R, Paclitaxel loaded
Acid Folic targetherd nanoparticles of mixed lipid-shell and polymer-core: In Vitro and In Vivo evaluation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2012.81: p. 248–256
[52]. Qin, X. C., Guo, Z. Y., Liu, Z. M., Zhang, W., Wan, M. M., & Yang, B. W., Acid Folic- conjugated graphene oxyde for cancer targetherd chemo-photothermal therapy. Journal of Photochemistry and Photobiology, 2013.120: p. 156–162.
[53]. Samadian, h., hosseini-Nami, S., Kamrava, S. K., Ghaznavi, h., & ShakeriZadeh, A., Folate-conjugated gold nanoparticle as a new nanoplatform for targetherd cancer therapy. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2016.142: p. 2217–2229
[54]. Wu, Y., Zhang, Y., Zhang, W., Sun, C., Wu, J., & Tang, J..Reversingof multidrug resistance breast cancer by co-delivery of P-gp siRNAand Doxorubicin via Acid Folic- modified core-shell nanoMicelles. Col-loids and Surfaces, B: Biointerfaces, 2016. 1: p. 60–
69
[55]. Huang, Y., Mao, K., Zhang, B., & Zhao, Y.. Superparamagnetic iron oxyde
nanoparticles conjugated with Acid Folic for dual target-specific drug delivery and MRI in cancer theranostics. Materials Science & Engineering, C: Materials for Biological
Applications, 2017. 70: p. 763–771
[56]. Lv, L., Zhuang, Y. X., Zhang, h. W., Tian, N. N., Dang, W. Z., & Wu, S. Y.. Capsaicin- loaded Acid Folic-conjugated lipid nanoparticles for enhanced therapeutic efficacy in ovarian cancers.Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017.91: p. 999–1005.
[57]. Saikia, C., Das, M. K., Ramteke, A., & Maji, T. K. (). Evaluation of Acid Folic tagged aminated starch/ZnO coated iron oxyde nanoparticles as targetherd curcumin delivery system. Carbohydrat Polymers, 2017.157: p. 391–399.
[58]. Zhao, Q. S., hu, L. L., Wang, Z. D., Li, Z. P., Wang, A. W., & Liu, J. (). Resveratrol- loaded Acid Folic-grafted dextran stearate submicron particles exhibits enhanced antitumor efficacy in non-small cell lung cancers. Materials Science and Engineering: C, 2017. 72: p. 185–191
[59]. Priti Tagde, Giriraj T Kulkarni, et al. (2020), “Recent advances in folic acid engineered
nanocarriers for treatment of breast cancer”, Journal of Drug Delivery Science and
Technology (56), pp. 101613.
[60]. Hu R, Zhou P, Peng YB, Xu X, Ma J, Liu Q, et al, 6-Shogaol induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells and exhibits anti-tumor activity In Vivo through endoplasmic reticulum stress. PLoS One, 2012.
[61]. Nazim UM, Park SY, Attenuation of autophagy flux by 6-Shogaol sensitizes human liver cancer cells to TRAIL-induced apoptosis via p53 and ROS. Int J Mol Med, 2019, 43(2): p. 701-708
[62]. Lee h, Kim JS, Kim E, Fucoidan from seaweed Fucus vesiculosus inhibits migration and invasion of human lung cancer cell via PI3K-Akt-mTOR pathways. PloS ONE, 2012. [63]. Alwarsamy M, Gooneratne R, Ravichandran R, Effect of Fucoidan from Turbinaria
conoides on human lung adenocarcinoma epithelial (A549) cells. Carbohydr Polym, 2016.
152: p. 207–213.
[64]. Hsu hY, Lin TY, hu CH, Shu DTF, Lu MK, Fucoidan upregulates TLR4/CHOP- mediated Caspase-3 and PARP activation to enhance Cisplatin-induced cytotoxycity in human lung cancer cells. Cancer Lett, 2018.432: p. 112–120.
[65]. Xiaohui Yan, Miao Qi, Pengfei Li, Yihong Zhan, and Huanjie Shao, Apigenin in cancer therapy: anti-cancer effects and mechanisms of action. Cell Biosci, 2017.
88 [66]. Birt DF, Walker B, Tibbels MG, Bresnick E, Anti-mutagenesis and anti-promotion by Apigenin, robinetin and indole-3-carbinol. Carcinogenesis. 1986. 7: p. 959–963.
[67]. Huang C, Wei YX, Shen MC, Tu YH, Wang CC, huang hC, Chrysin, abundant in Morinda citrifolia fruit water-EtOAc extracts, combined with Apigenin synergistically induced apoptosis and inhibited migration in human breast and liver cancer cells. J Agric Food Chem, 2016.64: p. 4235–4245.
[68]. Lee YM, Lee G, Oh TI, Kim BM, Shim DW, Lee KH, Kim YJ, Lim BO, Lim JH,
Inhibition of glutamine utilization sensitizes lung cancer cells to Apigenin-induced apoptosis resulting from metabolic and oxydative stress. Int J Oncol, 2016. 48: p. 399–408.
[69]. Zhao G, han X, Cheng W, Ni J, Zhang Y, Lin J, Song Z, Apigenin inhibits proliferation and invasion, and induces apoptosis and cell cycle arrest in human melanoma cells. Oncol Rep, 2017. 37: p.2277–2285.